Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (VEGF) trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab ở bệnh võng mạc đái tháo đường và mối liên quan với đặc điểm lâm sàng của bệnh. Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng trên 30 mắt của 20 bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường, có chỉ định tiêm Bevacizumab nội nhãn tại Bệnh viện Mắt Đà Nẵng.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC NỒNG ĐỘ YẾU TỐ TĂNG SINH TÂN MẠCH TRONG THỦY DỊCH Ở BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ẢNH HƯỞNG CỦA LIỆU PHÁP BEVACIZUMAB Nguyễn Tuấn Thanh Hảo1, Nguyễn Quốc Đạt1, Phạm Trọng Văn2, Vũ Tuấn Anh3 Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, 2Trường Đại Học Y Hà Nội, 3Bệnh viện Mắt Trung ương Nghiên cứu nhằm xác định nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (VEGF) thủy dịch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab bệnh võng mạc đái tháo đường mối liên quan với đặc điểm lâm sàng bệnh Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng 30 mắt 20 bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường, có định tiêm Bevacizumab nội nhãn Bệnh viện Mắt Đà Nẵng Mẫu thủy dịch lấy trước tiêm nội nhãn tuần sau tiêm nội nhãn 1,25 mg Bevacizumab Nồng độ VEGF thủy dịch đo phương pháp elisa định lượng Nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm nội nhãn Bevacizumab từ 107,2 đến 1559 pg/ml (406,91 ± 333,29 pg/ml) giảm xuống thấp từ đến 51,56 pg/ml (18,32 ± 18,07 pg/ml) (p < 0,001) tất mắt sau tiêm tuần Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ VEGF nhóm bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo phù hoàng điểm đái tháo đường (p > 0,05) Kết cho thấy, nồng độ VEGF thủy dịch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab bệnh võng mạc đái tháo đường khơng có khác biệt đáng kể nồng độ VEGF nhóm bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo phù hồng điểm đái tháo đường Từ khóa: bệnh võng mạc đái tháo đường, VEGF, Bevacizumab I ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh võng mạc đái tháo đường bệnh Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.) lý thường gặp, đe dọa thị lực bệnh nhân đái thuốc kháng VEGF sử tháo đường Cho đến nay, sinh bệnh học dụng hiệu quả, an toàn cho nhiều bệnh lý bệnh võng mạc đái tháo đường chưa rõ mạch máu võng mạc có bệnh võng ràng Đái tháo đường gây tắc nghẽn vi mạch mạc đái tháo đường Bevacizumab tiêm dẫn đến thiếu máu võng mạc rò rỉ dịch nội nhãn mong đợi làm giảm nồng độ võng mạc Võng mạc thiếu máu tiết yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch gây thoái triển tân tăng sinh tân mạch (VEGF) vào dịch mạch võng mạc giảm rò rỉ dịch phù kính [1] VEGF yếu tố sinh mạch chủ chốt hoàng điểm đái tháo đường gây tăng tính thấm mạch dẫn đến phù hồng Những nghiên cứu cho thấy tiêm điểm sinh tân mạch Nồng độ yếu tố VEGF bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể nồng tăng dịch kính thủy dịch bệnh độ VEGF thủy dịch bệnh võng mạc võng mạc đái tháo đường tiến triển [2] đái tháo đường có liên quan nồng độ VEGF nội nhãn với tình trạng bệnh võng Địa liên hệ: Nguyễn Tuấn Thanh Hảo, Khoa Đáy Mắt, mạc đái tháo đường [2 - 5] Ngoài số Bệnh viện Mắt Đà Nẵng nghiên cứu khác lại cho thấy nồng độ VEGF Email: drhao.nguyen76@gmail.com nội nhãn khơng có mối liên quan với Ngày nhận: 25/12/2017 số đặc điểm lâm sàng bệnh từ giải Ngày chấp thuận: 18/03/2018 thích chế bệnh sinh phức tạp chưa rõ 60 TCNCYH 112 (3) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ràng bệnh có vai trò + Điều trị phối hợp trước phẫu thuật cắt cytokines khác [6 - 9] Việt Nam có vài dịch kính: Bong võng mạc co kéo, xuất huyết nghiên cứu hiệu lâm sàng bevaci- dịch kính zumab điều trị bệnh lý mạch máu võng mạc Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch bệnh phù hoàng điểm đái tháo đường Do chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm so sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau + Phù hoàng điểm đái tháo đường - Quy trình khám ghi nhận bệnh gồm: Đo thị lực có chỉnh kính, khám sinh hiển vi, chụp hình màu đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang, chụp cắt lớp quang học (OCT) hoàng điểm trước sau tiêm tuần tiêm nội nhãn bevacizumab bệnh võng mạc - Lấy mẫu bệnh phẩm thủy dịch trước đái tháo đường tìm hiểu mối liên quan sau tiêm Bevacizumab tuần, trước nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với đặc tiêm nội nhãn trước mổ cắt dịch điểm lâm sàng bệnh kính nhóm bệnh nhân xuất huyết dịch kính bong võng mạc I ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Bệnh nhân chẩn đoán xác định bệnh võng mạc đái tháo đường, có định tiêm Bevacizumab nội nhãn đến khám Bệnh viện Mắt Đà Nẵng từ tháng 05/2016 đến tháng 05/2017 Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hay đột quỵ, bệnh nhân dị ứng với Bevacizumab, có nhiễm trùng cấp tính mắt, tiêm thuốc nội nhãn Triamcinolone, thuốc ức chế VEGF, laser võng mạc, phẫu thuật dịch kính vòng tháng trước nghiên cứu Phương pháp Thiết kế nghiên cứu: theo phương pháp thử nghiệm lâm sàng khơng nhóm chứng Các bước nghiên cứu - Khám sàng lọc xác định bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường có định tiêm Bevacizumab nội nhãn nghiên cứu gồm: TCNCYH 112 (3) - 2018 - Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau tiêm tuần phương pháp elisa định lượng với kit elisa mã số DVE00 (R&D System) Xử lý số liệu Các số liệu thu thập xử lý phần mềm toán học SPSS 20.0 Dữ liệu trình bày dạng trung bình ± độ lệch chuẩn Sử dụng test T – student, kiểm định Pearson, giá trị p, tỉ lệ % để so sánh, xác định khác biệt tìm mối liên quan Đạo đức nghiên cứu Tất bệnh nhân người nhà bệnh nhân giải thích, tư vấn kỹ bệnh, hướng điều trị, tác dụng không mong muốn gặp, mục đích nghiên cứu Chỉ đưa vào danh sách bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu Các trường hợp không đồng ý tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử Đối tượng nghiên cứu từ chối tham gia nghiên cứu giai đoạn trình nghiên cứu Tất bệnh nhân thuộc nhóm nghiên cứu quyền điều trị theo dõi 61 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC III KẾT QUẢ Nghiên cứu thực 30 mắt 20 bệnh nhân Đặc điểm mẫu bệnh nhân nghiên cứu Bảng Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Đặc điểm n % Trung bình (± độ lệch chuẩn) Tổng 20 100% 40 - 49 25,0 50 - 59 11 55,0 > = 60 20,0 Nữ 10 50,0 Nam 10 50,0 type 20,0 type 16 80,0 < năm 15,0 - 10 năm 30,0 > 10 năm 11 55,0 Glucose máu đói ≤ 7,2% 45,0 (mmol/l) > 7,2% 11 55,0 ≤ 7% 35,0 > 7% 13 65,0 Tuổi (năm) Giới Đái tháo đường Thời gian mắc đái tháo đường (năm) HbA1c (%) 53,9 ± 7,93 12,07 ± 6,14 9,06 ± 3,88 7,48 ± 2,05 Bảng Phân loại bệnh võng mạc đái tháo đường mẫu nghiên cứu Phân loại Số mắt Tỷ lệ % Phù hoàng điểm đái tháo đường (DME) 19 63,3 Bong võng mạc co kéo 10,0 Xuất huyết dịch kính 26,7 Tổng 30 100,0 Trong số 30 mắt nghiên cứu, có 19 mắt phù hồng điểm đái tháo đường (chiếm 63,3%), mắt xuất huyết dịch kính (chiếm 26,7%) mắt bong võng mạc co kéo (chiếm 10%) 62 TCNCYH 112 (3) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng Độ dày võng mạc trung tâm hoàng điểm OCT mắt phù hoàng điểm trước sau tiêm Độ dày võng mạc trung tâm (µm) Trung bình Độ lệch chuẩn Trước tiêm 511,17 175,83 Sau tiêm 269,33 128,39 p < 0,001 Bề dầy võng mạc trung tâm hoàng điểm trước tiêm 511,17 ± 175,83 µm giảm xuống đáng kể sau tiêm 269,33 ± 269,33 µm, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Bảng Nồng độ VEGF trước sau tiêm tất bệnh nhân nghiên cứu Nồng độ VEGF (pg/mL) Tổng Phù hoàng điểm đái tháo đường Bong võng mạc co kéo Xuất huyết dịch kính Trung bình Độ lệch chuẩn Trước tiêm 406,91 333,29 Sau tiêm 18,32 18,07 Trước tiêm 467,81 386,06 Sau tiêm 19,68 18,28 Trước tiêm 198,73 113,12 Sau tiêm 5,37 9,31 Trước tiêm 347,98 215,93 Sau tiêm 20,09 19,76 p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,01 Biểu đồ Nồng độ yếu tố VEGF nhóm nghiên cứu TCNCYH 112 (3) - 2018 63 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Nồng độ VEGF sau tiêm giảm rõ rệt so với trước tiêm có khác biệt có ý nghĩa thống kê trước sau điều trị nhóm bệnh nhân nghiên cứu (p < 0,001) Mối liên quan nồng độ yếu tố VEGF với lâm sàng Bảng Mối liên quan nồng độ VEGF trước tiêm với thông số lâm sàng Nồng độ VEGF trước tiêm Yếu tố p Tuổi > 0,05 Glucose máu > 0,05 HbA1C > 0,05 Thị lực > 0,05 Độ dày võng mạc trung tâm > 0,05 Sử dụng kiểm định Pearson để xác định mối liên hệ tuyến tính biến nồng độ VEGF trước tiêm biến thông số lâm sàng Chúng nhận thấy khơng có mối liên quan nồng độ VEGF trước tiêm với thông số tuổi, glucose máu, HbA1c, thị lực, độ dày võng mạc trung tâm (p > 0,05) Bảng Mối liên quan nồng độ VEGF trước tiêm nhóm bệnh Nhóm Số mắt Trung bình Độ lệch chuẩn Giá trị nhỏ Giá trị lớn Phù hoàng điểm đái tháo đường 19 467,81 386,06 107,20 1559,00 Bong võng mạc co kéo 198,73 113,12 117,30 327,90 Xuất huyết dịch kính 347,98 215,93 156,30 793,50 Tổng 30 406,91 333,29 156,30 793,50 p > 0,05 Biểu đồ Nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm nhóm nghiên cứu 64 TCNCYH 112 (3) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ VEGF nhóm bệnh phù hồng điểm, bong võng mạc xuất huyết dịch kính (p > 0,05) IV BÀN LUẬN Tiêm nội nhãn Bevacizumab có hiệu tốt điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường Độ dày võng mạc trung tâm trước tiêm Bevcizumab giảm đáng kể sau tiêm Sự cải thiện độ dày võng mạc trung bệnh võng mạc đái tháo đường Nghiên cứu chứng minh nồng độ VEGF nội nhãn giảm rõ rệt sau tiêm nội nhãn bevacizumab bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh phù hoàng điểm tâm trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Ngoài ra, nghiên cứu chúng tơi cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết khơng có mối liên quan nồng đồ VEGF phù hợp với nghiên cứu khác trước tiêm với thông số tuổi, glucose máu, giới [7; 9] HbA1c Điều giải thích Nồng độ VEGF thủy dịch giảm xuống rõ rệt tất bệnh nhân nghiên cứu sau tiêm nội nhãn Bevacizumab, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm trung bình 406,91 pg/ ml giảm xuống 18,32 pg/ml Tiêm nội nhãn Bevacizumab làm giảm nồng độ VEGF mức glucose máu hay HbA1c thời điểm nghiên cứu không phản ánh hết thực q trình kiểm sốt đường máu bệnh nhân suốt trình diễn tiến lâu dài gây biến chứng võng mạc đái tháo đường Kết phù hợp với nghiên cứu khác giới [6 - 9] thủy dịch xuống gấp 20 lần Sự khác biệt Về mối tương quan nồng độ yếu tố xảy nhóm bệnh nhân VEGF với thị lực, bề dày võng mạc trung tâm, nghiên cứu gồm phù hoàng điểm, bong võng giới nhiều quan điểm chưa mạc, xuất huyết dịch kính Kết tương tự thống Những kết công bố gần công bố nhiều tác giả khác cho thấy khơng có mối tương quan giới [5; 7; 9; 10] Yếu tố VEGF nồng độ yếu tố VEGF với thị lực, bề dày võng chứng minh có vai trò quan trọng mạc trung tâm lại có mối tương quan bệnh sinh bệnh võng mạc đái với cytokine tiền viêm khác Kết tháo đường Nồng độ yếu tố VEGF tăng nghiên cứu tương tự báo dịch kính thủy dịch bệnh võng mạc cáo gần giới [5 - 9] đái tháo đường tiến triển [1; 2] Nhiều nghiên Nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm nội cứu cho thấy tiêm nội nhãn thuốc kháng nhãn nhóm phù hồng điểm từ 107,2 đến VEGF làm giảm đáng kể nồng độ yếu tố 1559 pg/ml, nhóm bong võng mạc co kéo từ VEGF nội nhãn [5; 7; 9; 10] nhờ gây thối 117,3 đến 327,9 pg/ml nhóm xuất huyết triển tân mạch võng mạc giảm rò rỉ dịch dịch kính từ 156.3 đến 793,5 pg/ml Khơng có phù hồng điểm đái tháo đường Bởi khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ vai trò chủ chốt VEGF sinh bệnh VEGF nhóm Kết tương tự với học bệnh nên điều trị mục tiêu nhắm vào kết nghiên cứu Sawada cộng VEGF trở thành chiến lược điều trị sự, 2007 [10] Điều lý giải khơng có TCNCYH 112 (3) - 2018 65 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC khác biệt nồng độ VEGF nội nhãn nặng bệnh võng mạc đái tháo đường Funatsu H., Yamashita H (2006) Vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor are re- bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh hay lated to diabetic macular edema Ophthalmol- phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng Tuy ogy, 113 (2), 294 - 301 nhiên, hiểu biết vai trò quan trọng Funatsu H., Noma H (2009) Association of vitreous inflammatory factors with dia- bệnh nhân nhóm bệnh mức độ mối liên quan VEGF cytokin khác chế sinh bệnh học bệnh với đặc điểm lâm sàng bệnh tiếp tục làm rõ nghiên cứu xa với cỡ mẫu lớn thật cần thiết để làm sáng tỏ vấn đề V KẾT LUẬN Nồng độ VEGF thủy dịch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab bệnh võng mạc đái tháo đường Khơng có khác betic macular edema Ophthalmology, 116 (1), 73 - 79 Costagliola C., Daniele A (2013) Aqueous humor levels of vascular endothelial growth factor and adiponectin in patients with type diabetes before and after intravitreal bevacizumab injection Exp Eye Res, 110, 50 - 54 Krizova L., Kalousova M (2015) Correlation of Vitreous Vascular Endothelial Growth biệt đáng kể nồng độ VEGF nhóm Factor and Uric Acid Concentration Using Optical Coherence Tomography in Diabetic bệnh xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co Macular Edema J Ophthalmol, 2015 478509 kéo phù hoàng điểm đái tháo đường Lời cảm ơn Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn Bộ môn Mắt, Trường Đại học Y Hà Nội, Lãnh đạo Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, tập thể khoa Đáy Funk M., Schmidinger G (2010) Angiogenic and inflammatory markers in the intraocular fluid of eyes with diabetic macular edema and influence of therapy with bevacizumab Retina, 30(9), 1412 - 1419 Kim M., Kim Y (2015) Comparison of mắt Bệnh viện Mắt Đà Nẵng giúp đỡ tạo aqueous concentrations of angiogenic and in fl điều kiện thuận lợi để chúng tơi hồn thành ammatory cytokines based on optical coher- nghiên cứu ence tomography patterns of diabetic macular TÀI LIỆU THAM KHẢO edema Indian J Ophthalmol, 63(4), 312 - 317 Roh M I., Kim H S (2009) Effect of Funatsu H., Yamashita H (2002) Increased levels of vascular endothelial growth intravitreal bevacizumab injection on aqueous factor and interleukin-6 in the aqueous humor of diabetics with macular edema Am J Oph- macular thalmol, 133 (1), 70 - 77 Funatsu H., Yamashita H (2005) Aqueous humor levels of cytokines are related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic patients Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 243 (1), - 66 humor cytokine levels in clinically significant edema Ophthalmology, 116(1), 80 - 86 10 Sawada O., Kawamura H (2007) Vascular endothelial growth factor in aqueous humor before and after intravitreal injection of bevacizumab in eyes with diabetic retinopathy Arch Ophthalmol, 125(10), 1363 - 1366 TCNCYH 112 (3) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Summary VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR IN THE INTRAOCULAR FLUID OF EYES WITH DIABETIC RETINOPATHY AND INFLUENCE OF THERAPY WITH BEVACIZUMAB The purpose of this study is to measure the concentration of vascular endothelial growth factor in the aqueous humor pre and post intravitreal injection with Bevacizumab A sample of 20 patients were selected from Da Nang eye Hospital to undergo treatment Each patient presented with either macular edema or proliferative diabetic retinopathy 1.25 mg of Bevacizumab was injected into the vitreous cavity from May 2016 to May 2017 Aqueous humor samples were obtained just before intravitreal injection of Bevacizumab and week after the injection The VEGF concentration in the aqueous humor was measured using an enzyme-linked immunosorbent assay VEGF concentration in the aqueous humor had a mean of 406.91 ± 333.29 pg/ml before intravitreal injection of Bevacizumab and decreased to a mean of 18.32 ± 18.07 pg/ml (p < 0.001) week after injection There were no substantial differences among the subgroups with vitreous hemorrhage, tractional retinal detachment or diabetic macular edema (p > 0.05) This study showed that intravitreal injections of Bevacizumab resulted in a substantial decrease in vascular endothelial growth factor in the aqueous humor Keys: diabetic retinopathy, VEGF, Bevacizumab TCNCYH 112 (3) - 2018 67 ... trị bệnh lý mạch máu võng mạc Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch bệnh phù hoàng điểm đái tháo đường Do chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm so sánh nồng độ yếu. .. tiêm nội nhãn bevacizumab bệnh võng mạc - Lấy mẫu bệnh phẩm thủy dịch trước đái tháo đường tìm hiểu mối liên quan sau tiêm Bevacizumab tuần, trước nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với đặc tiêm... bệnh nhân có bệnh võng mạc đái tháo đường có định tiêm Bevacizumab nội nhãn nghiên cứu gồm: TCNCYH 112 (3) - 2018 - Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau tiêm tuần phương pháp