Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm bevacizumab nội nhãn điều trị phù hoàng điểm do đái tháo đường

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm so sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trong thủy dịch trước và sau tiêm nội nhãn Bevacizumab điều trị bệnh phù hoàng điểm do đái tháo đường; tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với biến đổi võng mạc trên lâm sàng.

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC NỒNG ĐỘ YẾU TỐ TĂNG SINH TÂN MẠCH TRONG THỦY DỊCH TRƯỚC VÀ SAU TIÊM BEVACIZUMAB NỘI NHÃN ĐIỀU TRỊ PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Nguyễn Tuấn Thanh Hảo1, Phạm Trọng Văn2, Vũ Tuấn Anh3 Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, 2Trường Đại học Y Hà Nội, 3Bệnh viện Mắt Trung ương Nghiên cứu nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab phù hoàng điểm đái tháo đường mối liên quan với đặc điểm lâm sàng Nghiên cứu tiến cứu, can thiệp lâm sàng 20 mắt có định tiêm bevacizumab nội nhãn Bệnh viện Mắt Đà Nẵng Mẫu thủy dịch lấy trước tuần sau tiêm nội nhãn 1,25 mg Bevacizumab Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước tiêm 464,88 ± 383,02pg/ml giảm xuống 20,29 ± 19,29pg/ml (p < 0,001) tất mắt sau tiêm tuần Không có tương quan nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với tuổi, thời gian đái tháo đường, đường máu, HbAa1C, thời gian nhìn mờ, thị lực, bề dày, thể tích hồng điểm Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch cao đáng kể nhóm bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh, nhóm tăng huỳnh quang cao Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch nhóm phân loại theo hình thái học Như vậy, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab phù hoàng điểm đái tháo đường Mối liên quan nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với thông số lâm sàng cho hiểu biết tốt vai trò nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch tiên lượng bệnh Từ khóa: phù hồng điểm, đái tháo đường, VEGF, Bevacizumab I ĐẶT VẤN ĐỀ tố tăng sinh tân mạch đóng vai trò Phù hồng điểm biến chứng phổ biến tăng tính thấm mạch mắt bệnh nhân đái nguyên nhân gây mù hàng đầu bệnh tháo đường có mối liên quan nồng độ nhân mắc bệnh võng mạc đái tháo đường yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn với phù Phù hoàng điểm đái tháo đường có liên quan hồng điểm [1 - 3] Nhiều nghiên cứu khác lại đến phá vỡ hàng rào máu võng mạc rò cho thấy nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch dịch võng mạc từ mao mạch nội nhãn khơng có mối liên quan với bất thường quanh hoàng điểm hay vi số đặc điểm lâm sàng phù hồng phình mạch điểm đái tháo đường [4] Cơ chế bệnh sinh Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch yếu tố sinh mạch chủ chốt gây tăng tính thấm phức tạp chưa rõ ràng bệnh có liên quan đến cytokine khác mạch/ phù hoàng điểm tăng sinh tân mạch Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc) Các nghiên cứu chứng minh nồng độ yếu thuốc kháng nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thường sử dụng, an Địa liên hệ: Phạm Trọng Văn, Bộ môn Mắt, Trường Đại học Y Hà Nội toàn cho nhiều bệnh lý mạch máu võng mạc có bệnh võng mạc đái tháo đường Email: phtrongvan@hotmail.com [5] Bevacizumab tiêm nội nhãn mong Ngày nhận: 19/4/2018 đợi làm giảm nồng độ yếu tố tăng sinh tân Ngày chấp thuận: 18/7/2018 mạch gây thoái triển tân mạch võng mạc TCNCYH 114 (5) - 2018 25 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC giảm dịch phù hồng điểm đái tháo phù hồng điểm đái tháo đường có đường [6 - 8] định tiêm Bevacizumab nội nhãn Việt Nam có vài nghiên cứu hiệu + Quy trình khám ghi nhận bệnh gồm: Đo lâm sàng Bevacizumab điều trị bệnh thị lực có chỉnh kính, khám sinh hiển vi, chụp lý mạch máu võng mạc Tuy nhiên, hình màu đáy mắt, chụp mạch huỳnh quang, chưa có nghiên cứu nồng độ chụp OCT hoàng điểm trước sau tiêm yếu tố tăng sinh tân mạch bệnh phù tuần hoàng điểm đái tháo đường Nghiên cứu thực nhằm mục tiêu: So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân + Lấy mẫu bệnh phẩm thủy dịch trước tiêm nội nhãn Bevacizumab sau tiêm nội nhãn Bevacizumab tuần mạch thủy dịch trước sau tiêm nội + Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch nhãn Bevacizumab điều trị bệnh phù hoàng thủy dịch trước sau tiêm tuần điểm đái tháo đường; phương pháp định lượng với kit ELISA DVE00 Tìm hiểu mối liên quan nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với biến đổi võng mạc lâm sàng (R&D System) Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu thông qua Hội II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Đối tượng đồng chấm đề cương nghiên cứu nghiên cứu sinh Trường Ðại học Y Hà Nội Nghiên cứu chấp nhận Hội đồng đạo Bệnh nhân chẩn đoán xác định phù đức nghiên cứu y sinh học Trường Đại hoàng điểm đái tháo đường có ý nghĩa lâm sàng, có định tiêm Bevacizumab nội nhãn học Y Hà Nội, Ban giám đốc, Hội đồng đến khám Bệnh viện Mắt Đà Nẵng từ tháng cứu Bệnh viện Mắt Đà Nẵng 5/2016 đến tháng 3/2017 Tiêu chuẩn loại trừ: tiền sử bệnh tim mạch hay đột quỵ, dị ứng với Bevacizumab, có nhiễm trùng cấp tính mắt, tiêm thuốc nội nhãn Triamcinolone, thuốc ức chế nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch, laser võng mạc, phẫu thuật nội nhãn vòng tháng trước nghiên cứu Phương pháp - Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng khơng nhóm chứng, so sánh giá trị trung bình trước sau điều trị - Các bước nghiên cứu + Khám sàng lọc xác định bệnh nhân có 26 khoa học, Hội đồng đạo đức nghiên Tất bệnh nhân người nhà bệnh nhân giải thích, tư vấn kỹ bệnh, hướng điều trị, tác dụng khơng mong muốn gặp, mục đích nghiên cứu Chỉ đưa vào danh sách bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu Các trường hợp không đồng ý tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử Đối tượng nghiên cứu từ chối tham gia nghiên cứu giai đoạn trình nghiên cứu Tất bệnh nhân nghiên cứu quyền điều trị theo dõi III KẾT QUẢ Nghiên cứu thực 20 mắt 14 bệnh nhân TCNCYH 114 (5) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Đặc điểm mẫu bệnh nhân nghiên cứu Bệnh nhân nghiên cứu gồm nam/5 nữ, tuổi trung bình 53, mắc bệnh đái tháo đường > 10 năm HbA1C cao đa số có đường huyết điều chỉnh (bảng 1) Bảng Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Đặc điểm Trung bình ± Độ lệch chuẩn Nhỏ - lớn 53,86 ± 7,29 42 - 70 Giới tính (nam/nữ) 9/5 - Đái tháo đường (type 1/type 2) 2/12 - Thời gian mắc đái tháo đường (năm) 13,11 ± 5,08 - 20 Glucose máu đói (mmol/l) 9,78 ± 4,22 6,05 - 21,06 HbA1c (%) 8,06 ± 2,02 3,90 - 11,50 Tuổi (năm) So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Bảng Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm tất bệnh nhân nghiên cứu Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (pg/ml) Trước tiêm Trung bình ± độ lệch chuẩn 464,88 ± 383,02 Sau tiêm 20,29 ± 19,29 p < 0,001 Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Biểu đồ Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm theo phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường Ở nhóm bệnh võng mạc đái tháo đường không tăng sinh tăng sinh, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm khác biệt có ý nghĩa thống kê, (p < 0,001) TCNCYH 114 (5) - 2018 27 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Biểu đồ Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm theo phân loại mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Ở nhóm phù hồng điểm tăng huỳnh quang thấp tăng huỳnh quang cao, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm khác biệt có ý nghĩa thống kê, (p < 0,001) Biểu đồ Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm theo hình thái học phù hồng điểm Với hình thái phù hồng điểm, nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch sau tiêm giảm so với trước tiêm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) Mối liên quan nồng độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch với biểu lâm sàng Khơng có tương quan nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch với tuổi, đường máu, HbAa1C, thời gian mắc đái tháo đường, thời gian nhìn mờ, thị lực, bề dày võng mạc trung tâm thể tích hoàng điểm (p > 0,05) 28 TCNCYH 114 (5) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Biểu đồ Khác biệt nồng độ yếu tố Biểu đồ Thay đổi nồng độ yếu tố tăng tăng sinh tân mạch theo phân độ bệnh võng mạc đái tháo đường sinh tân mạch theo mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy Có khác biệt có ý nghĩa thống kê dịch cao đáng kể nhóm bệnh võng mạc nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch đái tháo đường tăng sinh so với nhóm bệnh nhóm phù hồng điểm tăng huỳnh quang võng mạc đái tháo đường khơng tăng sinh cao nhóm phù hoàng điểm tăng huỳnh (p < 0,001) quang thấp (p < 0,05) Biểu đồ Khác biệt nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch theo hình thái phù hồng điểm Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kế nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước tiêm hình thái phù hồng điểm khác (p > 0,05) TCNCYH 114 (5) - 2018 29 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Trước tiêm Sau tiêm Thị lực: 20/150 Thị lực: 20/60 VEGF: 475,1 pg/ml VEGF: 30,6 pg/ml Độ dày: 650 µm Độ dày: 198 µm Hình Kết trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab bệnh nhân nam, 56 tuổi, phù hoàng điểm đái tháo đường IV BÀN LUẬN Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn [4; dịch trước tiêm trung bình 464,88 ± 383,02 6; 8] Vai trò nồng độ yếu tố tăng pg/ml giảm xuống 20,29 ± 19,29 sinh tân mạch sinh bệnh học bệnh pg/ml sau tiêm nội nhãn tuần Tiêm nội nhãn nên điều trị mục tiêu nhắm vào nồng độ yếu tố Bevacizumab làm giảm nồng độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch trở thành chiến lược tăng sinh tân mạch thủy dịch xuống gấp điều trị phù hoàng điểm đái tháo 20 lần Kết tương tự cơng đường Tuy nhiên, phù hồng điểm đái bố nhiều tác giả khác giới [4; 6; 8] tháo đường bệnh võng mạc đái tháo Sự khác biệt xảy nhóm đường có chế bệnh sinh đa yếu tố bệnh nhân phân loại theo tình trạng bệnh phức tạp Do đó, nhiều nghiên cứu võng mạc đái tháo đường, theo mức độ tăng giới tiến hành huỳnh quang vùng hồng điểm, theo hình thái nhằm tìm hiểu mối liên quan chế học phù hoàng điểm (p < 0,001) bệnh sinh phức tạp bệnh Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch tăng Nghiên cứu cho thấy khơng có dịch kính thủy dịch bệnh phù mối liên quan nồng đồ yếu tố tăng sinh hoàng điểm bệnh võng mạc đái tháo tân mạch trước tiêm với thông số tuổi, đường tiến triển [1; 9] Nghiên cứu chúng đường máu, HbAa1C, thời gian mắc đái tháo đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch đường, thời gian nhìn mờ (p > 0,05) Mức thủy dịch lấy mẫu thủy dịch dễ dàng glucose máu hay HbA1C thời điểm an toàn nhiều so với lấy mẫu dịch kính nghiên cứu không phản ánh hết thực Những nghiên cứu khác giới q trình kiểm sốt đường máu bệnh cho thấy tiêm nội nhãn thuốc kháng yếu tố nhân suốt trình diễn tiến lâu dài gây tăng sinh tân mạch làm giảm đáng kể nồng độ biến chứng võng mạc đái tháo đường 30 TCNCYH 114 (5) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Kết phù hợp với nghiên cứu hàng rào máu võng mạc bị phá vỡ Sự khác giới [5 - 9] tăng huỳnh quang thấp biểu giai Về mối tương quan nồng độ yếu tố đoạn sớm, giải thích nồng độ yếu tăng sinh tân mạch với thị lực, bề dày võng tố tăng sinh tân mạch thấp giai đoạn sớm mạc trung tâm, thể tích hồng điểm, bệnh phù hợp [2; 3] giới nhiều quan điểm chưa thống Báo cáo Sonado cộng năm Đa số báo cáo trước cho nồng (2014); Kim cộng (2015) cho độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nội nhãn thấy nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch khơng có tương quan với thị lực, bề dày võng mạc khác loại hình thái học phù trung tâm [1 - 3] Ngược lại, kết hoàng điểm đái tháo đường, có số cơng bố gần lại cho thấy khơng có cytokine tiền viêm IL6, IL8, PDGF có liên mối tương quan nồng độ yếu tố VEGF quan với hình thái học phù hồng điểm [7; với thị lực, bề dày võng mạc trung tâm 10] Nghiên cứu cho thấy khơng có lại có mối tương quan IL6, IL8, IL10, khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ PDGF,† với thông số [5 - 9] yếu tố tăng sinh tân mạch nhóm phù Quan điểm chế sinh bệnh học hoàng điểm phân loại theo hình thái học bệnh phù hồng điểm cần kể đến vai trò (p < 0,001) quan trọng cytokin gây viêm khác đưa khuyến cáo điều trị triamcinolone V KẾT LUẬN nội nhãn cho số trường hợp phù hoàng Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch điểm dai dẳng có chế bệnh sinh không đáp thủy dịch giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn ứng điều trị với thuốc kháng nồng độ yếu tố Bevacizumab bệnh phù hoàng điểm đái tăng sinh tân mạch [5 - 9] tháo đường Mối liên quan nồng độ yếu Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy tố tăng sinh tân mạch với thông số lâm dịch cao đáng kể nhóm bệnh võng mạc sàng giúp hiểu biết tốt vai trò nồng đái tháo đường tăng sinh so với nhóm bệnh độ yếu tố tăng sinh tân mạch tiên lượng võng mạc đái tháo đường không tăng sinh bệnh Tuy nhiên cần có nghiên cứu xa (p < 0,001) Kết phù hợp với hầu với cỡ mẫu lớn để làm sáng tỏ vai trò hết nghiên cứu khác giới cho yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nồng độ yếu tố yếu tố tăng sinh tân mạch nội chế sinh bệnh học chưa rõ ràng nhãn có liên quan với độ nặng bệnh võng bệnh phù hoàng điểm đái tháo đường mạc đái tháo đường [1 - 3] Nghiên cứu cho thấy có khác biệt Lời cảm ơn có ý nghĩa thống kê nồng độ yếu tố tăng Nhóm nghiên cứu xin chân thành cảm ơn sinh tân mạch thủy dịch nhóm phù hồng Bộ mơn Mắt, Trường Đại học Y Hà Nội, Lãnh điểm tăng huỳnh quang cao nhóm phù đạo Bệnh viện Mắt Đà Nẵng, tập thể khoa Đáy hoàng điểm tăng huỳnh quang thấp (p < 0,05) mắt Bệnh viện Mắt Đà Nẵng giúp đỡ tạo Hiện tượng tăng huỳnh quang cao vùng điều kiện thuận lợi để chúng tơi hồn thành hồng điểm phản ánh dò rỉ huỳnh quang nghiên cứu TCNCYH 114 (5) - 2018 31 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO Funatsu H., Yamashita H., Noma H et al (2005) Aqueous humor levels of cytokines are related to vitreous levels and progression of diabetic retinopathy in diabetic patients Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 243, - Funatsu H., Yamashita H., Nakamura S et al (2006) Vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and care related to diabetic macular edema Ophthalmology, 113, 294 - 301 Funatsu H., Noma H., Mimura T et al Funk M., Schmidinger G., Maar N et al (2010) Angiogenic and inflammatory markers in the intraocular fluid of eyes with diabetic macular edema and influence of therapy with Bevacizumab Retina, 30, 1412 - 1419 Kim M., Kim Y., and Lee S J (2015) Comparison of aqueous concentrations of angiogenic and in fl ammatory cytokines based on optical coherence tomography patterns of diabetic macular edema Indian J Ophthalmol, 63, 312 - 317 Roh M I., Kim H S., Song J H et al (2009) Effect of intravitreal Bevacizumab in- (2009) Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema Ophthal- jection on aqueous humor cytokine levels in mology, 116, 73 - 79 clinically significant macular edema Ophthal- Costagliola C., Daniele A., dell'Omo R et al (2013) Aqueous humor levels of vascular endothelial growth factor and adiponectin in patients with type diabetes before and after mology, 116, 80 - intravitreal Bevacizumab injection Exp Eye tients with diabetic retinopathy Indian J Oph- Res, 110, 50 - 54 thalmol, 58, 375 - Krizova L., Kalousova M., Kubena A Selim K M., Sahan D., Muhittin T et al (2010) Increased levels of vascular endothelial growth factor in the aqueous humor of pa- 10 Sonoda S., Sakamoto T., Yamashita A et al (2015) Correlation of Vitreous Vascular Endothelial Growth Factor and Uric Acid T et al (2014) Retinal morphologic changes Concentration Using Optical Coherence Tomography in Diabetic Macular Edema J Oph- and concentrations of cytokines in eyes with diabetic macular edema Retina, 34, 741 - thalmol, 478509 748 Summary VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR IN AQUEOUS HUMOR BEFORE AND AFTER INTRAVITREAL INJECTION OF BEVACIZUMAB TREATING DIABETIC MACULAR EDEMA To study the concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) from the aqueous humor before and after intravitreal injection of Bevacizumab in eyes with diabetic macular edema (DME) and the correlation with the disease In this prospective, interventional case series, 1.25 mg of Bevacizumab was injected into the vitreous cavity to treat DME in 20 eyes Aqueous humor samples were obtained before intravitreal injection of Bevacizumab and week after VEGF concentration from 464.88 ± 383.02pg/ml decreased to 20.29 ± 19.29 pg/ml (p < 0.001) at week after injection There was no correlation between VEGF concentration with the age, diabetic duration, glycemia, HbA1C, vision loss time, best corrected visual acuity, central retinal thickness 32 TCNCYH 114 (5) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC VEGF concentration was significantly higher in proliferative diabetic, hyperfluorescent DME There were no differences in levels of VEGF between groups according to the morphologic pattern Intravitreal injections of bevacizumab resulted in a substantial VEGF reduction The correlation between the VEGF concentration with the disease parameters provide a better understanding of the role of VEGF in unclear pathogenesis of DME Keyword: diabetes, macular edema, VEGF, Bevacizumab TCNCYH 114 (5) - 2018 33 ... Bevacizumab sau tiêm nội nhãn Bevacizumab tuần mạch thủy dịch trước sau tiêm nội + Đo nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch nhãn Bevacizumab điều trị bệnh phù hoàng thủy dịch trước sau tiêm tuần điểm đái tháo. .. So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Bảng Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch trước sau tiêm tất bệnh nhân nghiên cứu Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch (pg/ml)... ứng điều trị với thuốc kháng nồng độ yếu tố Bevacizumab bệnh phù hoàng điểm đái tăng sinh tân mạch [5 - 9] tháo đường Mối liên quan nồng độ yếu Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy tố tăng sinh