Nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu risperidon là thuốc chống loạn thần mới có nhiều ưu điểm hơn so với nhóm thuốc cũ. Tuy nhiên chất này khó tan và kém bền với ánh sáng làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng. Việc tạo phức giữa risperidon với β-cyclodextrin sẽ cải thiện được các nhược điểm này.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG TẠO PHỨC CỦA RISPERIDON VÀ β-CYCLODEXTRIN Trương Ngọc Tuyền*, Nguyễn Lý Huyền* TÓM TẮT Mục tiêu: Risperidon thuốc chống loạn thần có nhiều ưu điểm so với nhóm thuốc cũ Tuy nhiên chất khó tan bền với ánh sáng làm ảnh hưởng đến sinh khả dụng Việc tạo phức risperidon với β-cyclodextrin cải thiện nhược điểm Phương pháp nghiên cứu: Có nhiều phương pháp để tạo phức β-cyclodextrin với chất đồng kết tủa, đồng bay hay tạo bột nhão, risperidone phương pháp đồng kết tủa thích hợp Kết quả: Bằng phương pháp đồng kết tủa tạo phức hợp risperidon- β-cyclodextrin, phức tạo thành chứng minh phương pháp hóa lý đại Kết luận: Có thể áp dụng phương pháp đồng kết tủa để sản xuất phức chất quy mơ lớn Từ khóa: β-cyclodextrin, risperidon ABSTRACT STUDY OF THE PREPARATION OF COMPLEX BETWEEN RISPERIDONE AND β-CYCLODEXTRIN Truong Ngoc Tuyen, Nguyen Ly Huyen * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 150 -154 Objectives: Risperidone is a new psychonosema with some advantages, risperidone is practically insolube in water and sensitive to light, so it affects on the its availability The inclusion complex between risperidone and βcyclodextrin is a solution to improve solubility and stability for risperidone Method: There are some methods to prepare the inclusion complex with β-cyclodextrin such as coprecipitate, coevaporate or paste-forming In case of risperidone, suitable method is coprecipitate Result: The inclusion complex between risperidone and β-cyclodextrin was formed by coprecipitate method The complex was proved by modern physio-chemico instruments Conclusion: This coprecipitate method can be applied for large scale Keywords: : β-cyclodextrin, risperidone ĐẶT VẤN ĐỀ Risperidon thuốc chống loạn thần thuộc nhóm dẫn xuất benzoxazol định điều trị dạng bệnh tâm thần phân liệt với nhiều ưu điểm vượt trội so với nhóm thuốc cũ gây ức chế hoạt động vận động, giảm nguy gây tác dụng phụ ngoại tháp mở rộng tác động điều trị cho triệu chứng âm tính triệu chứng cảm xúc Tuy nhiên hoạt chất khó tan nước bền với ánh sáng làm ảnh hưởng xấu đến việc bào chế dạng thuốc sinh khả dụng risperidon(4) Việc sử dụng cyclodextrin làm phức bao xem giải pháp hữu hiệu để cải thiện độ tan tính bền chất mà khơng gây độc tính hay tác dụng phụ việc điều trị(1,3,5) Trong nghiên cứu phức hợp risperidon- β-cyclodextrin tạo phương pháp đồng kết tủa(2) chứng *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS Trương Ngọc Tuyền 150 ĐT: 0903 33 06 04; Email: truongtuyen2001@yahoo.com Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 minh tạo thành phương pháp lý hố thơng dụng NGUN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Nguyên liệu hoá chất Risperidon, β-cyclodextrin (β-CD) đạt tiêu chuẩn dược dụng, hoá chất tinh khiết dùng cho HPLC Phương pháp thực nghiệm Tạo phức hợp phương pháp đồng kết tủa dung dịch đệm nước cất Hòa tan β-cyclodextrin lượng tối thiểu nước cất dung dịch đệm phosphat pH 10,5 nhiệt độ thường Thêm lượng risperidon thích hợp vào dung dịch Đun nóng đến 50 oC Lọc bỏ tủa, làm nguội tiếp tục khuấy (lắc) tối thiểu 48 giờ, nhiệt độ thường, tốc độ lắc 200 vòng/ phút Phức hợp hình thành dạng tủa mịn Để lạnh 24 để tủa tất phức hợp tạo thành, ly tâm 10 phút, rửa tủa nước cất lạnh pH trung tính (nếu dùng dung dịch đệm), sấy khô sản phẩm nhiệt độ 50 oC sau cho vào bình hút ẩm Đánh giá tạo phức phân tích nhiệt vi sai Phân tích nhiệt vi sai (DSC: Differential scaning calorimetry) DSC dùng để xác định mức độ tinh khiết dược chất Phương pháp dựa giảm cường độ đỉnh nội nhiệt giảm nhiệt độ nóng chảy chất Theo lý thuyết, điều chế phức hợp, phức có thành phần: hoạt chất phức, hoạt chất tự βcyclodextrin Xem hoạt chất phức tạp chất, chất làm giảm nhiệt độ nóng chảy hoạt chất dạng tự mở rộng đỉnh nội nhiệt Chuyên Đề Dược Khoa Nghiên cứu Y học Phân tích phổ hồng ngoại Phân tích đánh giá thay đổi đỉnh đặc hiệu hoạt chất dạng nguyên liệu so với đỉnh hoạt chất chứa phức Phân tích phổ cộng hưởng từ Tiến hành phân tích phổ cộng hưởng từ proton cho mẫu risperidon dạng phức bao βCD So sánh dịch chuyển hóa học H(3), H(5) β-CD phổ đồ Định lượng hoạt chất toàn phần so sánh độ hoà tan Phương pháp định lượng : HPLC KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Bằng phương pháp đồng kết tủa mơi trường đệm pH 10,5 mơi trường trung tính, tổng hợp lượng phức tương ứng với tỉ lệ 0,75 : 0,5 Phức chất dạng bột màu trắng mịn, 100 mg phức chất tan hoàn toàn 5ml nước cất Kết phân tích nhiệt vi sai Phổ phân tích nhiệt risperidon có đỉnh nội nhiệt 172,89 oC tương ứng với nhiệt độ nóng chảy risperidon Phổ phân tích nhiệt β-CD có vùng đỉnh nội nhiệt từ 68 oC đến 140,1oC tương ứng với q trình dehydrat hóa (khoảng 12%) đỉnh nội nhiệt nhỏ 220 oC tương ứng với chuyển dạng thuận nghịch phân tử Nhiệt độ nóng chảy risperidon phức thay đổi nhiều so với nhiệt độ nóng chảy risperidon nguyên liệu, giảm nhiều gần biến hoàn toàn Cường độ đỉnh nội nhiệt β-CD giảm đáng kể Kết thu cho thấy có tương tác risperidon β-CD: phân tử risperidon bị bắt giữ khoang rỗng β-CD, tạo thành phức bao risperidon-βCD 151 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Hình Giản đồ nhiệt vi sai risperidon, β-CD phức risperidon-βCD Kết phân tích phổ hồng ngoại Bảng So sánh phổ IR risperidon, β-CD phức hợp risperidon-βCD Nhóm chức Risperidon Risperidon-βCD CH3 2941 cm-1 - Phổ phức risperidon-βCD cho thấy dải risperidon gần bị che lấp dải mạnh rộng β-CD Các đỉnh đặc trưng bị dịch chuyển giảm cường độ chứng tỏ có tương tác chất để tạo phức hợp Kết phân tích phổ cộng hưởng từ So sánh phổ NMR proton phức risperidon-βCD β-CD chuẩn (Hình 2) Kết cho thấy độ chuyển dịch hóa học H(3) H(5) bị thay đổi phía vùng từ trường thấp chứng tỏ H(3) H(5) bị giảm chắn có xếp lại cấu trúc không gian nguyên tử khoang β-CD Trên phổ có số đỉnh risperidon không rõ phần phân tử risperidon vào khoang CD chứng tỏ có 152 C-N (bậc 3) 1647,1 cm-1 - Ar-O-Ar 1253 cm-1 1245,9 cm-1 C-F 1130 cm-1 - hình thành phức hợp risperidon βCD Bảng Sự dịch chuyển hóa học H(3) H(5) khoang β-CD phức risperidon- βCD β-CD chuẩn Risperidon-βCD H(3) H(5) H(3) H(5) Mẫu Độ dịch chuyển hóa học (ppm) 3,32 3,35 3,56 3,57 Kết định lượng Bằng phương pháp HPLC, cột C18 (25 cm x 4,6 mm, µm), hệ dung môi : methanol : đệm amoni acetat 0,5% (9 :1), bước sóng phát 278 nm, tốc độ dòng 1,5 ml/ phút, thể tích tiêm : 20 µl Xác định hàm lượng risperidon phức tạo phương pháp đồng kết tủa dung dịch đệm pH 10,5 9,84% Chuyên Đề Dược Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học Hình Phổ NMR β–cyclodextrin phức risperidon-βCD Hình Phổ đồ HPLC β–cyclodextrin phức risperidon-βCD bước sóng 278 nm Chuyên Đề Dược Khoa 153 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Kết thử nghiệm độ hòa tan Bảng Độ hòa tan risperidon nguyên liệu risperidon phức thời điểm nghiên cứu Độ hòa tan (%) Thời gian (phút) 10 15 Risperidon 19,78 34,71 50,65 53,62 57,24 57,46 Phức risperidon32,42 41,66 53,18 58,90 62,17 71,19 βCD đệm pH 10,5 thời điểm sau 1, 3, 5, 7, 10 15 phút Kết cho thấy độ hòa tan phức risperidon-βCD có tăng so với risperidon nguyên liệu thời điểm, đặc biệt thời điểm đầu cuối thử nghiệm Điều chứng tỏ tạo phức có làm tăng khả hòa tan risperidon KẾT LUẬN Risperidon có khả tạo phức với β-CD cho phức hợp dễ tan nước risperidon nguyên liệu đầu.Trong môi trường đệm pH 10,5 cho kết tạo phức tốt risperidon dạng phân tử trung hoà nên dễ vào khoang β-CD tạo liên kết bền vững TÀI LIỆU THAM KHẢO Hình Độ hòa tan risperidon nguyên liệu risperidon phức Thử nghiệm độ hòa tan theo BP2007, dùng cánh khuấy Độ hòa tan risperidon nguyên liệu risperidon chứa phức risperidonβCD điều chế theo phương pháp đồng kết tủa 154 Dodziuk H (2006) Cyclodextrin and their complexes Wiley– VCH Verlag GmbH & Co KgaA, Germany, 381-415 Hedges R.A (1998) Industrial Application of Cyclodextrins Chemical Reviews, 98, 2035-2044 Loftsson T., Brewster M.E (2007) Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers Advanced drug delivery reviews, 59, 645-666 Martindale: The Complete Drug Reference, 35th edition The Pharmaceutical Press, London, UK (2007) Raymond C.R., Paul J.S., Siân C.O (2006) The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, Washington DC, USA, 186-189 Chuyên Đề Dược Khoa ... tử risperidon bị bắt giữ khoang rỗng β-CD, tạo thành phức bao risperidon- βCD 151 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Hình Giản đồ nhiệt vi sai risperidon, β-CD phức risperidon- βCD... tan phức risperidon- βCD có tăng so với risperidon nguyên liệu thời điểm, đặc biệt thời điểm đầu cuối thử nghiệm Điều chứng tỏ tạo phức có làm tăng khả hòa tan risperidon KẾT LUẬN Risperidon có khả. .. có khả tạo phức với β-CD cho phức hợp dễ tan nước risperidon nguyên liệu đầu.Trong môi trường đệm pH 10,5 cho kết tạo phức tốt risperidon dạng phân tử trung hoà nên dễ vào khoang β-CD tạo liên