Tác giả đặt vấn đề về đa số các dữ liệu về tác nhân gây bệnh tại các quốc gia khu vực châu Á đều dựa chủ yếu trên số liệu của các bệnh viện lớn tuyến trung ương hơn là số liệu của các bệnh viện tuyến tỉnh (nơi đa số bệnh nhân nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương thường nhập viện ban đầu để điều trị).
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 CĂN NGUYÊN CỦA BỆNH LÝ NHIỄM TRÙNG HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG TẠI VIỆT NAM Hồ Đặng Trung Nghĩa* Mạng lưới giám sát nhiễm trùng hệ TKTW VIZIONS** TÓM TẮT Đặt vấn đề: Đa số liệu tác nhân gây bệnh quốc gia khu vực châu Á dựa chủ yếu số liệu bệnh viện lớn tuyến trung ương số liệu bệnh viện tuyến tỉnh (nơi đa số bệnh nhân nhiễm trùng hệ TKTW thường nhập viện ban đầu để điều trị) Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Chúng tiến hành nghiên cứu mô tả tiền cứu nhiễm trùng hệ TKTW người lớn trẻ em 13 bệnh viện miền Trung, Tây Nguyên miền Nam Việt Nam từ 08/2007 đến 04/2010 Tác nhân gây bệnh xác định dịch não tủy máu phương pháp nuôi cấy * Bộ môn Nhiễm, Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch ** Mạng lưới giám sát nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương VIZIONS: - Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch (Hồ Đặng Trung Nghĩa Hoàng Thị Thanh Hằng) - Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng Đại học Oxford (Lê Thị Phương Tú, Nguyễn Văn Minh Hoàng, Nguyễn Thành Vinh, Phạm Văn Minh, Trần Vũ Thiếu Nga, Lê Văn Tấn,, James Campbell, Maxine Caws, - Jeremy Day, Menno D de Jong, H Rogier Van Doorn, Marcel Wolbers, Trần Tịnh Hiền, Jeremy Farrar Constance Schultsz) - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới TpHCM (Tô Song Diệp, Nguyễn Hoan Phú Nguyễn Văn Vĩnh Châu) - Bệnh viện ĐK tỉnh Đồng Tháp (Trần Quốc Lợi, Nguyễn Trường Sơn, Phan Văn Bé Bảy, Nguyễn Thị Hồng Thắm Lê Thị Phượng) - Bệnh viện ĐK khu vực Sa Đéc (Lê Trung Trí Nguyễn Thị Nguyệt Bình) - Bệnh viện ĐK tỉnh An Giang (Đồn Cơng Du, Nguyễn Thị Phương Thảo, Trương Thị Mỹ Tiến Trần Thị Phi La) - Bệnh viện ĐK tỉnh Kiên Giang (Bùi Văn Công, Phạm Ngọc Điệp, Dương Phước Đông, Trần Thị Mộng Lành Phạm Văn Đởm) - Bệnh viện ĐK tỉnh Cà Mau (Trần Quang Dũng, Phan Nhứt Trí, Tăng Thị Hò Nguyễn Anh Tài) - Bệnh viện ĐK tỉnh Bạc Liêu (Quách Văn Lực Đinh Xuân Phước) - Bệnh viện ĐK tỉnh Sóc Trăng (Tăng Vũ, Huỳnh Thị Thu Thủy, Trần Thị Nguyệt Hồng, Âu Hữu Đức, Mạnh Ánh Mai Nguyễn Hữu Thứ) - Bệnh viện ĐK tỉnh Trà Vinh (Lâm Thị Kim Ngọc) - Bệnh viện Trung Ương Cần Thơ (Nguyễn Thị Thanh Tâm, Trần Ngô Phúc Mỹ, Ngơ Văn Út, Lâm Tấn Phương, Lê Khánh Tồn Đặng Quang Tâm) - Bệnh viện ĐK tỉnh Bình Phước (Hồ Đình Tùng) - Bệnh viện ĐK tỉnh ĐakLak (Nguyễn Hai, Hoàng Ngọc Anh Tuấn, Hoàng Thị Thủy Tiên Trần Thị Ngọc Oanh) - Trần Thị Diễm Lan, Nguyễn Thái Thuận, Bùi Mạnh Hùng Bùi Đức Phú) - Bệnh viện ĐK tỉnh Khánh Hòa (Nguyễn Đơng, Phan Thế Long, Nguyễn Thanh Ngân, Mang Thị Phương Mai, Phạm EnGa, Lưu Thị Minh Hương, Nguyễn Thị Thúy Ái, Nguyễn Ngọc Anh, Nguyễn Văn Xáng Nguyễn Mạnh Tiến) - Bệnh viện Trung Ương Huế (Phan Trung Tiến, Nguyễn Thị Nam Liên, Trần Kiêm Hảo, Nguyễn Thị Như Lý, Trần Duy Hòa, Bùi Văn Đồn, Dương Thị Bích Hoa, Trần Thị Thu Anh, Nguyễn Xuân Hiền, Võ Kim Thanh, Dương Văn Thơng, Đinh Quang Tuấn, Phạm Thị Minh Khoa, Hồng Trọng Hanh Tác giả liên lạc: ThS.BS Hồ Đặng Trung Nghĩa ĐT: 0918500638 Email: honghia2001@yahoo.com.uk 62 Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Nghiên cứu Y học vi sinh, chẩn đoán sinh học phân tử huyết học Kết quả: Chúng thâu nhận 1241 bệnh nhân chẩn đoán lâm sàng nhiễm trùng hệ TKTW Tác nhân gây bệnh xác định 640/1241 (52%) bệnh nhân Tác nhân thường gặp Streptococcus suis serotype người lớn (147/617, 24%) siêu vi gây viêm não Nhật Bản trẻ em (142/624, 23%) Mycobacterium tuberculosis xác định 34/616 (6%) bệnh nhân người lớn 11/624 (2%) bệnh nhân trẻ em Kết luận: Tác nhân vi trùng siêu vi trùng có nguồn gốc từ động vật nguyên phổ biến bệnh lý nhiễm trùng hệ TKTW người lớn trẻ em Việt Nam Từ khóa: nguyên, nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương, Streptococcus suis, viêm não Nhật Bản, lao màng não ABSTRACT AETIOLOGIES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INFECTION IN VIET NAM Ho Dang Trung Nghia and the VIZIONS CNS Infection Network * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No - 2012: 62 - 68 Background: To date most data has come from patients admitted to tertiary referral hospitals in Asia and there is limited aetiological data at the provincial hospital level where most patients are seen Methods: We conducted a prospective Provincial Hospital-based descriptive surveillance study in adults and children at thirteen hospitals in central and southern Viet Nam between August 2007 – April 2010 The pathogens of CNS infection were confirmed in CSF and blood samples by using classical microbiology, molecular diagnostics and serology Results: We recruited 1241 patients with clinically suspected infection of the CNS An aetiological agent was identified in 640/1241 (52%) of the patients The most common pathogens were Streptococcus suis serotype in patients older than 14 years of age (147/617, 24%) and Japanese encephalitis virus in patients less than 14 years old (142/624, 23%) Mycobacterium tuberculosis was confirmed in 34/617 (6%) adult patients and 11/624 (2%) paediatric patients Conclusions: Zoonotic bacterial and viral pathogens are the most common causes of CNS infection in adults and children in Viet Nam Key word: aetilology, CNS infection, Streptococcus suis, Japanese encephalitis, tuberculous meningitis bệnh lý nhiễm trùng hệ TKTW ĐẶT VẤN ĐỀ thường gặp quốc gia phát triển Mặc dù có nhiều tiến lĩnh vực hồi thường có tỷ lệ tử vong cao việc chậm trễ sức điều trị kháng sinh, bệnh lý nhiễm trùng chẩn đốn, điều trị tình trạng gia tăng hệ TKTW loại bệnh lý hiểm nghèo, kháng thuốc vi trùng lao Tại Việt Nam, tỷ lệ đặc biệt quốc gia phát triển Theo tử vong bệnh lý 65% bệnh nhân báo cáo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nhiễm HIV 25% bệnh nhân khơng nhiễm năm 2004 có khoảng 700000 đợt viêm màng não HIV(17) Để giảm tỷ lệ tử vong di chứng 70% bệnh nhân sống quốc gia bệnh lý nhiễm trùng hệ TKTW, cần châu Phi vùng Đông Nam Á(19) Hằng năm, tiến hành nghiên cứu xác định nguyên vùng châu Á có khoảng 50000 trường hợp mắc nhằm góp phần xây dựng chiến lược điều trị bệnh viêm não Nhật Bản để lại hậu 15000 dự phòng bệnh hợp lý Căn nguyên bệnh trường hợp tử vong nhiều trường hợp sống lý thay đổi tùy thuộc nhiều yếu tố sót với di chứng tâm thần kinh(13) Lao màng não thời gian, vùng địa lý, tuổi, bệnh Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 63 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 kèm, chương trình tiêm chủng ngõ vào tác nhân gây bệnh(7-14) Tuy nhiên, liệu dịch tễ liên quan đến nguyên nhiễm trùng hệ TKTW Việt Nam tương đối hạn chế thường có nguồn gốc từ bệnh viện tuyến trung ương thành phố lớn Do đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu mô tả tiền cứu tác nhân gây nhiễm trùng hệ TKTW bệnh viện tuyến tỉnh miền Trung, Tây Nguyên tỉnh thành đồng sông Cửu Long ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả giám sát tiền cứu dựa vào bệnh viện (prospective hospital-based descriptive surveillance study) Thời gian địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu tiến hành khoảng thời gian từ tháng 08/2007 đến 04/2010 13 bệnh viện, bao gồm bệnh viện đa khoa (BVĐK) khu vực Sa Đéc, 10 BVĐK cấp tỉnh (Đồng Tháp, An Giang, Kiên Giang, Trà Vinh, Sóc Trăng, Bạc Liêu, Cà Mau, Bình Phước, Đak Lak Khánh Hòa) bệnh viện tuyến trung ương (Cần Thơ Huế) Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn lâm sàng nghi ngờ nhiễm trùng hệ TKTW sau: tháng tuổi; sốt 380C; có triệu chứng sau: nhức đầu, cổ gượng, thay đổi tri giác có dấu thần kinh định vị; có chọc dịch não tủy (DNT) Bệnh nhân loại khỏi nghiên cứu họ người thân từ chối ký thỏa thuận đồng ý tham gia nghiên cứu Cách thức tiến hành Sau ký thỏa thuận đồng ý tham gia nghiên cứu, bác sĩ điều trị ghi nhận thông tin dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng vào phiếu thu thập số liệu Ngoài lượng DNT gửi làm xét nghiệm tế bào, sinh hóa vi sinh (nhuộm Gram ni cấy phân lập vi khuẩn) phòng xét nghiệm bệnh viện tỉnh, bệnh nhân lưu giữ 0.5-1.0 ml DNT nhiệt độ 64 -200C sau chuyển khoa xét nghiệm kỹ thuật cao Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới (BVBNĐ) để khảo sát thêm nguyên nhân gây bệnh, bao gồm kỹ thuật real-time PCR (chẩn đoán Streptococcus suis serotype 2, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis, Mycobacterium tuberculosis, Herpes simplex 1/2, Enteroviruses) kỹ thuật JEV/DENV IgM ELISA (Venture Technologies Sdn Bhd Malaysia) chẩn đốn Dengue viêm não Nhật Bản Ngồi ra, chủng vi khuẩn phân lập từ máu DNT chuyển BVBNĐ để định danh làm kháng sinh đồ Một số định nghĩa sử dụng nghiên cứu Người lớn trẻ em Theo quy định Việt Nam, bệnh nhân gọi trẻ em nhỏ 15 tuổi bệnh nhân có độ tuổi từ 15 tuổi trở lên gọi người lớn Các định nghĩa ca bệnh nghiên cứu Định nghĩa ca bệnh viêm màng não mủ, viêm não siêu vi lao màng não nghiên cứu dựa định nghĩa ca bệnh viêm màng não mủ viêm não siêu vi WHO(20) định nghĩa đồng thuận chẩn đoán lao màng não(15) Một bệnh nhân xếp vào nhóm “khơng phải nhiễm trùng hệ TKTW” có thơng số DNT giới hạn bình thường, khơng xác định tác nhân có chẩn đốn viện không liên quan đến nhiễm trùng hệ TKTW tai biến mạch máu não, động kinh, rối loạn tâm thần, ngộ độc (thuốc, rượu), hôn mê gan, nhiễm trùng huyết hay sốt cao co giật lành tính trẻ em KẾT QUẢ Từ tháng 8/2007 đến 04/2010, 1740 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn vào nghiên cứu Dữ liệu lâm sàng không thu thập từ 95 bệnh nhân Sau phân tích liệu lâm sàng xét nghiệm, loại 247 trẻ em 157 người lớn bệnh nhân xếp vào nhóm “khơng phải nhiễm trùng hệ TKTW” Do Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 đó, lại 1241 bệnh nhân (617 người lớn 624 trẻ em) đưa vào phân tích nguyên nhiễm trùng hệ TKTW (xem hình 1) Căn nguyên nhiễm trùng hệ TKTW Tác nhân gây bệnh xác định 640/1241 (52%) bệnh nhân (xem bảng 1) Tác nhân gây bệnh thường gặp S suis serotype người lớn (147/617, 24%) siêu vi viêm não Nhật Bản (VNNB) trẻ em (142/624, 23%) Nghiên cứu Y học Mycobacterium tuberculosis xác định kỹ thuật PCR 34/617 (6%) người lớn 11/624 (2%) trẻ em Tình trạng đồng nhiễm ghi nhận 22 bệnh nhân (12 người lớn 10 trẻ em) Tình trạng chủ yếu gặp bệnh nhân nhiễm siêu vi Dengue tác nhân vi khuẩn (9/22) nhiễm siêu vi viêm não Nhật Bản tác nhân vi khuẩn (7/22) Thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh 826 người lớn 914 trẻ em Thiếu thông tin lâm sàng 52 người lớn 43 trẻ em Đủ thông tin lâm sàng 774 người lớn 871 trẻ em Không phải nhiễm trùng TKTW (247 trẻ em): Sốt cao co giật (85 trẻ) Nhiễm siêu vi (38 trẻ) Nhiễm trùng huyết (23 trẻ) Động kinh (18 trẻ) Viêm phổi (14 trẻ) Viêm họng (14 trẻ) Hơn mê chuyển hóa (9 trẻ) Lỵ trực trùng (7 trẻ) Đột quỵ (5 trẻ) * Chẩn đốn khác (34 trẻ) Khơng phải nhiễm trùng TKTW (157 người lớn): Nhiễm trùng huyết (32 bệnh nhân) Đột quỵ (24 bệnh nhân) Viêm phổi (22 bệnh nhân) Hôn mê chuyển hóa (20 bệnh nhân) Nhiễm siêu vi (15 bệnh nhân) Động kinh (8 bệnh nhân) * Chẩn đoán khác (36 bệnh nhân) Phân tích nguyên 617 người lớn 624 trẻ em Hình Quá trình tuyển chọn bệnh nhân nghiên cứu (*) Chẩn đoán khác bao gồm viêm xoang (5), u não (9), sốt rét ác tính (8), tâm thần (7), nhức đầu (7), thương hàn (5), sốt không rõ nguyên nhân (6), bệnh tự miễn (12), tiêu chảy (6), thoát vị đĩa đệm CS thắt lưng (2), bệnh tim bẩm sinh (2), não úng thủy (1), uốn ván (1), thiếu máu nặng (1) viêm đại tràng mạn (1) Bảng Căn nguyên nhiễm trùng hệ TKTW Tác nhân gây bệnh, n (%) Người lớn Trẻ em (n=617) (n=624) Vi trùng Hội nghị Khoa Học Kỹ Thuật Trường Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch 2012 65 Nghiên cứu Y học Tác nhân gây bệnh, n (%) Streptococcus suis serotype Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae type b Neisseria meningitidis Streptococcus spp Staphylococcus spp Escherichia coli Acinetobacter spp Klebsiella pneumoniae Enterococcus spp Salmonella spp Siêu vi trùng Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Người lớn (n=617) 147 (23,82) 35 (5,67) (0,65) (0,32) (0,16) (0,32) (0,16) (0,81) (0,16) - 23 (3,73) 20 (3,24) 22 (3,57) 142 (22,76) 14 (2,24) 36 (5,77) 14 (2,24) 34 (5,51) 11 (1,76) (0,32) - (0,32) (0,16) (0,16) (0,32) (0,32) (0,16) (0,16) (0,16) (0,16) (0,48) - Siêu vi viêm não Nhật Bản (VNNB) 11 (1,78) Siêu vi Dengue (DENV) Enteroviruses Herpes simplex Lao Mycobacterium tuberculosis Nấm Cryptococcus neoformans Đồng nhiễm DENV + S, suis serotype DENV + S, pneumoniae DENV + N, meningitidis DENV + H, influenzae type b DENV + M, tuberculosis DENV + VMN tăng BC toan* VNNB + S, pneumoniae VNNB + N,meningitidis VNNB + H, influenzae type b VNNB + Salmonella spp VNNB + Staphylococcus spp Enteroviruses + H, influenzae type b Enteroviruses + M, tuberculosis K, pneumoniae + M, tuberculosis K, pneumoniae + Herpes simplex Không xác định tác nhân Trẻ em (n=624) 37 (5,93) 39 (6,25) (0,96) (0,48) (0,32) (0,16) (0,16) (0,32) (0,16) (0,48) (0,16) (0,16) (0,16) 306 295 (47,81) (49,04) * Số lượng BC toan DNT 352/880 (40%) bệnh nhân 330/1320 (25%) bệnh nhân lại PCR Trong đó, S suis serotype gây bệnh 147/302 (49%) bệnh nhân Tỷ lệ gấp lần tỷ lệ tác nhân S pneumoniae (35/302, 12%) Ở trẻ em, H influenzae type B (39/150,26%) S pneumoniae (37/150, 25%) tác nhân gây VMNM (xem bảng 2) Bảng Tác nhân gây bệnh viêm màng não mủ (không kể trường hợp đồng nhiễm) Tác nhân gây bệnh, n (%) Streptococcus suis serotype 2* Streptococcus pneumoniae* Haemophilus influenzae type b* Neisseria meningitidis* Streptococcus spp Staphylococcus spp Escherichia coli Acinetobacter spp Klebsiella pneumoniae Enterococcus spp Salmonella spp Không xác định tác nhân * Được xác định phương pháp real-time PCR và/hoặc nuôi cấy Tất tác nhân khác xác định nuôi cấy Tác nhân gây viêm não/viêm màng não siêu vi (VN/VMNSV) Siêu vi viêm não Nhật Bản tác nhân gây bệnh xác định thường gặp trẻ viêm não (142/432, 33%) Siêu vi Dengue, nhóm enterovirus Herpes simplex tác nhân siêu vi xác định thường gặp người lớn với tỷ lệ khoảng 10% cho tác nhân (xem bảng 3) Tác nhân gây bệnh không xác định 359/641 (56%) bệnh nhân viêm não Bảng Tác nhân gây viêm não/viêm màng não siêu vi (loại trừ trường hợp đồng nhiễm) Tác nhân gây bệnh, n (%) Siêu vi VNNB Siêu vi Dengue Enteroviruses Herpes simplex Không xác định tác nhân Tác nhân gây bệnh viêm màng não mủ (VMNM) Tác nhân vi khuẩn xác định 198/302 (66%) bệnh nhân viêm màng não mủ người lớn phương pháp nuôi cấy real-time 66 Người lớn Trẻ em (n=302) (n=150) 147 (48,68) 35 (11,59) 37 (24,67) 39 (26,00) (1,32) (4,00) (0,66) (0,33) (2,00) (0,66) (1,33) (0,33) (0,67) (1,66) (0,67) (0,33) (1,33) 104 (34,44) 59 (39,33) Người lớn Trẻ em (n=209) (n=432) 11 (5,26) 142 (32,87) 23 (11,00) 14 (3,24) 20 (9,57) 36 (8,33) 22 (10,53) 14 (3,24) 133 (63,64) 226 (52,31) Giá trị p