Nội dung của bài viết trình bày về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phương cách điều trị bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình kèm bệnh động mạch vành. Kết quả nghiên cứu cho thấy, ba bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình đều có bệnh cảnh lâm sàng và những đặc điểm cận lâm sàng rất điển hình.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học TĂNG CHOLESTEROL MÁU NẶNG CĨ TÍNH CHẤT GIA ĐÌNH: NHÂN 3 TRƯỜNG HỢP MẮC BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH SỚM Bùi Thế Dũng*, Trần Hòa**, Võ Mỹ Phượng**, Trương Quang Bình** TĨM TẮT Mục tiêu: Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và phương cách điều trị bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính gia đình (Familial hypercholesterolemia – FH) kèm bệnh động mạch vành. Phương pháp: Báo cáo loạt trường hợp. Kết quả:. Từ tháng 4–2007 đến tháng 2–2013, có ba bệnh nhân FH nhập bệnh viện Đại học Y Dược. Ba bệnh nhân đều nhập viện với bệnh cảnh nhồi máu cơ tim cấp khơng ST chênh lên. Tất cả đều là nữ giới, trẻ tuổi (tuổi trung bình 32,6 tuổi), 100% bệnh nhân có nhiều u vàng và lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL‐C) trong huyết thanh tăng rất cao (lần lượt là 568 mg/dL, 433 mg/dL và 300 mg/dL). Cả ba BN đều bị hẹp 3 nhánh động mạch vành. Sau khi được điều trị nội khoa tối ưu và tái tưới máu động mạch vành thành cơng, ba bệnh nhân đều ổn định về lâm sàng và có LDL‐C huyết thanh giảm khoảng 50% so với giá trị ban đầu. Kết luận: Ba bệnh nhân FH đều có bệnh cảnh lâm sàng và những đặc điểm cận lâm sàng rất điển hình: trẻ, nhiều u vàng, LDL‐C tăng cao, bệnh động mạch sớm và trầm trọng, đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc giảm cholesterol và can thiệp tái tưới máu động mạch vành. Từ khóa: Tăng cholesterol máu gia đình, bệnh mạch vành. ABSTRACT FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA AND EARLY CORONARY ARTERY DISEASE: 3 CASE REPORTS Bui The Dung, Tran Hoa, Vo My Phuong, Truong Quang Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 215 ‐ 220 Objectives: Study on the characteristics of clinical, subclinical manifestations and treatment strategy of patients with familial hypercholesterolemia (FH) and coronary artery disease. Methods: Case series study. Results: From April 2007 to February 2013, three patients with FH were admitted to Medical University Center. All of them were diagnosed as acute non ST elevation myocardial infarction at admission. Three patients were young females (mean age: 32.6 years of age), 100% of them had xanthomas and extremely high serum low density lipoprotein ‐ cholesterol (LDL‐C) levels (568 mg/dL, 433 mg/dL and 300 mg/dL respectively). They had three‐vessel disease on coronary angiography. All three patients until now are stable clinically and their serum LDL levels decrease approximately 50% comparing to theirs before due to optimal medical treatment and reperfusion therapy. Conclusions: Three our FH patients had clinical and subclinical characteristics typically with xanthomas, high serum LDL levels, and severe coronary artery disease early. They have had good outcomes with cholesterol‐ lowering agents and coronary reperfusion therapy. Key words: Familial hypercholesterolemia, coronary artery disease. * Khoa Tim mạch – BV ĐHYD TP HCM; (**) Bộ môn Nội – ĐHYD TP.HCM Tác giả liên lạc: BS. Bùi Thế Dũng ĐT: 0902899000 Email: thedungbui@yahoo.com Tim Mạch 215 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 CƠ SỞ NGHIÊN CỨU vành tại bệnh viện của chúng tơi. Tăng cholesterol máu gia đình (FH) là một rối loạn gen trội trên nhiễm sắc thể thường gây ra bởi đột biến gen thụ thể LDL‐C. Sự tăng cao cholesterol tồn phần và LDL‐C trong FH là do khơng có các thụ thể LDL (thể đồng hợp tử) hoặc giảm số lượng các thụ thể LDL (thể dị hợp tử). Biểu hiện lâm sàng của FH là xuất hiện các u vàng vùng gân và bề mặt duỗi của các khớp ở tay, chân từ khi 4 – 6 tuổi ở thể đồng hợp tử hoặc tuổi trưởng thành ở thể dị hợp tử(4,5). Bệnh mạch vành (BMV) do xơ vữa có thể diễn ra sớm, từ 10 – 20 tuổi ở thể đồng hợp tử và 30 – 40 tuổi ở thể dị hợp tử và là nguyên nhân tử vong chính ở những bệnh nhân (BN) FH. Tuy nhiên, nếu được chẩn đốn sớm và điều trị thích hợp, nhiều BN FH đạt được việc giảm đáng kể nồng độ LDL‐C, cải thiện triệu chứng bệnh mạch vành và có thể tăng tuổi thọ của họ 10 – 30 năm (3,5). Vì những lý do nêu trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu mô tả những đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kinh nghiệm điều trị những bệnh nhân FH kèm bệnh động mạch PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Khám lâm sàng cho thấy huyết áp 120/80 mmHg, nhịp tim 105 lần/phút, nhiều u vàng ở khớp gối hai bên và thân, kèm ban vàng ở mi mắt. ECG biểu hiện có ST chênh xuống ở DII, DIII, avF và từ V4 – V6, ST chênh lên ở aVR (hình 1). Xét nghiệm máu có cholesterol tồn phần (total CL) = 645 mg/dL, LDL‐C = 568 216 Chúng tơi báo cáo ba trường hợp bệnh nhân nữ trẻ tuổi (tuổi trung bình 32,6 tuổi) có u vàng được chẩn đốn FH và nhồi máu cơ tim cấp khơng ST chênh lên. Các bệnh nhân đã được điều trị nội khoa tối ưu và tái tưới máu động mạch vành tại bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM. KẾT QUẢ Trường hợp lâm sàng 1 BN nữ Huỳnh Xuân D. 37 tuổi nhập bệnh viện Đại học Y Dược (ĐHYD) ngày 6‐4‐2007 vì triệu chứng đau ngực nhiều cơn xuất hiện khi nghỉ trong vòng 20 giờ trước đó. BN có tiền căn có u vàng vùng gối 2 chân từ năm 15 tuổi, được chẩn đoán tăng cholesterol máu từ 3 năm qua và đang được điều trị bằng Questran với 1 bác sỹ chun khoa da liễu. Ba người em trai cơ ta cũng có những mảng u vàng tương tự nhưng chưa được chẩn đốn và điều trị. mg/dL. Nhồi máu cơ tim cấp khơng ST chênh lên được chẩn đốn sau khi men tim tăng liên tục. Sau khi điều trị ổn định ban đầu với clopidogrel, aspirin, heparin, nitrat, ức chế β, atorvastatin, bệnh nhân được chụp động mạch (ĐM) vành cấp cứu. Kết quả: hẹp 50% lỗ xuất phát thân chung trái (LM), 70% LM đoạn xa, Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 90% lỗ xuất phát động mạch liên thất trước (LAD), 90% nhánh mũ (LCx) đoạn gần; 75% LCx đoạn xa; 90% ĐM vành phải (RCA) đoạn giữa. BN đã được phẫu thuật bắc cầu động mạch vành và xuất viện sau đó hai tuần với toa thuốc aspirin 100 mg/ngày, clipidogrel 75 mg/ngày, perindopril 4 mg /ngày, atorvastatin 80 mg /ngày. Trường hợp lâm sàng 2 BN nữ Dương Nguyễn B.T. 26 tuổi có tiền sử u vàng ở chân từ năm 12 tuổi và có những cơn đau ngực khi gắng sức trong một năm trước. Ngày 01‐11‐2011 BN nhập bệnh viện ĐHYD vì triệu chứng đau ngực kéo dài nhiều giờ trong ngày. Khám lâm sàng cho thấy huyết áp 110/70 Trường hợp lâm sàng 3: BN nữ Chung Bội D. 35 tuổi nhập viện tại bệnh viện chúng tôi Tim Mạch Nghiên cứu Y học mmHg, nhịp tim 100 lần/ phút, nhiều u vàng ở tay, chân, bụng và mông. ECG cho thấy ST chênh lên ở avR và ST chênh xuống ở DII, DIII, avF và từ V4 – V6. Xét nghiệm máu có cholesterol tồn phần 478 mg/dL, LDL‐C = 433 mg/dL. Men tim tăng và đau ngực vẫn còn nên được chỉ định chụp mạch vành cấp cứu với chẩn đốn”nhồi máu cơ tim cấp khơng ST chênh lên”. Kết quả: Hẹp LM 90%, LAD đoạn gần 80%, tắc RCA đoạn giữa (Hình 2). Siêu âm Doppler mạch máu cho thấy có hẹp nặng 80% ĐM cảnh trong phải. BN đã được đặt stent ĐM cảnh trong phải và phẫu thuật bắc cầu ĐM vành. Sau phẫu thuật 10 ngày BN ổn định và ra viện với toa thuốc có Atorvastatin 40mg/ ngày. ngày 24‐02‐2013 vì đau ngực nhiều cơn lan xuống tay trái xuất hiện khi nghỉ. BN có tiền sử nặng ngực âm ỉ khơng liên quan gắng sức trong 217 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 1 năm qua và đã đi khám tại nhiều bệnh viện với chẩn đốn rối loạn thần kinh tim và viêm dạ dày. Khám lâm sàng BN có sinh hiệu ổn định, có u vàng ở hai bàn tay và 2 gối. Xét nghiệm máu có cholesterol tồn phần 388 mg/dL, LDL‐C = 300 mg/dL. BN được chỉ định chụp ĐMV cấp cứu với chẩn đốn”nhồi máu cơ tim cấp khơng ST chênh lên”dựa vào ECG và men tim. Kết quả: Tắc mạn tính LAD đoạn giữa và RCA đoạn gần, hẹp 70% LCx đoạn gần (Hình 3). Do BN và thân nhân từ chối phẫu thuật bắc cầu ĐM vành nên chúng tơi đã can thiệp đặt stent LAD và RCA cho BN. Tình trang BN ổn định và được ra viện sau nhập viện 7 ngày với toa thuốc có Atorvastatin 40mg/ngày. Đặc điểm u vàng, cận lâm sàng và diễn tiến điều trị của ba BN được tóm tắt trong bảng 1 và bảng 2. Bảng 1: Đặc điểm BN lúc nhập viện 218 Chun Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 BN Vị trí u vàng Total CL (mg/dL) LDL-C (mg/dL) HDL-C (mg/dL) TG (mg/dL) Tay, chân, thân, mi mắt 645 568 54 115 Chân, thân, mông 478 433 28 84 Tay, chân 388 300 44 126 Nghiên cứu Y học Tổn thương ĐMV LM + LAD + LCx + RCA LM + LAD + RCA LAD + LCx + RCA Bảng 2: Kết quả điều trị BN Số tháng điều trị 24 24 Total CL (mg/dL) 445 355 416 255 211 LDL-C (mg/dL) HDL-C (mg/dL) 372 (↓34,5%) 284 (↓50%) 391 (↓9,7%) 194 (↓55,2%) 154 (↓48,7%) 51 48 22 37 44 BÀN LUẬN FH là một trong những rối loạn di truyền thường gặp nhất với tỷ lệ thể dị hợp tử chiếm 1/500 dân số, dạng đồng hợp tử hiếm hơn với tỷ lệ 1/1.000.000 và khơng có sự khác biệt về tỷ lệ giữa nam và nữ. Trong thể FH đồng hợp tử, cholesterol huyết thanh tăng cao lúc sinh (3 – 4 lần mức bình thường), nồng độ cholesterol trong huyết thanh vượt quá 600mg/dL và có thể đạt đến 1200 mg /dL, u vàng phát triển trong thời thơ ấu với biến cố tim mạch đầu tiên xảy ra ở thời kỳ trẻ em hoặc tuổi vị thành niên. Trong các thể dị hợp tử, cholesterol huyết thanh thường vượt quá 280 mg/dL ở trẻ em và trong khoảng 360 – 560 mg/dL ở người lớn và BN khơng có triệu chứng trong 10 năm đầu tiên. Biểu hiện tích tụ cholesterol được gọi là u vàng (xanthoma) nhìn tại các dây chằng ở mặt duỗi của bàn tay hoặc đốt ngón tay, gân Achilles trước 20 tuổi. Một số cá nhân có thể biểu hiện tích tụ cholesterol trên giác mạc mắt mí mắt và thân. Nếu khơng điều trị BN FH thể dị hợp tử nguy cơ tử vong tăng 100 lần do BMV trước tuổi 40(3,4,6). Mabuchi và cộng sự báo cáo rằng trong dân số FH giới nam, hẹp ĐMV phát hiện bằng chụp động mạch vành xảy ra sớm ở tuổi 17, và nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp có thể xảy ra ở khoảng 30 tuổi, tỷ lệ NMCT ở những bệnh nhân được chẩn đốn FH là 37%(5). Trong khi đó ở giới nữ, BN FH sẽ có nguy cơ NMCT cấp xảy ra trước 40 tuổi cao gấp 125 lần(1). Do vậy, cần tầm sốt và điều trị sớm FH để ngăn ngừa BMV (bảng 3 và 4). Tim Mạch TG Thuốc hàng ngày (mg/dL) 110 Atorvastatin 80mg, 115 Atorvastatin 80mg, ezetimide 10mg 143 Atorvastatin 80mg 120 Rosuvastatin 40mg, ezetimide 10mg 112 Rosuvastatin 20mg, ezetimide 10mg Bảng 3: Khuyến cáo tầm soát FH của Hội mỡ máu Quốc gia Mỹ (National Lipid Association – NLA) FH nên nghĩ đến LDL-C ≥ 190 mg/dL (người ≥ 20 tuổi) ≥ 160 mg/dL (người < 20 tuổi) Khả có FH cao BN có tiền sử gia đình bị tăng cholesterol BMV sớm (nam 250 mg/dL theo tiêu chuẩn chẩn đoán của Hội mỡ máu Quốc gia Mỹ (National Lipid Association ‐ NLA), khởi phát triệu chứng BMV (đau ngực khi gắng sức diễn tiến đến NMCT cấp khơng ST chênh lên) vào khoảng 30 tuổi nên có nhiều khả năng là FH dị hợp tử. Tuổi mắc bệnh BMV cả ba BN này là rất sớm so với nữ giới khơng có bệnh FH (sau 50 tuổi), điều này phù hợp với y văn như đã nêu trên. Điều đáng tiếc là các BN trên đây đều khơng được chẩn đốn FH sớm và khơng được điều trị hạ cholesterol tích cực ngay từ đầu mà chỉ được điều trị với các bác sỹ chuyên khoa tim mạch khi đã có triệu chứng BMV rõ ràng. Kết quả chụp ĐM vành qua da cho thấy tổn thương ĐM vành lan tỏa ba nhánh ở cả ba BN, tương tự với kết quả chụp ĐM vành ở 58 bệnh nhân FH bị NMCT của tác giả người Nhật Mabuchi(5). Bảng 4: Tiêu chuẩn chẩn đốn có khả năng FH dị hợp tử dựa vào cholesterol tồn phần và LDL‐C(8) Tuổi Cholesterol tồn phần LDL-C 219 Nghiên cứu Y học (mg/dL) < 18 20 – 29 30 – 39 ≥ 40 270 290 340 360 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 (mg/dL) 200 220 240 260 Bên cạnh việc phải thay đổi lối sống, theo khuyến cáo của NLA, NCEP ATP III, statins là thuốc đầu tay để điều trị FH. Statins liều cao như atorvastatin 80 mg hoặc rosuvastatin 20 – 40 mg/ngày có thể giảm LDL‐C hơn 50% so với trị số ban đầu ở dân số chung. Ezetimide, chất ức chế hấp thu cholesterol ở ruột non, kết hợp với statins có thể giảm LDL‐C 43 – 70% ở BN HF dị hợp tử và khoảng 21% ở BN HF đồng hợp tử. Đối với những BN FH đáp ứng kém với thuốc (LDL‐C ≥ 300 mg/dL hoặc ≥ 160 mg/dL kèm BMV), thẩm lọc LDL‐C kết hợp statin liều cao (atorvastatin 80 mg/ngày) có thể làm giảm thêm đáng kể LDL‐C (khoảng 31%) và làm chậm tiến triển BMV. Phẫu thuật nối tắt hồi tràng được chứng minh làm giảm LDL‐C khoảng 40% và giảm 18% tử vong toàn bộ sau 25 năm theo dõi(2,4,). Ba BN trong nghiên cứu có tổn thương mạch vành 3 nhánh nên được chỉ định mổ bắc cầu ĐM vành. Tuy nhiên có một trường hợp từ chối phẫu thuật nên chúng tôi đã đặt stent ĐM vành cho BN. Bên cạnh các điều trị chuẩn BMV như kháng kết tập tiểu cầu kép (clopidogrel, aspirin), chẹn beta giao cảm, các BN được uống statins liều cao (atorvastatin 80 mg hoặc rosuvastatin 20 – 40 mg/ngày) kết hợp với ezetimide 10 mg/ngày. Kết quả cho thấy LDL‐C giảm rõ rệt (trung bình giảm khoảng 50% so với mức LDL ban đầu) khi BN được dùng kết hợp statins liều cao và ezetimide so với khi BN chỉ dùng atorvastatin 80 mg/ngày (do bệnh viện chúng tôi khơng có ezitimide ở thời điểm đó). Điều này cũng phù hợp với y văn. Theo dõi đến nay thì cả ba BN đều ổn định về lâm sàng với điều trị. KẾT LUẬN FH là một trong những bệnh lý di truyền thường gặp nhất trên thế giới nhưng có thể điều trị được. BN FH có nguy cơ rất cao mắc BMV sớm. Ba nữ bệnh nhân FH của chúng tơi đều có những đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng rất điển hình: trẻ tuổi, nhiều u vàng, LDL‐C tăng cao, bệnh động mạch sớm trầm trọng xảy ra sớm, nhưng đã đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc giảm cholesterol (statins liều cao kết hợp ezetimide) và can thiệp tái tưới máu động mạch vành. TÀI LIỆU THAM KHẢO Austin MA, Hutter CM, Humphries SE (2004). Genetic Familial hypercholesterolemia and coronary heart disease: a Human genome epidemiology association review. Am J Epidemiol, 160 (5):421‐9. Grundy SM, et al (2004). Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 110(2): 227‐239 Gunduz H, et al (2006). Familial Hypercholesterolaemia and Early Coronary Artery Disease: A Case Report and Review of the Literature. Turkiye Klinikleri J Med Sci, 26(3): 565‐568. Issa JS, et al (2000). Clinical Outcome of Patients with Familial Hypercholesterolemia and Coronary Artery Disease Undergoing Partial Ileal Bypass Surgery. Arq Bras Cardiol, vol 75 (1): 49‐58. Mabuchi H, et al (1989). Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation, 79(2): 225‐232. Palacio CH, et al (2011). Homozygous Familial Hypercholesterolemia: Case Series and Review of the Literature. Case Reports in Transplantation, pp: 1‐5. Robinson JG (2013). Management of Familial Hypercholesterolemia: A Review of the Recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Managed Care Pharmacy, 19 (2): 139‐49. Williams RR, et al (1993). Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol, 72 (2): 171‐76. Ngày nhận bài báo: Ngày phản biện nhận xét bài báo: Ngày bài báo được đăng: 01/11/2013 01/12/2013 05/01/2014 220 Chuyên Đề Nội Khoa ... đồng hợp tử hoặc tuổi trưởng thành ở thể dị hợp tử(4,5). Bệnh mạch vành (BMV) do xơ vữa có thể diễn ra sớm, từ 10 – 20 tuổi ở thể đồng hợp tử và 30 – 40 tuổi ở thể dị hợp tử và là ngun nhân tử vong chính ... Chúng tơi báo cáo ba trường hợp bệnh nhân nữ trẻ tuổi (tuổi trung bình 32 ,6 tuổi) có u vàng được chẩn đốn FH và nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên. Các bệnh nhân đã được điều ... khoa tối ưu và tái tưới máu động mạch vành tại bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM. KẾT QUẢ Trường hợp lâm sàng 1 BN nữ Huỳnh Xuân D. 37 tuổi nhập bệnh viện Đại học Y