Đặc điểm của trẻ mắc hội chứng Alagille tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille. Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến hành trên tất cả bệnh nhi mắc hội chứng Alagille được điều trị tại Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017.

Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Nguyễn Việt Trường, Tạ Văn Trầm, Nguyễn Anh Tuấn TÓMTẮT Mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang tiến hành tất bệnh nhi mắc hội chứng Alagille điều trị Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017 Kết quả: Qua nghiên cứu 30 trẻ HCA khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhi Đồng cho thấy đa số trẻ đến tỉnh thành khác ngồi thành phố Hồ Chí Minh, nhập viện chủ yếu vàng da khơng có khác biệt đáng kể nhóm tuổi, giới tính Các bất thường thường gặp gan (96,67%), cột sống (80%) khuôn mặt (86,67%) Bất thường tim gặp (76,67%), chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi (95,65%) tỷ lệ bất thường mắt thấp (56,67%) Về đặc điểm cận lâm sàng, số Bilirubin TT, GGT tăng cao, gấp 23,21 lần 21,4 lần so với ngưỡng bình thường Đột biến gen JAG1 (73,33%) phát hầu hết trường hợp HCA chủ yếu đột biến vô nghĩa (36%) Đột biến xuất hầu hết Exon, nhiều Exon (7 trường hợp) Kết luận: Bất thường gan, cột sống khuôn mặt thường gặp trẻ HCA Chỉ số Bilirubin TT, GGT tăng cao tất trường hợp Đột biến gen JAG1 nguyên nhân chủ yếu gây HCA Tuy nhiên, nghiên cứu mới, cần có nhiều nghiên cứu HCA thực Việt Nam Từ khóa: Hội chứng Alagille ABSTRACT CHARACTERISTICS OF CHILDREN WITH ALAGILLE SYNDROME AT CHILDREN’S HOSPITAL Nguyen Viet Truong, Ta Van Tram, Nguyen Anh Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 22 - No 4- 2018: 103 – 108 Objectives: To determine ALGS children’s clinical, subclinical and genetic mutations characteristics Method: A cross-sectional study was carried on all ALGS children who are being treated at Gastroenterology department in Chirdren’s Hospital from September 2014 to September 2017 Result: Researching 30 ALGS’s cases, most patients came from other provinces, admitted to hospital mainly due to jaundice, no significant difference of age group and sex The results of clinical features showed 96.67% liver abnormalities, 80% skeletal abnormalities and 86.67% characteristic facial features About subclinical features, direct bilirubin, GGT increase significantly 73.33% cases are JAG1 mutations, included missence (32%), nonsense (36%), and frameshift (23%) and splice site (9%) The most of mutation position is in Exon (23.33%), the remainder is located almost in whole gene JAG1 Conclusion: Liver abnormalities, skeletal abnormalities and characteristic facial features are the most common in ALGS children Direct bilirubin, GGT index highly increase in all cases JAG1 mutation is main cause in ALGS ALGS is novel in Vietnam, so more research should be done Keywords: Alagille syndrome * Bệnh viện Nhi Đồng , ** Bệnh viện đa khoaTiền Giang, *** ĐH Y Dược TP.HCM Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Việt Trường ĐT: 0906462926 Email: nguyenviettruongnd1@gmail.com 103 Nghiên cứu Y học ĐẶTVẤNĐỀ Hội chứng Alagille (HCA) rối loạn tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng chủ yếu đến gan, tim, mắt, cột sống khuôn mặt(7) Bệnh xảy đột biến hai gen Jagged1 (JAG1) hay NOTCH2 thuộc đường tín hiệu Notch Chẩn đốn HCA dựa vào diện gen đột biến cộng với triệu chứng lâm sàng Điều trị chủ yếu nâng đỡ, chế độ dinh dưỡng hợp lý Tiên lượng chủ yếu dựa vào bệnh lý gan tim Trên giới, có nhiều nghiên cứu khảo sát đặc điểm lâm sàng HCA thực Ngoài ra, kết từ nghiên cứu di truyền giúp phát 90% kiểu đột biến gen khác từ trường hợp chẩn đoán lâm sàng HCA(2,4,7) Tuy nhiên, dựa vào biểu lâm sàng, HCA thường dễ chẩn đoán nhầm với nguyên nhân khác, teo đường mật giai đoạn nhũ nhi Điều đó, dẫn đến hậu trẻ phải chịu can thiệp không phù hợp làm ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh Hiện tại, Việt Nam chưa có nghiên cứu HCA thực Chúng tiến hành nghiên cứu với mục đích mơ tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kiểu đột biến gen trẻ mắc HCA nhằm góp phần chẩn đốn sớm, chẩn đốn xác định, phát kiểu đột biến di truyền đặc trưng trẻ mắc HCA Việt Nam Mục tiêu nghiên cứu Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Tiêu chí đưa vào Trẻ nhỏ 15 tuổi, có từ ba triệu chứng lâm sàng trở lên (bất thường gan, bất thường tim, bất thường mắt, bất thường cột sống khn mặt đặc trưng) Tiêu chí loại Trẻ có biểu < triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán nguyên nhân khác teo đường mật ngồi gan, người nhà khơng đồng ý tham gia nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang Số liệu nhập liệu phần mềm Epidata 3.1và phân tích số liệu Stata 13 Các bước tiến hành Đầu tiên chọn trẻ nhập khoa Tiêu hóa có biểu nghi ngờ Sau đó, khám chuyên khoa cho thực xét nghiệm Trẻ đủ triệu chứng lâm sàng trở lên tiếp tục nghiên cứu Cuối xét nghiệm di truyền học tìm đột biến gen JAG1 NOTCH2 KẾT QUẢ Đặc tính mẫu nghiên cứu Bảng 1: Đặc tính mẫu nghiên cứu (N=30) Tần số(%) Tuổi* (tháng) Nhóm tuổi Giới Địa Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kiểu đột biến gen trẻ mắc hội chứng Alagille ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Lýdo nhập viện Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhi chuẩn đoán lâm sàng hội chứng Alagille điều trị Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 09/2014 đến tháng 09/2017 104 Tần suất xuất (2 : 54) ≤ tuổi 14 (46,67) >1 tuổi 16 (53,33) Nữ 13 (43,33) Nam 17 (56,67) Thành phố (23,33) Tỉnh 23 (76,67) Vàng da 19 (63,33) Ngứa (13,33) Báng bụng (13,33) Khác (0,1) triệu chứng (23,33) triệu chứng 17 (56,67) triệu chứng (20) *Mô tả trung vị, tứ phân vị Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Nhận xét: Trung vị tuổi trẻ tháng tuổi Không có khác biệt đáng kể nhóm tuổi tuổi giới Đa số trẻ đến từ tỉnh TPHCM (76,67%) Lý nhập viện chủ yếu vàng da (63,33) đa phần trẻ thường có triệu chứng lâm sàng (56,67%) Nghiên cứu Y học trường hợp biểu thiểu sản ống mật gan Bảng Bất thường tim (N=30) Tần số(%) Âm thổi tim Khơng 10 (33,33) Có 20 (66,67) Đặc điểm lâm sàng trẻHCA Hẹp nhánh ĐMP (T) (8,7) Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng (N=30) Hẹp nhánh ĐMP (P) (4,35) Hẹp nhánh ĐMP (17,39) (4,35) Tần số (%) Bất thường gan Bất thường tim Bất thường cột sống Bất thường mắt Khuôn mặt đặc trưng Bất thường thận Siêu âm tim Không (3,33) Hẹp van ĐMP Có 29 (96,67) Hẹp ĐMP khác 14 (60,87) Không (23,33) Bất thường khác (4,35) Có 23 (76,67) Khơng (20) Có 24 (80) Khơng 13 (43,33) Có 17 (56,67) Khơng (13,33) Có 26 (86,67) Khơng 29 (96,67) Có (3,33) Nhận xét: có 66,67% trẻ có âm thổi tim Bất thường siêu âm tim chủ yếu bất thường động mạch phổi, có trường hợp tứ chứng Fallot Bảng Bất thường mắt cột sống (N=30) Tần số(%) Bất thường mắt Khơng 13 (43,33) Vòng đục sau giác mạc 17 (56,67) Bất thường cột Khơng sống Đốt sống hình cánh bướm (20) Nhận xét: Đa phần trẻ có biểu bất thường gan, bất thường cột sống, khuôn mặt đặc trưng (≥ 80%) Bất thường tim chiếm 76,67% thấp bất thường mắt (43,44%) Chỉ có trường hợp bất thường thận Nhận xét: Có 17 trường hợp trẻ có vòng đục sau giác mạc 24 trường hợp trẻ có đốt sống hình cánh bướm Bảng Bất thường gan (N=30) Đặc điểm cận lâm sàng trẻ mắc HCA Tần số (%) Ứ mật mãn tính Gan to Siêu âm bụng Sinh thiết gan (n=9) 24 (80) Bảng 6: Xét nghiệm cận lâm sàng (N=30) Khơng (3,33) Có 29 (96,67) Khơng 21 (70) Bilirubin TP (µmol/L) 146,97(59,3:206,2) 7,16 Có (30) Bilirubin TT (µmol/L) Bình thường 10 (33,33) Gan to/ lách to 10 (33,33) Túi mật co nhỏ (10) Xơ gan (16,67) Bất thường khác (6,67) Thiểu sản ống mật gan (30) Nhận xét: Đa số trẻ biểu ứ mật mãn tính (96,67%), 30% trẻ có gan to Siêu âm bụng bất thường chủ yếu gan to/lách to, có trường hợp loạn sản thận hai bên trường hợp hemangioma gan Sinh thiết gan TV (TPV)* Cao bình thường 79,4(32,6:108,5) 23,21 SGOT (U/L) 212,67(174,9:306,1) 3,54 SGPT (U/L) 197,6(97,6:302) 4,39 ALP (U/L) 476,4(393,6:759) 1,38 GGT (U/L) 470,9(230:1094,5) 21,4 Cholesterol (mmol/L) 6,2(5,31:10,9) 1,18 Triglycerid (mmol/L) 2,5(2,1:3,9) 1,45 *Mô tả trung vị, tứ phân vị Nhận xét: Các số cận lâm sàng tăng so với bình thường Trung vị số GGT Bilirubin trực tiếp tăng cao gấp 21,4 lần 23,21 lần so với ngưỡng bình thường 105 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học Đặc điểm di truyền trẻ mắc HCA Bảng 7: Tỷ lệ đột biến(N=30) Tần số (%) Đột biến JAG1 Có (26,67) Không 22 (73,33) Nhận xét: 73,33% trẻ mắc HCA có đột biến JAG1 9% 32% 23% 36% Sai nghĩa Vơ nghĩa Lệch khung Cắt nối Hình 1: Các kiểu đột biến (N=22) Nhận xét: Kiểu đột biến chủ yếu đột biến vô nghĩa (36%), đột biến sai nghĩa (32%) Đột biến cắt nối chiếm tỷ lệ nhât (9%) 7 2 111 n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E n o x E 1 n o x E n o x E Hình 2: Các vị trí đột biến (N=22) Nhận xét: Đột biến phân bố hầu hết Exon gen JAG1, Exon thường gặp (7 trường hợp) BÀN LUẬN Về đặc điểm đối tượng nghiên cứu cho thấy trung vị tuổi trẻ tháng tuổi khác biệt đáng kể giới nhóm tuổi ≤ tuổi > tuổi Đa số trẻ đến từ tỉnh TPHCM Trẻ nhập viện chủ yếu vàng da đa phần trẻ có biểu triệu chứng lâm sàng hội chứng HCA Về đặc điểm lâm sàng trẻ HCA, kết 106 nghiên cứu cho thấy bất thường gan (96,67%), bất thường khuôn mặt (86,67%) thường gặp Kết tương tự với nghiên cứu tác giả Cho JM (2014) thực Hàn Quốc với bất thường gan 89% bất thường khuôn mặt 100%, tác giả Emerick KM (1999) với tỷ lệ 85% 96%, tác giả Alagille Daniel (1987) 91% 95% Ngồi ra, nghiên cứu chúng tơi cho thấy bất thường cột sống (80%) tương đồng với tác giả Alagille Daniel (1987) 87%, cao nghiên cứu tác giả Cho JM (2014) Emerick KM (1999) với tỷ lệ 47% 51% Kết bất thường tim (76,67%) thấp so với tác giả trên, tương ứng Cho JM (95%), Emerick KM (97%) Alagille Daniel (87%) Còn lại bất thường mắt kết (56,67%) tương tự với tác giả Cho JM (2014), thấp nhiều so với tác giả lại, với Emerick KM (78%)và Alagille Daniel (88%)(1,2,7) Về bất thường khác, ghi nhận có trường hợp bất thường thận thấp nhiều so với tác Emerick KM 40% Qua đó, thấy khác biệt tất bất thường khác cỡ mẫu, đối tượng nghiên cứu vị trí địa lý Gần tất trẻ bất thường gan có biểu ứ mật mãn tính Có khoảng 1/3 trẻ có biểu gan to khám thực thể siêu âm bụng Ngoài ra, kết siêu âm bụng cho thấy trẻ có túi mật co nhỏ (tương tự biểu teo đường mật), biểu xơ gan Đặc biệt có trường hợp: loạn sản thận bên hemangioma Khi tiến hành sinh thiết trường hợp HCA cho thấy có thiểu sản ống mật gan Khi thăm khám lâm sàng, chúng tơi ghi nhận 20 trường hợp có âm thổi tim Tất 30 trường hợp thực siêu âm tim, có 23 trường hợp có bất thường Bất thường chủ yếu bất thường động mạch phổi (có thể bất thường hẹp đơn độc nhánh T, nhánh P, nhánh, hẹp van ĐMP hay hẹp ĐMP kết hợp với bất thường khác thơng Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học liên thất, thơng liên nhĩ, hẹp động mạch chủ, ống động mạch, hẹp hở van lá, lá) Ngoài ra, có trường hợp tứ chứng Fallot Kết cho thấy chủ yếu bất thường động mạch phổi kết hợp bất thường khác (60.87%), khác với tác giả Siberbach (1994) tác giả Emerick (1999) với bất thường thường gặp hẹp động mạch phổi ngoại biên đơn độc (lần lượt 71% 67%) Chỉ có trường hợp tứ chứng Fallot, thấp nhiều so với hai tác giả (Siberbach 8% Emerick 11%) Sự khác biệt khác biệt cỡ mẫu Tương tự nghiên cứu trước đây, nghiên cứu cho thấy bất thường mắt thường gặp vòng đục sau giác mạc bất thường cột sống hình ảnh đốt sống hình cánh bướm X-quang cột sống thẳng Tuy nhiên, theo tác giả đột biến thường gặp đột biên lệch khung Còn nghiên cứu đột biến thường gặp vô nghĩa (36%).Ngồi ra, chúng tơi khơng phát trường hợp đột biến đoạn Trong đó, đột biến đoạn nghiên cứu Li L (2015) chiếm 7,1% Jurkiewicz D (2014) chiếm 30,7(5,7) Sự khác biệt cỡ mẫu nghiên cứu, kỹ thuật phân tích đột biến Tương tự với tác giả trên, kiểu đột biến phân bố hầu hết Exon gen JAG1 Trong đó, nhiều tập trung Exon Kết nghiên cứu số cận lâm sàng cho thấy giá trị Bilirubin TP, Bilirubin TT, SGOT, SGPT, ALP, GGT, Cholesterol, Triglycerid tăng so với ngưỡng bình thường Trong đó, Bilirubin TT, GGT tăng cao Điều phù hợp với tình trạng ứ mật mãn tính trẻ HCA Về đặc điểm mẫu nghiên cứu, khơng có khác biệt đáng kể nhóm tuổi, giới tính Đa số tỉnh thành khác ngồi thành phố Hồ Chí Minh nhập viện chủ yếu vàng da Về đặc điểm di truyền phát 73,33% trẻ HCA có đột biến gen JAG1 Tỷ lệ tương đương với tác giả Li L (2015), Jurkiewicz D (2014), Cho JM (2014), Crosnier C (1999) Krantz ID (1998)(2,3,5,7) tỷ lệ bất thường mắt thấp Về đặc điểm kiểu đột biến gen JAG1, dạng đột biến gen đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, lêch khung, cắt nối xuất tương tự nghiên cứu tác giả thực trước KẾT LUẬN Kết nghiên cứu 30 trẻ HCA bệnh viện Nhi đồng từ tháng 9/2014 đến tháng 9/2017 cho thấy Các bất thường thường gặp gan, cột sống khn mặt Bất thường tim gặp hơn, chủ yếu liên quan hẹp nhánh động mach phổi Về đặc điểm cận lâm sàng số Bilirubin TT, GGT tăng cao Đột biến gen JAG1 phát hầu hết trường hợp HCA chủ yếu đột biến vô nghĩa Đột biến xuất hầu hết Exon, nhiều Exon TÀI LIỆU THAM KHẢO Bảng Theo tác giả Đột biến Sai nghĩa Vô nghĩa Cắt nối Lệch khung 16 (11,4%) 35 (50%) (22,9%) JurkiewiczD(2014) (15,4%) (19,2%) (7,7%) (26,9%) Cho JM(2014) (21,4%) (21,4%) 57,2% 14 31 Crosnier C(1999) 13(18,8%) 11 (16%) (20,3%) (44,9%) Krantz ID(1998) (6%) (26%) (11,4%)20 (57%) Li L(2015) (9,4%) Alagille D, Estrada A, Hadchouel M, Gautier M (1987) "Syndromic paucity of interlobular bile ducts (Alagille syndrome or arteriohepatic dysplasia): review of 80 cases" The Journal of pediatrics, 110 (2), pp.195-200 Cho JM, Oh SH, Kim HJ (2015) "Clinical features, outcomes, and genetic analysis in Korean children with Alagille syndrome" Pediatrics international, 57 (4), pp.552-7 Crosnier C, Driancourt C, Raynaud N (1999) "Mutations in JAGGED1 gene are predominantly sporadic in Alagille syndrome" Gastroenterology, 115 (5), pp.1141-8 Emerick KM, Rand EB, Goldmuntz E (1999) "Features of Alagille syndrome in 92 patients: frequency and relation to prognosis" Hepatology, 29 (3), pp.822-829 107 Nghiên cứu Y học Jurkiewicz D, Gliwicz D, Ciara E (2014) "Spectrum of JAG1 gene mutations in Polish patients with Alagille syndrome" Journal of applied genetics, 55 (3), pp.329-336 Krantz ID, Colliton RP, Genin A (1998) "Spectrum and frequency of jagged1 (JAG1) mutations in Alagille syndrome patients and their families" American journal of human genetics, 62 (6), pp.1361-9 Li L, Dong J, Wang X (2015) "JAG1 Mutation Spectrum and Origin in Chinese Children with Clinical Features of Alagille Syndrome" PLoS ONE 10 (6), e0130355 108 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số * 2018 Ngày nhận báo: 09/03/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 11/05/2018 Ngày báo đăng: 30/06/2018 ... JurkiewiczD(2 014 ) (15 ,4%) (19 ,2%) (7,7%) (26,9%) Cho JM(2 014 ) ( 21, 4%) ( 21, 4%) 57,2% 14 31 Crosnier C (19 99) 13 (18 ,8%) 11 (16 %) (20,3%) (44,9%) Krantz ID (19 98) (6%) (26%) (11 ,4%)20 (57%) Li L(2 015 ) (9,4%) Alagille. .. 79,4(32,6 :10 8,5) 23, 21 SGOT (U/L) 212 ,67 (17 4,9:306 ,1) 3,54 SGPT (U/L) 19 7,6(97,6:302) 4,39 ALP (U/L) 476,4(393,6:759) 1, 38 GGT (U/L) 470,9(230 :10 94,5) 21, 4 Cholesterol (mmol/L) 6,2(5, 31: 10,9) 1, 18 Triglycerid... hội chứng Alagille ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Lýdo nhập viện Đối tượng nghiên cứu Tất bệnh nhi chuẩn đoán lâm sàng hội chứng Alagille điều trị Khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 09/2 014