Đang tải... (xem toàn văn)
Xây dựng các mô hình 2D-QSAR và sử dụng mô hình docking để khảo sát khả năng gắn kết của dẫn chất oxadiazol và pyrazol với telomerase. Từ đó dự đoán khả năng ức chế telomerase của các thuốc sẵn có trên thị trường và định hướng thiết kế tìm ra những chất mới có khả năng ức chế telomerase.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MƠ HÌNH DOCKING VÀ 2D-QSAR TRÊN CÁC DẪN CHẤT ỨC CHẾ TELOMERASE Lê Minh Trí*, Thái Khắc Minh* TÓMTẮT Mở đầu: Telomere cấu trúc đặc thù gồm trình tự lặp base nitơ để tạo thành mũ bảo vệ đầu mút nhiễm sắc thể (NST) sinh vật nhân thực Một đoạn Telomere bị lần nhân đôi DNA giúp bảo tồn gen qua lần phân bào Telomerase enzym phiên mã ngược dùng để tổng hợp lại phần telomere bị trình phân bào Hầu hết tế bào ung thư có lượng lớn telomerase giúp bảo tồn telomere NST dẫn đến khả phân chia vơ hạn tế bào, telomerase đích tác động đầy tiềm thuốc chống ung thư hệ Mục tiêu: Xây dựng mơ hình 2D-QSAR sử dụng mơ hình docking để khảo sát khả gắn kết dẫn chất oxadiazol pyrazol với telomerase Từ dự đốn khả ức chế telomerase thuốc sẵn có thị trường định hướng thiết kế tìm chất có khả ức chế telomerase Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Mơ hình 2D-QSAR xây dựng dựa thuật tốn bình phương tối thiểu phần PLS (MOE), sở liệu gồm 41 dẫn xuất oxadiazol 48 chất dẫn xuất pyrazol với giá trị IC50, nhằm dự đoán liên quan cấu trúc tác dụng sinh học Mơ hình docking sử dụng phần mềm FlexX/LeadIT để sàng lọc cấu trúc có khả ức chế telomerase (pdb 3du6) sở liệu gồm 110 dẫn chất thuộc nhóm cấu trúc khác 1,3,4 – oxadiazol; pyrazol; flavonoid Kết quả: Nghiên cứu xây dựng mơ hình 2D-QSAR từ 41 chất nhóm 1,3,4-oxadiazol 48 chất nhóm pyrazol với phương pháp xác định IC50 Kết thu mơ hình đạt u cầu sai số giá trị dự đoán giá trị thực nghiệm thấp Mơ hình docking nhóm dẫn chất cho thấy acid amin Lys189, Phe193 Asp254 đóng vai trò quan trọng việc gắn kết Fla–3d Pyr–p16a chất có điểm số docking tốt nhất, phù hợp với giá trị hoạt tính thực nghiệm Kết hợp QSAR với docking dự đốn số cấu trúc có khả ức chế telomerase cao thuộc nhóm cấu trúc Kết luận: Mơ hình docking xây dựng dựa telomerase có chất lượng tốt độ tin cậy Hoạt tính ức chế telomerase khả gắn kết với khe kị nước phía vị trí gắn kết ATP với enzym Khả dự đoán mơ hình docking mơ hình 2D–QSAR nghiên cứu có tương quan với Từ khóa: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, ung thư ABSTRACT 2D-QSAR AND MOLECULAR DOCKING STUDIES ON TELOMERASE INHIBITORS Le Minh Tri, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 730-735 Background - Objectives: Telomere are distinctive structures consisting of the same repeated sequences of nitrogenous bases, which forms a protective cap at Eukaryotic chromosomes ends A section of telomere is lost during chromosome replication which allow cells to divide without losing genes Telomerase is a reverse transcriptase enzyme which elongates and replenishes shorterned telomeres Telomerase is also found in high levels in cancer cells, which enables cancer cells to be immortal and * Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Thái Khắc Minh ĐT: 09096 80385 730 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học continue dividing uncontrollably to form tumors Therefore, Telomerase has become a significant therapeutic target in various cancer treatment This study aims at development the 2D-QSAR and docking modellings in order to find out the featured of structures of a potential telomerase inhibitor as well as to predict the telomerase inhibitory activity in drug databases Method: The 2D-QSAR model was built by the PLS method based on the dataset containing 41 oxadiazol derivatives and 48 pyrazol derivatives along with their IC50 values The FlexX/LeadIT software was used to conduct the docking process on 110 compounds belong to three different chemical derivatives 1,3,4 – oxadiazol, pyrazol Results: In this study, 2D-QSAR model was developed from the dataset of 41 oxadiazol derivatives and 48 pyrazol derivatives The error between the predicted value and the experimental one was acceptable The docking modellings on chemical groups showed that the amino acids as Lys189, Phe193 and Asp254 played an important role in binding capacity The docking models showed that Fla-3d and Pyr-p16a were two structures with the best docking scores The combination of QSAR and docking were used to predict the potential telomerase inhibitors Conclusion: The docking modellings of telomerase were performed Telomerase inhibitory activity and binding ability is related to the hydrophobic area on the ATP binding site of telomerase The information obtained from the docking modelling and predictability of the 2D-QSAR model in the study were correlated Keywords: Telomerase, oxadiazol, pyrazol, docking, 2D-QSAR, cancer Nghiên cứu xây dựng mơ hình docking 2DĐẶTVẤNĐỀ QSAR dẫn chất ức chế telomerase để Ung thư bệnh ác tính tế bào dự đốn phân loại hoạt chất có khả khối tế bào ung thư điều ức chế telomerase, qua nhằm tìm khiển bình thường nên tăng sinh hỗn loạn, kiếm chất có hoạt tính tốt phục vụ cho biệt hóa, xâm lấn mô xung quanh nghiên cứu lan tràn thể thông qua hệ bạch ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU huyết máu Telomere cấu trúc đặc thù nằm đầu mút NST sinh vật nhân thực Các mơ hình nghiên cứu in silico giúp ổn định hệ gen bảo vệ NST(2) Vì xây dựng bao gồm mơ hình 2D-QSAR mơ enzym ADN polymerase khơng thể tổng hợp hình mơ tả phân tử docking Sử dụng bù đoạn mồi hai đầu mút NST nhân đôi phương pháp 2D-QSAR để xây dựng mô ADN nên telomere ngắn dần sau lần hình dự đốn liên quan cấu trúc tác phân bào, đầu mút NST ngắn, dụng sinh học số dẫn chất chạm vào đoạn gen chức quan trọng, oxadiazol, pyrazol(1,3-5,8-10) Bên cạnh sử tế bào dần bị già hóa chết Trong dụng docking để sàng lọc tìm kiếm khối u, tiến trình lão hố tự nhiên bị ức chế telomerase mạnh dùng điều trị phong tỏa, tế bào ung thư phân chia nhanh ung thư telomere trở nên ngắn (khoảng 2,8 Xây dựng mơ hình 2D-QSAR kb) để khỏi chết, tế bào ung thư Mơ hình xây dựng dựa vào kích hoạt enzym phiên mã ngược telomerase công cụ MOE 2008.10 để tổng hợp lại phần telomere bị (www.chemcomp.com), RapidMiner 5.3.013 trình phân bào Hầu hết tế bào ung thư có (rapidminer.com), Weka3.6 lượng lớn telomerase, telomerase (www.cs.waikato.ac.nz/ml/weka) Microsoft đích tác động đầy tiềm Excel 2010 sở liệu gồm 41 chất thuốc chống ung thư hệ mới(1,2) Chuyên Đề Dược 731 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 nhóm 1,3,4-oxadiazol 48 chất nhóm pyrazol(1,3-5,8-10) với phương pháp xác định IC50 Sau tính tốn giá trị nhóm thơng số mơ tả cấu trúc phân tử 2D MOE nhờ cơng cụ Energy minimize, lựa chọn thông số cần thiết để xây dựng phương trình QSAR phương pháp: phân tích ngẫu nhiên, lựa chọn phản hồi với chiến thuật lấy thêm hay đánh giá chéo k lần mơ hình dự đốn… Tập liệu ban đầu chia thành tập xây dựng mô hình tập kiểm tra Các thơng số mơ tả chia tỷ lệ khoảng [0, 1] lọc thô MS Excel hay RapidMiner Tập xây dựng loại nhiễu phương pháp phân tích thành phần (PCA).Thuật tốn bình phương tối thiểu phần (PLS) sử dụng để xây dựng mơ hình 2D-QSAR với giá trị RMSE R2 hiển thị mơ hình thẩm định đánh giá nội đánh giá ngoại Tập kiểm tra tách riêng đầu tiên, khơng tham gia vào quy trình xây dựng mơ hình để đảm bảo tính khách quan cho việc đánh giá khả dự đốn mơ hình Ứng dụng tập kiểm tra vào mơ hình xây dựng cơng cụ Model evaluation MOE Phần lớn giá trị dự đoán tập kiểm tra phải nằm khoảng tin cậy 95% dự đốn mơ hình Thơng số đánh giá (hay ) (đánh giá bỏ-1-ra) RMSE giá trị dự đoán giá trị thực nghiệm chất tập kiểm tra Mơ hình chấp nhận > 0,5 Dựa vào mơ hình 2D-QSAR vừa xây dựng, dự đốn hoạt tính sinh học chất có thơng số mơ tả phù hợp với phương trình Đây sở để sàng lọc thiết kế hợp chất có cấu trúc phù hợp với mục tiêu tác động, rút ngắn thời gian nghiên cứu so với phương pháp cổ điển Xây dựng mơ hình mơ tả phân tử docking Mơ hình mơ tả phân tử docking để giải thích khả gắn kết phân tử hóa học vùng tác động telomerase Các acid amin túi gắn kết giữ lại biểu 732 hình, phần tử lại che dấu Quá trình cho biết acid amin tạo liên kết với ligand Trong trường hợp chưa có thơng tin cần phân tích để tìm trung tâm có khả liên kết quan trọng: trung tâm cho hay nhận liên kết hydro, acid, base, trung tâm tích điện, hệ thống vòng thơm… lựa chọn sử dụng cho nghiên cứu Trong nghiên cứu này, cấu trúc telomerase loài Tribolium castaneum sử dụng cho nghiên cứu tải từ ngân hàng sở liệu protein (Protein Data Bank www.rcsb.org - mã 3DU6) Quy trình docking tiến hành phần mềm FlexX/LeadIT (www.capterra.com) với thông số lựa chọn: số lượng cấu dạng liên kết (pose) giữ lại 10; số bước lặp tối đa 1000 số lần phân mảnh 200; thông số lại có giá trị mặc định Điểm số docking (kJ.mol-1) đánh giá dựa liên kết tạo thành ligand protein bao gồm: liên kết ion, liên kết π- π, liên kết van der Waals, liên kết hydro… Kết docking cho biết lực gắn kết ligand với protein tương tác ligand với acid amin xung quanh Kết docking sử dụng để phân tích khả gắn kết ligand lên telomerase KẾTQUẢ Mơ hình 2D-QSAR I Sau q trình thử xây dựng mơ hình cách tổ hợp thông số mô tả, mơ hình tối ưu cuối lựa chọn Các mơ hình có độ xác cao khả dự đốn hoạt tính ức chế telomerase dẫn chất tiềm Mơ hình 2D QSAR I đánh giá hoạt tính ức chế telomerase tập liệu ban đầu gồm 41 dẫn chất chứa nhân oxadiazol, tiến hành khảo sát sơ loại chất gây nhiễu Tập hợp lại gồm 35 dẫn chất phân chia ngẫu nhiên hàm RANDOM phần mềm MOE thành Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 tập chất theo tỉ lệ 80:20 tập xây dựng (tập huấn luyện) gồm 28 chất tập kiểm tra (tập đánh giá) gồm chất Có 95 thơng số mơ tả 2D giữ lại sau tiến hành sàng lọc từ 184 thông số phần mềm RapidMiner Tiếp tục dùng phương pháp BestFirst phần mềm Weka để sàng lọc thơng số có liên quan với pIC50 Dựa giá trị “độ quan trọng tương đối thông số mô tả” đề nghị phần mềm MOE, có thơng số có giá trị “độ quan trọng” cao sử dụng để đưa mơ hình QSAR cuối kết trình bày Bảng hình Hình 1: Mối tương quan giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm giá trị hoạt tính sinh học dự đốn từ phương trình (I) Bảng 1: Mơ hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập liệu giá trị đánh giá pIC50 = 3,88112 – 5,21023GCUT_SLOGP_1 0,01441PEOE_VSA-5 + 0,01025SMR_VSA3 Mơ hình I Số RMS 2 R Q chất E Tập xây 28 0,20 0,59 0,68 0,68 0,42 0,55 0,26 dựng Tập kiểm 0,09 0,73 0,81 0,85 0,83 0,04 tra Mơ hình 2D-QSAR II Mơ hình đánh giá hoạt tính ức chế telomerase tập liệu ban đầu gồm 48 dẫn Chuyên Đề Dược Nghiên cứu Y học chất chứa nhân pyrazol, tiến hành khảo sát sơ loại chất gây nhiễu Tập hợp lại gồm 43 dẫn chất phân chia ngẫu nhiên hàm RANDOM phần mềm MOE thành tập chất theo tỉ lệ 80:20 tập xây dựng (tập huấn luyện) gồm 35 chất tập kiểm tra (tập đánh giá) gồm chất Có 101 thơng số mơ tả 2D giữ lại sau tiến hành sàng lọc từ 184 thông số phần mềm RapidMiner Tiếp tục dùng phương pháp BestFirst phần mềm Weka để sàng lọc thơng số có liên quan với pIC50 Dựa giá trị “độ quan trọng tương đối thông số mô tả” đề nghị phần mềm MOE, có thơng số có giá trị “độ quan trọng” cao sử dụng để đưa mô hình QSAR cuối trình bày Bảng hình Hình 2: Mối tương quan giá trị hoạt tính sinh học thực nghiệm giá trị hoạt tính sinh học dự đốn từ phương trình (II) Bảng 2: Mơ hình QSAR hồn chỉnh từ tồn tập liệu giá trị đánh giá pIC50 =3,88112 – 5,21023GCUT_SLOGP_1 0,01441PEOE_VSA-5 + 0,01025SMR_VSA3 Mơ hình II Số RMS 2 R Q chất E Tập xây 35 0,33 0,57 0,64 0,64 0,36 0,50 0,29 dựng Tập kiểm 0,27 0,63 0,50 0,72 0,61 0,22 tra Mơ hình mơ tả phân tử docking Telomerase với mã pdb 3DU6 sử dụng cho nghiên cứu Công cụ Site Finder 733 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 MOE dùng để xác định khoang gắn kết ligand protein telomerase Tổng cộng 110 chất thuộc nhóm cấu trúc 1,3,4-oxadiazol, pyrazol flavonoid dock thành công vào khoang gắn kết vùng kị nước phía xúc tác telomerase có 66 chất có điểm số docking tốt (dưới -20 kJ/mol), có 30 chất có hoạt tính tốt tốt thử nghiệm IC50 Đa số cấu trúc tương tác với ba acid amin Lys189, Phe193 Asp254, cho thấy vai trò quan trọng acid amin khoang trung tâm telomerase Các acid amin Met168, Tyr170, Lys189, Asp191, Asn192, Phe193, Arg194, Ala195, Asp251, Ile252, Arg253, Asp254, Ala255, Tyr256, His304, Gln308, Asp343, Gln367,Asn369 (19 acid amin) tập trung vùng gắn kết vận chuyển chất Điều cho thấy khả cạnh tranh gắn kết hợp chất nghiên cứu với chất – dẫn đến ức chế hoạt động telomerase Trong đa số mơ hình tương tác, Lys189 Asp254 đóng vài trò tạo liên kết hydro với dị vòng nhóm cấu trúc ligand Trong Phe193 tạo liên kết stacking liên kết van der Waals với hệ vòng thơm Các liên kết góp phần định hình cấu dạng tương tác ligand với protein BÀNLUẬN Cả hai mơ hình QSAR I II xây dựng có Q2 > 0,4 (lần lượt 0,68 0,64) cho tập huấn luyện; > 0,5 (0,73 0,63) cho tập kiểm tra; RMSE khoảng 0,09 – 0,33, cho thấy mô hình đạt yêu cầu sai số giá trị dự đoán giá trị thực nghiệm chấp nhận (< 0,5) Dựa cách đánh giá Roy(6), hai mơ hình có giá trị > 0,5 cho tập xây dựng tập kiểm tra (từ 0,50 đến 0,81) Theo Roy, mức độ tin cậy mơ hình cao ngồi điều kiện thỏa mãn, mơ hình có thêm > 0,5 < 0,2; hai mơ hình có khả dự đốn với độ tin cậy tốt Xét giá trị RMSE, mô 734 hình I có giá trị RMSE thấp hẳn so với mơ hình II (RMSE cho tập xây dựng kiểm tra mơ hình I 0,29 0,09; hai giá trị mơ hình II 0,33 0,27)(6) Điều chứng tỏ đưa mơ hình vào áp dụng mơ hình I cho giá trị dự đốn bị sai lệch với giá trị thu thực nghiệm so với mơ hình II Nói cách khác, hai mơ hình mà nghiên cứu xây dựng cho khả dự đoán tốt hoạt tính ức chế telomerase dẫn chất, nhiên mơ hình I cho kết tốt Tập hợp liệu để xây dựng mơ hình QSAR I chủ yếu biến đổi cấu trúc nhánh bên nhân 1,3,4 – oxadiazol Nhìn chung cấu trúc thay đổi nhóm chức vòng benzen nhánh bên nhóm halogen, NO2, dây carbon Với mục tiêu giữ vững cấu trúc gần giống với 1,3,4oxadiazol, mơ hình xậy dựng nhằm giải thích liên quan định lượng cấu trúc tác dụng ức chế hoạt tính telomerase Từ ứng dụng mơ hình dự đốn dẫn chất có nhân 1,3,4-oxadiazol sử dụng làm thuốc thị trường Các thơng số mơ tả mơ hình bao gồm GCUT_SLOGP_1, PEOE_VSA-5 SMR_VSA3 liên quan tới diện tích bề mặt phân tử điện tích phần liên quan đến hệ số phân bố Dầu/Nước chi tiết tham khảo (www.chemcomp.com) Phân tích cho thấy đưa thêm nhóm nhánh bên làm tăng tính thân nước phân tử (như nhóm OH) làm tăng hoạt tính sinh học dẫn chất Hơn nhóm hydroxy tạo trung tâm cho liên kết hydro điều tác động đến khả liên kết dẫn chất khoang tác động telomerase Ứng dụng kết hợp mơ hình QSAR docking để đề nghị dẫn chất thuộc nhóm cấu trúc 1,3,4-oxadiazol pyrazol có hoạt tính ức chế telomerase dự đoán cao, khả gắn kết tốt với khoang gắn kết Dựa vào kết mơ hình dẫn chất 1,3,4-oxadiazol Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 đề nghị có tiềm dẫn pyrazole đề nghị (Bảng 3), nhiên cần phát triển song song tiến hành thử nghiệm thực tế để tìm cấu trúc tối ưu Dựa vào kết mơ hình QSAR docking, nghiên cứu xác định số thuốc thị trường có tiềm trở thành chất ức chế telomerase điều trị ung thư Bảng Các hợp chất đề nghị tổng hợp Hợp chất Khung cấu pIC50 dự IC50 dự trúc đốn đốn (µM) 1,3,4oxadiazol HHNLT_2 Pyrazol 6,35 0,45 Điểm số docking (kJ/mol) -37,8 6,22 0,60 -22,0 HHNLT_3 6,18 0,66 -20,5 HHNLT_1 Pyrazol KẾTLUẬN Nghiên cứu 2D-QSAR kết hợp với nghiên cứu mơ hình mơ tả phân tử docking dự đốn số cấu trúc có khả ức chế telomerase cao thuộc nhóm cấu trúc 1,3,4-oxadiazol pyrazol Kết dự đốn mơ hình QSAR với thuốc có sẵn thị trường có chế khác với ức chế telomerase cho thấy nhiều thuốc có khả tác động enzym đích Nghiên cứu Y học Liu XH, Li J, Shi JB, Song BA, Qi XB (2012) Design and synthesis of novel 5-phenyl-Npiperidine ethanone containing 4,5-dihydropyrazole derivatives as potential antitumor agents Eur J Med Chem, 51: 294-299 Luo Y, Zhang S, Qiu KM, Liu ZJ, Yang YS, Fu J, Zhong WQ, Zhu HL (2013) Synthesis, biological evaluation 3DQSAR studies of novel aryl-2H-pyrazole derivatives as telomerase inhibitors Bioorg Med Chem Lett, 23:1091–1095 Menichincheri M, Ballinari D, Bargiotti A, Bonomini L, Ceccarelli W, D'Alessio R, Fretta A, Moll J, Polucci P, Soncini C, Tibolla M, Trosset JY, Vanotti E (2004) Catecholic Flavonoids Acting as Telomerase Inhibitors J Med Chem, 47: 6466-6475 Ojha PK, Mitra I, Das RN, Roy K (2011) Further exploring rm2 metrics for validation of QSPR models Chemomet Intell Lab Sys, 107: 194-205 Sun J, Zhu H, Yang ZM, Zhu HL (2013) Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of 2aminomethyl-5-(quinolin-2-yl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)thione quinolone derivatives as novel anticancer agent Eur J Med Chem, 60:23-28 Wu XQ, Huang C, Jia YM, Song BA, Li J, Liu XH (2013) Novel coumarin-dihydropyrazole thio-ethanone derivatives: design, synthesis and anticancer activity Eur J Med Chem, 74:717-25 Zhang F, Wang XL, Shi J, Wang SF, Yin Y, Yang YS, Zhang WM, Zhu HLF (2013) Synthesis, molecular modeling & biological evaluation of N-benzylidene-2-[(5-(pyridin-4-yl)1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio] acetohydrazide derivatives as potential anticancer agents Bioorg Med Chem, 11: 468-477 10 Zheng QZ, Zhang XM, Xu Y, Cheng K, Jiao QC, Zhu HL (2010) Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of 2-chloropyridine derivatives possessing 1,3,4-oxadiazole moiety as potential antitumor agents Bioorg Med Chem, 18: 7836–7841 TÀILIỆUTHAMKHẢO Dudek AZ, Arodzb T, Gálvez J (2006) Computational methods in developing quantitative structure-activity relationships – a review Comb Chem High T Scr, 9: 213-228 Gillis AJ, Schuller AP, Skordalakes E (2008) Structure of the Tribolium castaneum telomerase catalytic subunit TERT Nature 455: 633-638 Chuyên Đề Dược Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 735 ... so với mơ hình II Nói cách khác, hai mơ hình mà nghiên cứu xây dựng cho khả dự đốn tốt hoạt tính ức chế telomerase dẫn chất, nhiên mô hình I cho kết tốt Tập hợp liệu để xây dựng mơ hình QSAR... cancer Nghiên cứu xây dựng mơ hình docking 2DĐẶTVẤNĐỀ QSAR dẫn chất ức chế telomerase để Ung thư bệnh ác tính tế bào dự đốn phân loại hoạt chất có khả khối tế bào ung thư điều ức chế telomerase, ... Kết docking sử dụng để phân tích khả gắn kết ligand lên telomerase KẾTQUẢ Mơ hình 2D-QSAR I Sau q trình thử xây dựng mơ hình cách tổ hợp thông số mô tả, mô hình tối ưu cuối lựa chọn Các mơ hình