Sau khoảng 10 - 20 tháng được điều trị bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) của EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), đa số bệnh nhân ung thư phổi xuất hiện tình trạng kháng thuốc thứ phát do xuất hiện một số biến đổi ở cấp độ phân tử của khối u, trong đó, sự xuất hiện một đột biến mới T790M trên gen EGFR chiếm 50% các trường hợp. Nghiên cứu này báo cáo một ca lâm sàng điển hình của hiện tượng kháng TKI: bệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến, giai đoạn muộn di căn phổi đối bên và hạch trung thất, có đột biến L858R exon 21 gen EGFR tăng đáp ứng với gefitinib.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC KHÁNG THUỐC GEFITINIB Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI ðỘT BIẾN THỨ PHÁT TRÊN VÙNG KINASE CỦA GEN EGFR Lê Hoàn, Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh, Ngô Quý Châu, Tạ Thành Văn, Trần Huy Thịnh Trường ðại học Y Hà Nội Sau khoảng 10 - 20 tháng ñược ñiều trị thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI, tyrosine kinase inhibitor) EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), ña số bệnh nhân ung thư phổi xuất tình trạng kháng thuốc thứ phát xuất số b iến ñổi cấp ñộ phân tử khối u, đó, xuất ñột b iến T790M gen EGFR chiếm 50% trường hợp Nghiên cứu b áo cáo ca lâm sàng điển hình tượng kháng TKI: b ệnh nhân ung thư phổi thể biểu mô tuyến, giai ñoạn muộn di phổi ñối bên hạch trung thất, có đột b iến L858R exon 21 gen EGFR tăng ñáp ứng với gefitinib Sau 13 tháng điều trị, b ệnh tiến triển, chẩn đốn phân tử mảnh mô sinh thiết lại từ khối u ñã phát ñột b iến T790M exon 20 gen EGFR gây kháng TKI Chẩn đốn xác định dựa bảng tiêu chuẩn chẩn đốn kháng thứ phát thuốc EGFR - TKI ung thư phổi Jackman Nguyên nhân phân tử gây kháng phương cách vượt qua tình trạng kháng thuốc xem xét đồng thời Từ khóa: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, kháng TKI, ñột biến T790M I ðẶT VẤN ðỀ Theo số báo cáo cơng bố năm 2014, 58 - 64% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ nước ta có mang đột biến gen EGFR ảnh hưởng ñến hiệu ñiều trị thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase dạng phân tử nhỏ EGFR (EGFR TKI) [1; 2] Trong đó, tỷ lệ ñáp ứng với ñiều trị bước erlotinib 62,8%, trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) 10,6 tháng trung vị thời gian sống thêm tổng cộng (OS) 15,8 tháng [1] Như vậy, có nhiều bệnh nhân dù ban đầu đáp ứng tốt với thuốc tình trạng kháng thuốc EGFR -TKI dường khơng tránh khỏi Trước đây, tiêu chuẩn lâm sàng chẩn đốn kháng thuốc TKI thứ phát (hoặc gọi kháng mắc phải) chưa rõ ràng Ở bệnh nhân có bệnh tiến triển sau thời gian dùng TKI, xét nghiệm phân tử phát đột biến thứ phát gen EGFR, chiếm ña số ñột biến ñiểm T790M exon 20, số biến ñổi di truyền khác khuếch đại gen cMET (gen mã hóa thụ yếu tố phát triển tế bào gan), chuyển dạng biểu mô - trung mô chuyển từ dạng không tế bào nhỏ sang dạng tế bào nhỏ… [3] Sự khác biệt tiêu chuẩn chọn loại trừ bệnh nhân vào thử nghiệm lâm sàng làm tăng tính khơng đồng kết nghiên cứu liên quan Tiêu chuẩn lâm sàng chẩn đốn tình trạng kháng mắc phải ñối với thuốc EGFR - TKI tác giả Jackman cộng ñời vào năm 2010 (gọi tắt tiêu chuẩn ðịa liên hệ: Trần Huy Thịnh, Bộ mơn Hóa sinh, Trường ðại học Y Hà Nội Email: huythinhda@yahoo.com Ngày nhận: 10/8/2015 Ngày ñược chấp thuận: 9/9/2015 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 Jackman) ñã hạn chế trường hợp kháng thuốc bị chẩn đốn q tay bỏ sót, đồng thời góp phần ñánh giá tác dụng thuốc nhằm vượt qua kháng erlotinib 137 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC gefitinib [4] Q trình điều trị tiến lâm sàng để xác lập chẩn đốn kháng triển bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ thuốc thứ phát phân tích tiêu chuẩn giai ñoạn muộn sau ñáp ứng với thuốc Jackman (bảng 1) Nguyên nhân phân tử gây EGFR - TKI hệ ñầu ñược minh họa kháng phương cách vượt qua tình trường hợp lâm sàng điển hình Các chứng trạng kháng thuốc xem xét đồng thời Bảng Tiêu chuẩn Jackman cộng đề xuất dùng để chẩn đốn tình trạng kháng thứ phát thuốc EGFR - TKI ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh nhân ñược ñơn trị trước EGFR TKI (ví dụ gefitinib erlotinib) ðảm bảo hai ñiều kiện sau: A Khối u có mang đột biến gen EGFR cơng bố làm tăng tính nhạy cảm với thuốc (ví dụ đột biến xóa đoạn exon 19, ñột biến L858R, L861Q, G719X…) B ðạt ñược ñáp ứng lâm sàng từ EGFR TKI, thể hai trường hợp sau: B1 ðáp ứng hoàn toàn phần (theo tiêu chuẩn RECIST WHO) B2 Bệnh ổn ñịnh kéo dài (≥ tháng) (theo tiêu chuẩn RECIST WHO) Bệnh tiến triển (theo tiêu chuẩn RECIST WHO) ñiều trị erlotinib Không áp dụng biện pháp can thiệp hệ thống sau ngưng erlotinib gefitinib II GIỚI THIỆU MỘT TRƯỜNG HỢP UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ KHÁNG THUỐC ðIỀU TRỊ ðÍCH học ung thư thể biểu mô tuyến Xét nghiệm Bệnh nhân nữ, thân bệnh nhân mồi Scorpion (Scorpion-ARMS, Therascreen kit, Qiagen) với ñộ nhạy phát DNA ñột chồng khơng hút thuốc tiền gia đình khơng có mắc bệnh ung thư Bệnh nhân gen tách chiết từ mẫu mơ sinh thiết đúc paraffin tìm ñột biến gen EGFR kỹ thuật PCR khuếch ñại ñặc hiệu alen ñột biến với biến/100 DNA Xét nghiệm gen Trung tâm chẩn đốn ung thư phổi không tế bào Nghiên cứu Gen- Protein, Trường ðại học Y nhỏ vào tháng 08 năm 2013, lúc 47 tuổi Tại Hà Nội ghi nhận bệnh nhân có đột biến ñiểm thời ñiểm chẩn ñoán, bệnh nhân ñau ngực, L858R exon 21 gen EGFR làm tăng khó thở nhiều Hình ảnh MSCT lồng ngực đầu tính nhạy cảm với thuốc EGFR - TKI, không tiên cho thấy tổn thương đơng đặc lan tỏa kèm theo đột biến khác gen EGFR thùy phổi trái, không xác định rõ giới hạn (Hình 2A) Bệnh nhân chẩn đốn ung u, xâm lấn màng phổi bên, tràn dịch thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn IV màng phổi lượng nhiều, di phổi ñối bên (T4N0M1a) thể biểu mơ tuyến điều trị (Hình 1A) Chẩn đốn hình ảnh chưa phát Bệnh viện K- Tân Triều, theo dõi ñáp ứng tổn thương di xa khác Nồng ñộ CEA thuốc theo tiêu chuẩn RECIST v1.1, thời gian 27,7 ng/mL Sinh thiết khối u phổi trái PFS tính từ lúc bệnh nhân tiếp nhận hướng dẫn CT xác ñịnh kết mơ bệnh điều trị đích bệnh tiến triển 138 TCNCYH 96 (4) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Tháng năm 2013, bệnh nhân ñược dạng ñông ñặc thùy phổi trái, tràn dịch ñịnh gefitinib bước ñường uống 250mg/ màng phổi trái di hạch trung thất gần ngày ðánh giá thời ñiểm sau tháng ñiều rốn phổi phải (hình 1C) Nghi ngờ bệnh nhân trị, triệu chứng đau ngực hết hẳn, khơng có tình trạng kháng gefitinib, tái sinh thiết vị trí khó thở, sinh hoạt làm việc bình thường, bệnh đáp ứng hồn tồn (khơng tổn tổn thương phổi trái tiến hành thương đơng đặc nhu mơ phổi trái, không ung thư thể biểu mô tuyến kết phân tràn dịch màng phổi, dày dính màng phổi trái) (hình 1B) Bệnh nhân đáp ứng thuốc tốt, bị mụn da ñộ I, khơng có triệu chứng phụ khác Tại thời điểm tháng thứ 13 ñiều trị liên tục gefitinib, bệnh nhân xuất ñau ngực trở lại Kết MSCT lồng ngực lúc cho thấy tái xuất tổn thương Kết giải phẫu bệnh xác ñịnh tích gen EGFR cho thấy xuất thêm đột biến T790M exon 20, bên cạnh ñột biến L858R ban đầu (hình 2B) Dựa vào kết chẩn đốn phân tử, bệnh nhân ñược ngưng gefitinib, chuyển sang ñiều trị bước carboplatin gemcitabine A B C Hình Hình ảnh cắt lớp vi tính lồng ngực bệnh nhân A: Tại thời điểm chẩn đốn, MSCT ghi nhận khối tổn thương đơng đặc thùy phổi trái, tràn dịch màng phổi lượng nhiều (mũi tên) B: Tại thời ñiểm tháng sau ñiều trị gefitinib, tổn thương đơng đặc phổi trái xóa gần hồn tồn, khơng thấy tràn dịch màng phổi, dày dính màng phổi trái (mũi tên) C: Tại thời ñiểm 13 tháng sau điều trị gefitinib, tổn thương đơng đặc xuất trở lại có tràn dịch màng phổi trái (mũi tên), xuất hạch trung thất gần rốn phổi phải (mũi tên) 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 139 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC (A): Trước điều trị có đột biến đáp ứng (B): Sau điều trị có thêm đột biến kháng thuốc L858R thuốc T790M Hình Kết xác ñịnh ñột biến gen EGFR kỹ thuật Scorpion ARMS A: Tại thời ñiểm trước ñiều trị gefitinib: phân tích mẫu DNA kỹ thuật Scorpion ARMS, xuất đường cong tín hiệu đột biến điểm L858R exon 21 bên cạnh đường cong tín hiệu gen nội chuẩn Không xuất thêm đường cong tín hiệu tương ứng với ñột biến gen EGFR khác, chứng tỏ thời ñiểm này, bệnh nhân có ñột biến L858R làm tăng tính nhạy cảm với thuốc EGFR TKI B: Tại thời điểm bệnh tiến triển: phân tích mẫu DNA kỹ thuật Scorpion ARMS, bên cạnh đường cong tín hiệu gen nội chuẩn ñột biến L858R, ñã xuất thêm ñường cong tín hiệu ñột biến T790M exon 20, chứng tỏ thời ñiểm này, bệnh nhân ñã xuất thêm ñột biến thứ phát T790M gây kháng thuốc EGFR TKI ðạo ñức nghiên cứu cơng bố hai nhóm nghiên cứu độc ðối tượng tham gia nghiên cứu hoàn lập Kobayashi Pao năm 2005 sau toàn tự nguyện có quyền rút khỏi nghiên tiến hành phân tích bệnh nhân mang cứu không muốn tham gia nghiên cứu ñột biến ñoạn LREA, ñột biến ñiểm Các thơng tin liên quan đến người tham gia nghiên cứu đảm bảo bí mật Nghiên cứu L858R, vốn đột biến làm tăng tính nhạy cảm thuốc, xuất tính kháng sau phê duyệt chấp thuận số 161/ khoảng thời gian ban ñầu ñáp ứng tốt với HððððHYHN ngày 15/10/2015 Hội ñồng thuốc ñiều trị đích [5; 6] ðạo đức nghiên cứu Y sinh học trường ðại học Y Hà Nội III BÀN LUẬN Trên phương diện ñặc ñiểm phân tử, khối u bệnh nhân ban đầu có đột biến điểm L858R exon 21, chứng phù hợp cho việc ñịnh sử dụng gefitinib erlotinib Kháng thuốc ñiều trị đích ung thư [7] Trên phương diện diễn tiến lâm sàng, phổi khơng tế bào nhỏ ñề cập y bệnh nhân sử dụng gefitinib khoảng 13 văn gần ñây Cơ chế kháng ñầu tiên bệnh tháng, đó, bệnh đáp ứng hồn tồn nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ chứng minh xuất ñột biến ñiểm tháng thứ kiểm sốt ổn định T790M exon 20 gen EGFR Phát gefitinib, bệnh có dấu hiệu tiến triển trở 140 tháng Sau đó, dùng TCNCYH 96 (4) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC lại (đau ngực, tràn dịch màng phổi, khối đơng trì chất lượng sống cho bệnh nhân Nhận ñặc phổi, hạch trung thất xuất hiện) ñịnh ñược rút từ kết thử Như vậy, ñối chiếu với tiêu chuẩn Jack- nghiệm lâm sàng pha IIb/III LUX - Lung 1, so man (bảng 1) cho thấy, bệnh nhân hoàn toàn sánh hiệu afatinib với giả dược phù hợp với chẩn đốn ung thư phổi không tế bào nhỏ kháng thứ phát gefitinib bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thể biểu mơ tuyến, giai đoạn di căn, thất bại với Tái sinh thiết có vai trò cung cấp kiện hai bước hóa trị EGFR TKI hệ ngun nhân kháng thuốc, để từ người ñầu [10] Tuy không chứng minh ñược thầy thuốc có định hướng việc điều trị khác biệt OS bệnh nhân Kết xác ñịnh ñột biến kỹ thuật Scorpion ARMS với ñộ nhạy cao cho thấy xuất thêm ñột biến T790M mẫu sinh thiết lại bệnh nhân bên cạnh dạng ñột biến gốc ðột biến ñược tạo thay acid amin threonine (T) thành acid amin methionine (M) codon 790 exon 20 gen EGFR Sự biến ñổi cấu trúc protein EGFR vị trí đột biến T790M làm hồi sinh lực EGFR với ATP, ñối kháng lại chế 2015 LUX - Lung nhánh điều trị afatinib có PSF kéo dài so với giả dược (trung vị FPS 3,3 1,1 tháng, p < 0,0001) cải thiện lớn triệu chứng bệnh (ho, đau ngực, khó thở) chất lượng sống [10] Hy vọng thời gian ngắn tới, việc sử dụng afatinib cho bệnh nhân tương tự Việt Nam giúp kiểm soát bệnh kéo dài sống chất lượng cho bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn ức chế kinase theo kiểu cạnh tranh ATP muộn Một số nghiên cứu quan sát cho thấy bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có TKI hệ đầu (gefitinib erlotinib) [8] ñột biến gen EGFR bị bùng phát bệnh Afatinib dược chất thuộc nhóm EGFR - TKI hệ sau erlotinib gefitinib, có vòng tuần ngưng gefitinib erlotinib thể ức chế thể EGFR có đột biến T790M triển nhanh chóng chưa ñược làm rõ, Afatinib hình thành nối cộng hóa trị với từ kết này, tác giả ñã ñề xuất vùng gắn ATP protein EGFR, đó, giúp rằng: nên tiếp tục liệu pháp EGFR - TKI kéo dài hiệu ức chế hoạt tính tyrosine giúp hạn chế phát triển khối u kinase, vượt qua tượng “trơ” vốn bệnh có dấu hiệu tiến triển Thời gây lực cao T790M với ATP [8] gian nghỉ gefitinib erlotinib việc Mặc dù ñột biến thứ phát T790M ñược xem áp dụng hóa chất cơng thức hóa ảnh hưởng đến OS bệnh nhân trị không nên dài tuần (> lần thời chế gây kháng TKI mắc phải khác, khuếch ñại gen cMET [9], bệnh ung gian bán hủy gefitinib erlotinib) Mặt thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển sau thời gian kiểm sốt, xuất đồ hóa trị EGFR - TKI hệ khác vào liệu pháp gefitinib erlotinib ñang sử tổn thương thực thể làm giảm chất dụng, dù người bệnh chẩn đốn lượng sống bệnh nhân Ngồi lợi ích kéo kháng thứ phát.ðến tại, chưa có dài thời gian sống cho bệnh nhân, liệu hướng dẫn thức phương cách vượt pháp điều trị đích EGFR - TKI qua tình trạng kháng thứ phát EGFR - TKI ñánh giá cao khả nâng cao bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ Do TCNCYH 96 (4) - 2015 [11] Tuy nguyên nhân, khối u lại tiến khác, xem xét việc cộng thêm phác 141 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC đó, việc tiếp tục kiểm sốt bệnh phụ thuộc chủ Sequist L.V., Waltman B.A., Dias- yếu vào chứng phân tử khối u Santagata D et al (2011) Genotypic and kinh nghiệm lâm sàng thầy thuốc [12] histological evolution of lung cancers acquiring IV KẾT LUẬN ðây trường hợp kháng thứ phát resistance to EGFR inhibitors Sci Transl Med, 375, 26 Jackman D., Pao W., Riely G.J et al thuốc EGFR - TKI điển hình tiêu chuẩn lâm sàng tiêu chuẩn phân tử, đồng thời (2010) hình ảnh ñầu tiên chuỗi tiến trình ñiều trị tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung đích tương lai, dựa thuốc TKI có mặt Việt Nam Cần tiếp tục theo cancer.J Clin Oncol, 28(2), 357 - 360 dõi, thu thập thêm chứng phân tử et al (2005) EGFR mutation and resistance of lâm sàng ñể minh họa nghiên cứu hiệu liệu trình điều trị đích nhóm bệnh Med, 352(8), 786 - 792 nhân này, giúp đưa bệnh ung thư phổi khơng tế bào nhỏ ác tính, có mức tử vong cao trở (2005) thành bệnh mạn tính, kiểm sốt adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is hệ thuốc khác associated with a second mutation in the Lời cảm ơn Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn Bệnh viện K - Tân Triều ñã giúp ñỡ q trình thực nghiên cứu ðề tài thực với hỗ trợ kinh phí đề tài cấp nhà nước “Nghiên cứu biến ñổi gen tế bào ung thư phổi lơ-xê-mi kinh dòng hạt Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor Kobaya shi S., Boggon TJ., Dayaram T non-small-cell lung cancer to gefitinib.N E ngl J Pao W., Miller VA., Politi KA et al Acquired resistance of lung EGFR kinase domain PLoS Med, 2(3), 73 Lynch TJ., Bell DW., Sordella R et al (2004) Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib N Engl J Med, 350, 2129 - 2139 Yun C.H., Mengwasser K.E., Tom s A.V kháng thuốc điều trị đích” thuộc chương trình et al (2008) The T790Mmutation in EGFR KC.04.16/11-15 kinase TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Minh Hà, Trần Huy Thịnh, Trần Vân Khánh, Tạ Thành Văn (2014) Erlotinib bước bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR Tạp chí Nghiên cứu Y học, 91(5), - 12 Shi, Y., Au, J.S., Thongprasert, S et al (2014) A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients causes drug resistance by increasingthe affinity for ATP Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America, 105(6), 2070 - 2075 Riely GJ., Chmielecki J., Kri s MG (2011) Acquired assistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR mutant lung cancer: distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation Clin Cancer Res, 17(6), 1616 - 1622 10 Miller VA., Hirsch V., Cadranel J et al with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER) (2012) Afatinib versus placebo for patients Journal of Thoracic Oncology, 9, 154 - 162 cancer after failure of erlotinib, gefitinib or 142 with advanced, metastatic non-small cell lung TCNCYH 96 (4) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC both, and one or two lines of chemotherapy erlotinib or gefitinib followed by the addition of (LUX - Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial everolimus Clin Cancer Res, 13, 5150 - 5155 Lancet Oncol, 13(5), 528 - 538 12 Camidge D.R., William P and Sequist 11 Riely G.J., Kri s M.G., Zhao B et al (2007) Prospective assessment L.V (2014) Acquired resistance to TKIs in of solid tumours: learning from lung cancer Na- discontinuation and reinitiation of erlotinib or ture Reviews Clinical Oncology, 11, 473 - 481 gefitinib in patients with acquired resistance to Summary ACQUITED RESISTANCE OF LUNG ADENOCARCINOMAS TO GEFITINIB IS ASSOCIATED WITH A SECOND MUTATION IN EGFR KINASE DOMAN Acquired resistance of EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in non - small cell lung cancer patients often prevails after 10 - 20 months of treatment resulting from several genetic alterations of the tumors; the most frequent (50%) is the T790M secondary mutation occurred in exon 20 of the EGFR gene This study reports a typical clinical case with TKI acquired resistance from a patient with advanced adenocarcinoma of the left lung that had already spread to the latter lung and the mediastinal lymph node, harboring a L858R mutation in exon 21 of the EGFR gene The tumor progressed after 13 month of gefitinib treatment The re-biopsy tumor revealed a secondary T790M mutation in exon 20, conferring resistance to gefitinib The diagnosis was defined based on the Jackman criteria for acquired resistance to EGFR TKIs in lung cancers The responsible molecular alterations and TKI-resistant overcoming mechanisms were currently assessed Keywords: Non-small cell lung cancer, TKI acquired resi stance, Secondary T790M mutation 2015 TCNCYH 96 (4) - 2015 143 ... Lung 1, so man (bảng 1) cho thấy, bệnh nhân hoàn toàn sánh hiệu afatinib với giả dược phù hợp với chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ kháng thứ phát gefitinib bệnh nhân ung thư phổi không tế. .. trạng kháng thứ phát thuốc EGFR - TKI ung thư phổi không tế bào nhỏ Bệnh nhân đơn trị trước EGFR TKI (ví dụ gefitinib erlotinib) ðảm bảo hai điều kiện sau: A Khối u có mang đột biến gen EGFR cơng... lâm sàng, phổi không tế bào nhỏ ñã ñược ñề cập y bệnh nhân sử dụng gefitinib khoảng 13 văn gần ñây Cơ chế kháng bệnh tháng, đó, bệnh đáp ứng hồn tồn nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ chứng minh