Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu của phương pháp NIPT trong phát hiện sớm lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi ở những thai phụ nguy cơ cao.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ỨNG DỤNG TẦM SỐT TRƯỚC SINH KHƠNG XÂM LẤN TRONG PHÁT HIỆN SỚM LỆCH BỘI NHIỄM SẮC THỂ QUA DNA THAI TỰ DO TRONG MÁU MẸ Lê Thị Xuân Thảo**, Lương Bắc An*, Lê Thị Khánh Linh***, Trịnh Nhựt Thư Hương***, Phan Thanh Bình***, Qch Thị Hồng Oanh***, Nguyễn Khắc Hân Hoan***, Lê Quang Thanh***, Đỗ Thị Thanh Thủy* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật giải trình tự hệ phát sớm số lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi thông qua DNA thai tự có máu mẹ xem phương pháp tầm sốt trước sinh khơng xâm lấn (NIPT) có độ an tồn cao cho thai nhi mà đạt hiệu tốt Đây phương pháp ứng dụng phổ biến nước phát triển chương trình sàng lọc bất thường nhiễm sắc thể thai nhi thai phụ nguy cao Mục tiêu: Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu phương pháp NIPT phát sớm lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi thai phụ nguy cao Phương pháp: Những thai phụ có kết tầm soát từ khoảng mờ da gáy (NT) double test nguy cao với lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi (T13, T18, T21), chưa thực phân tích nhiễm sắc thể đồ (karyotype), đồng ý tham gia nghiên cứu, thu thập mẫu huyết nhằm tách chiết cfDNA tiến hành phân tích phương pháp giải trình tự hệ Chỉ số Z-score tính tốn để phát trường hợp bất thường Kết NIPT so sánh với kết karyotype phân tích nhiễm sắc thể đồ nhằm xác định độ nhạy, độ đặc hiệu NIPT Kết quả: Có 124 thai phụ nguy cao với lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi chọn vào nghiên cứu Tuổi mẹ trung bình 32,6±6,3 tuổi, tuổi thai trung bình 12,6±1,8 tuần, độ mờ da gáy trung bình 4,1±1,7mm Tỉ lệ dương tính qua NIPT trisomy 13 4:124, trisomy 18 13:124, trisomy 21 17:124 Có 01 trường hợp âm tính giả T18 thể khảm Độ nhạy NIPT phát trisomy 13, 18, 21 97,1% (85,1% – 99,9%), độ đặc hiệu 100% (95,9% – 100%) Kết luận: Tầm soát trước sinh khơng xâm lấn NIPT có độ nhạy, độ đặc hiệu cao, nên ứng dụng sàng lọc sớm lệch bội nhiễm sắc thể, đặc biệt thai phụ không muốn thực thủ thuật xâm lấn phục vụ xét nghiệm chẩn đốn Từ khóa: NIPT, cfDNA, cffDNA, giải trình tự hệ mới, lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi ABSTRACT APPLICATION OF NON-INVASIVE PRENATAL TESTING USING NEXT GENERATION SEQUENCING TO DETECT ANEUPLOIDIES WITHIN CELL-FREE FETAL DNA Le Thi Xuan Thao, Luong Bac An, Le Thi Khanh Linh, Trinh Nhut Thu Huong, Phan Thanh Binh, Quach Thi Hoang Oanh, Nguyen Khac Han Hoan, Le Quang Thanh, Do Thi Thanh Thuy * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 3- 2019: 478-484 *Trung tâm Y Sinh học Phân tử, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh **Bộ mơn Hoá Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh ***Bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ TP TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Thị Xuân Thảo 478 ĐT: 0932105465 Email: xuanthao.le@gmail.com Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Background: Studying the application of next-generation sequencing technique in the early screening of fetal aneuploidies from maternal blood was considered to be non-invasive prenatal testing (NIPT) which is safe and highly effective for maternal NIPT also a common test in many developed countries for screening on aneuploidies in high-risk pregnancies Objectives: Determination of sensitivity and specificity of NIPT in prenatal screening of aneuploidies in high-risk pregnancies Methods: Pregnant women who have a nuchal translucency (NT) and double test results with high-risk screening for aneuploidies (T13, T18, T21), who have not performed a karyotype test, and agreed to participate in this research by written informed consent, will be evaluated Maternal blood was collected and extracted cfDNA And then, CfDNA were sequenced by using NGS technique The z-score was calculated to detect chromosomal aneuploidies These results will be compared with the results of the karyotype to confirm the sensitivity and specificity of the NIPT method Results: There were 124 high-risk pregnancies with aneuploidies selected for the study The mean age of the pregnancies was 32.6 ± 6.3 years old, mean gestational age was 12.6 ± 1.8 weeks, and the mean nuchal translucency was 4.1 ± 1.7mm By NIPT, the proportion of trisomy 13 positive cases was 4:124 Trisomy 18 was 13:124 Trisomy 21 was 17:124 A case of trisomy 18 was false negative by mosaicism The sensitivity of NIPT in detecting trisomy 13, 18, 21 was 97.1% (85.1%-99.9%), the specificity was 100% (95.9% - 100%) Conclusion: Non-invasive prenatal testing with high sensitivity and specificity should be used in the screening of aneuploidies on, especially the maternals did not agree with karyotyping tests Keywords: NT, NIPT, next-generation sequencing, cell-free fetal DNA, aneuploidies (karyotyping)(10), kỹ thuật xem tiêu ĐẶT VẤN ĐỀ chuẩn vàng chẩn đoán tiền sản(3) Tuy Tầm soát trước sinh chương trình phổ nhiên, karyotyping đòi hỏi kỹ thuật nhiều bước, biến, phát triển toàn giới, khuyến thời gian trả kết dài… Vì vậy, với việc phát cáo thực cho tất thai phụ thời kỳ DNA tự thai nhi (cffDNA) mang thai, giúp dự đoán xác định điều máu ngoại vi mẹ tạo bước tiến quan kiện di truyền, hạn chế rủi ro tiền sản trọng, gợi mở phương pháp khơng thai nhi có rối loạn di truyền trẻ sinh đòi hỏi kỹ thuật xâm lấn, hướng đến hiệu mang dị tật bẩm sinh Hiện nay, hầu hết thai an toàn thực tầm soát trước sinh(5,11,16) phụ tầm soát trước sinh nhóm kỹ Sự đời kỹ thuật tầm sốt trước sinh khơng thuật khơng xâm lấn siêu âm (đo khoảng xâm lấn NIPT (Noninvasive prenatal testing), mờ da gáy NT) kết hợp xét nghiệm máu giai mang đến tính khả thi mặt kỹ thuật kinh tế đoạn thai từ 11 đến 13 tuần ngày tuổi (xét thực tất thai phụ tương lai nghiệm Double test) giai đoạn thai từ 15 đến Việc ứng dụng NIPT phát triển rộng rãi 21 tuần (xét nghiệm Triple test) Các xét nghiệm quốc gia phát triển giới, nhằm đánh giá nguy mang hội chứng năm gần Việt Nam, NIPT xuất Down (trisomy 21), Edward (trisomy 18) và thu hút ý nhiều thai phụ Patau (trisomy 13) có thai nhi Những Trên sở đó, chúng tơi thực nghiên cứu thai phụ thuộc nhóm nguy cao có “ứng dụng tầm sốt trước sinh không xâm lấn tiền sử sinh dị tật tư vấn thực phát sớm số lệch bội nhiễm sắc xét nghiệm chẩn đốn có tính xâm lấn sinh qua DNA thai tự máu mẹ” nhằm thiết gai chọc ối nhằm xác định cung cấp chứng khoa học xác đặc tính di truyền bất thường nhiễm sắc khuyến cáo chung sử dụng phương pháp thể thai nhi qua phân tích nhiễm sắc thể đồ Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 479 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NIPT phát sớm số lệch bội nhiễm sắc thể qua DNA thai tự máu mẹ, nhằm giúp bác sĩ sản khoa có thêm lựa chọn tư vấn, thực tầm soát trước sinh phù hợp cho thai phụ Mục tiêu nghiên cứu Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu phương pháp NIPT phát sớm lệch bội nhiễm sắc thể thai nhi thai phụ nguy cao ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP Nghiên cứu chẩn đoán Dân số mục tiêu Các thai phụ mang thai có nguy cao lệch bội nhiễm sắc thể đến khám Khoa Chăm sóc Trước sinh, Bệnh viện Từ Dũ thời gian từ tháng 09/2017 đến tháng 9/2018 Phương pháp chọn mẫu Chọn toàn thai phụ thỏa tiêu chí lựa chọn khơng có tiêu chí loại Tiêu chí chọn vào Đơn thai từ 11 đến 13 tuần ngày tuổi Có hai tiêu chí sau: Khoảng mờ da gáy NT ≥ 3,5mm NT ≥ mm kết Double test ba tháng đầu thai kỳ (PAPPA (Pregnancy-Associated Plasma Protein A) f βHCG (Free beta HCG)) có nguy >1/150 Đồng ý tham gia nghiên cứu Tiêu chí loại Khi chọn vào nghiên cứu, thai phụ có số tiêu chí chống định sau bị loại, bao gồm: Thai phụ có bệnh lí thai kì Các trường hợp chống định thực NIPT: thai phụ chồng có bất thường cấu trúc số lượng NST; đa thai; mẹ sinh học thai (xin trứng, mang thai hộ); ghép tủy xương Cách tiến hành Tư vấn, thu thập thông tin lâm sàng (tuổi mẹ, tuổi thai, NT, kết Doule test) lấy 10ml mẫu máu thai phụ tham gia nghiên cứu Mẫu 480 máu lưu giữ ống Streck BCT, đảo ống 180o khoảng 10 lần để máu trộn với chất bảo quản bên ống Nếu chưa xử lý kịp thời, lưu mẫu nhiệt độ phòng (18oC25oC) vòng 14 ngày Li tâm ống máu thu huyết tương Trữ mẫu huyết tương tủ 80oC Tiến hành tách chiết cfDNA từ mẫu huyết tương qua hệ thống máy tách chiết tự động Prepito-D (Chemagen/PerkinElmer) với kít Free circulating NA kit (Chemagen/PerkinElmer) Chất lượng DNA sau tách chiết kiểm tra hệ thống máy quang phổ Qubit 3.0 (Thermo Fisher), sử dụng kít Qubit dsDNA HS (High Sensitivity) Assay kit (Thermo Fisher) Mẫu cfDNA tạo thư viện giải trình tự kít Ion Plus Fragment Library (ThermoFisher), có gắn nhãn mã vạch Ion Xpress Barcode Adaptors 1-16 (Thermo Fisher) Thư viện sau chuẩn bị kiểm tra chất lượng hệ thống điện di mao quản LabChip GX Touch 24 (PerkinElmer) sử dụng kít DNA High Sensitivity Reagent (PerkinElmer) Thư viện đạt chất lượng trải qua bước làm giàu nạp vào chip giải trình tự thơng qua hệ thống chuẩn bị chip Ion Chef (ThermoFisher) Chip sau chuẩn bị tiến hành giải trình tự hệ thống giải trình tự Ion S5XL(ThermoFisher) Dữ liệu giải trình tự phân tích phần mềm thương mại cơng ty YOUNGENE (Đài Loan), thuật tốn tính toán hàm lượng DNA thai tự (thuật toán SeqFF) tính hệ số z-scores tích hợp phần mềm phân tích Phần mềm tính tốn hệ số Z-score hàm lượng DNA thai phải đạt >3,5% cho đủ độ tin cậy phát thể lệch bội Hệ số Z-score phản ánh khả bất thường NST mẫu phân tích Hệ số Z-scores tính cho NST có NST 13, 18 21 Về thuật toán, người ta xem xét hệ số biến thiên (coefficient of variation - CV) phần trăm đoạn trình tự (unique reads percentage - UR%) NST từ liệu, hệ số mô tả hiệu thay đổi tương đối UR% NST, cụ thể: Z-scores ≥ Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 3,5 thể lệch bội NST, 3,5 ≥ Z-scores ≥ 2,8 nghi ngờ có lệch bội -6 ≤ Z-scores ≤ 2,8 bình thường Tồn quy trình thực Trung tâm Y sinh học phân tử - Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh bệnh viện Từ Dũ TP Hồ Chí Minh Thực sinh thiết gai chọc hút hút dịch ối làm xét nghiệm NST đồ cho thai phụ có nguy cao mang thai bị bất thường số lượng nhiễm sắc thể chọn vào nghiên cứu Xét nghiệm cho biết số lượng cấu trúc NST Cho đến nay, kỹ thuật karyotype xem tiêu chuẩn vàng chẩn đoán trước sinh nhằm phát bất thường NST Quy trình thực cấy làm NST đồ thực theo quy trình thường quy bệnh viện Từ Dũ – Thành phố Hồ Chí Minh Tổng hợp, phân tích so sánh kết hai phương pháp NIPT NST đồ việc phát thai nhi bị số rối loạn bất thường nhiễm sắc thể Xử lý số liệu Dữ liệu lưu trữ phần mềm Excel 2010 xử lý phân tích phần mềm Stata 13.0 Các biến số định lượng (tuổi mẹ, tuổi thai, NT) mô tả trung bình độ lệch chuẩn Độ nhạy, độ đặc hiệu mô tả bảng 2x2 khoảng tin cậy 95% Y đức Nghiên cứu thông qua Hội đồng Y đức Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh KẾT QUẢ Bảng 1: Các đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu (n=124) Trung Độ lệch Giá trị Giá trị bình chuẩn nhỏ lớn Tuổi mẹ 32,6 6,3 19 41 1/150), tuổi mẹ khơng thuộc tiêu chí chọn vào kết cho thấy tuổi mẹ trung bình cao với 33±6 tuổi, đa số thuộc nhóm từ 35 tuổi trở lên Đặc biệt, thai phụ mang thai lệch bội NST, ghi nhận phần lớn > 35 tuổi Điều hoàn toàn phù hợp với y văn báo cáo trong, nước tuổi mẹ cao, đặc biệt từ 35 tuổi trở lên, hay NT ≥ 3,5mm yếu tố nguy cao trisomy rối loạn nhiễm sắc thể khác(4,13) Trong số 124 thai phụ khảo sát có 89 trường hợp NIPT cho kết bình thường, tương đồng kết NST đồ Một (01) trường hợp NIPT không phát trisomy 18 thể khảm (T18-partial) Mặc dù hàm lượng DNA thai đạt 9,4% (lớn ngưỡng yêu cầu thuật toán 3,5%) bất thường xảy vùng nhỏ NST 18 vị trí 18p11.3118p11.32 kích thước vùng chiếm (6,15%) tổng số chiều dài NST 18 (khoảng 4,8 Mbases tổng số 78 Mbases NST 18) Chính vậy, thuật tốn phân tích khơng đủ sở liệu để gọi thể lệch bội Không Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 có kết dương tính giả ghi nhận Khi so sánh NIPT với NST đồ, kết cho thấy NIPT có độ đặc hiệu độ nhạy cao Các nghiên cứu gần sử dụng giải trình tự gen hệ NIPT chứng minh hầu hết trường hợp trisomy 21, 18, 13 phát từ việc phân tích cfDNA huyết tương mẹ với tỉ lệ dương tính giả thấp, âm tính giả thấp(1,2,6,12) Nghiên cứu Bianchi cộng (2012) cho kết NIPT với độ nhạy độ đặc hiệu 100% phân tích trisomy 21, độ nhạy 97,2% trisomy 18 78,6% trisomy 13(2) Tương tự, nghiên cứu Ashoor cộng (2012) có kết NIPT phân tích trisomy 21 đạt độ nhạy độ đặc hiệu 100%, với trisomy 18 đạt độ nhạy 98%(1) Tầm soát trước sinh khơng xâm lấn phương pháp giải trình tự gen hệ nghiên cứu phát triển mạnh mẽ với đặc tính an tồn, độ nhạy, độ đặc hiệu cao, đặc biệt tầm soát trisomy 21, số quốc gia Anh, Mỹ khuyến cáo thực thai phụ nguy cao, nhằm hạn chế rủi ro kỹ thuật xâm lấn(17) Tại Việt Nam, số bệnh viện hay phòng khám ứng dụng NIPT cho thai phụ nguy cao, không phổ biến rộng rãi thường phải gửi mẫu phân tích sang nước ngồi hạn chế số trung tâm nước Việc đòi hỏi thiết bị công nghệ cao, phần mềm phân tích kết chi phí cao thực NIPT trở ngại cho việc ứng dụng rộng rãi NIPT Do vậy, phương pháp NIPT nghiên cứu phát triển chứng minh đạt độ tin cậy thực Việt Nam thu hút nhiều thai phụ tham gia Khi đó, NIPT khơng giảm thiểu chi phí thai phụ có nguy cao có hội lựa chọn xét nghiệm tầm sốt trước sinh an tồn, hiệu cao Ngồi ra, NIPT ứng dụng phát số rối loạn hay bất thường liên quan nhiễm sắc thể, đột biến gen khác hội chứng Turner XO, thalassemia, Nghiên cứu Y học Huntington, xơ nang (Cystic fibrosis - CF) bệnh loạn dưỡng trương lực cơ(7,8)… Mặc dù NIPT giải pháp hữu hiệu so với xét nghiệm tầm soát double test, tripble test, NIPT số điểm cần lưu ý thu thập mẫu phải bảo quản tốt, hàm lượng DNA thai phải 3,5% (tác động yếu tố cân nặng hay số khối thể (BMI) cao thai phụ, tuổi thai nhỏ, kiểu lệch bội NST thai nhi)(15) Nhằm giảm thiểu ảnh hưởng yếu tố này, NIPT thường khuyến cáo thực thai phụ tuần thai thứ 10 trở lên(14); thai phụ có BMI cao nồng độ cffDNA thai nhi thu nhận thấp lưu ý thực xét nghiệm Thể khảm lệch bội NST, thường gặp trisomy 13, 18 yếu tố mà nghiên cứu cải thiện thực NIPT Trong nghiên cứu chúng tôi, kết cho thấy có 01 trường hợp âm tính giả trisomy 18 thể khảm: thai phụ 28 tuổi, tiền sử lần sảy thai tự nhiên, NT đo vào thời điểm 11 tuần ngày 4,6mm Nghiên cứu thực dân số nguy cao, vậy, tần suất phát bất thường trisomy chiếm tỉ lệ cao với 28,2% (35/124 trường hợp) Tần suất khơng có ý nghĩa để áp dụng cho dân số chung mà nhằm mục đích đánh giá tính ứng dụng độ nhạy, độ đặc hiệu NIPT lần đầu thực quy dân số Việt Nam Điểm mạnh nghiên cứu minh chứng cho việc ứng dụng NIPT cho thai phụ Việt Nam cho kết tương tự nghiên cứu nước khác Khi so sánh với kết phân tích nhiễm sắc thể đồ thực độc lập NIPT có kết gần tương đồng phát thể lệch bội Tuy vậy, hạn chế nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ đối tượng thai phụ nguy cao nên kết nghiên cứu cao so với nghiên cứu mở rộng thực dân số chung KẾT LUẬN NIPT xét nghiệm tiền sản không xâm lấn mới, đáng tin cậy với độ nhạy, độ đặc hiệu đạt 97,1% 100% tầm soát Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 483 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 trisomy 13, 18, 21 Đối với thai phụ nguy cao từ chối thực kỹ thuật xâm lấn tầm sốt trước sinh NIPT lựa chọn phù hợp TÀI LIỆU THAM KHẢO Ashoor G, Syngelaki A, Wagner M, Birdir C, Nicolaides KH (2012) “Chromosome-selective sequencing of maternal plasma cell-free DNA for first-trimester detection of trisomy 21 and trisomy 18” Am J Obstet Gynecol; 206:pp.321-5 Bianchi DW, Platt LD, Goldberg JD et al (2012) “Genome-wide fetal aneuploidy detection by maternal plasma DNA sequencing” Obstet Gynecol; 119:pp.890-901 Caine A, Maltby AE, Parkin CA, Waters JJ, Crolla JA (2005) “Prenatal detection of Down's syndrome by rapid aneuploidy testing for chromosomes 13, 18, and 21 by FISH or PCR without a full karyotype: a cytogenetic risk assessment” Lancet, 366:pp.123–128 Guraya SS (2013) “The Associations of Nuchal Translucency and Fetal Abnormalities; Significance and Implications” J Clin Diagn Res, 7(5):pp.936–941 Herzenberg LA, Bianchi DW, Schröder J, Cann HM, Iverson GM (1979) “Fetal cells in the blood of pregnant women: detection and enrichment by fluorescence-activated cell sorting” Proc Natl Acad Sci USA, 76:pp.1453–1455 Hochstenbach R, Page-Christiaens GCML, van Oppen ACC et al (2015) “Unexplained false negative results in noninvasive prenatal testing: two cases involving trisomies 13 and 18” Case Rep Genet; pp.92654 Hudecova I, Chiu RW (2017) “Non-invasive prenatal diagnosis of thalassemias using maternal plasma cell free DNA” Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 39:pp.63-73 Lo YM (2000) Fetal DNA in maternal plasma: biology and diagnosis applications Clin Chem; 46(12):pp.1903–1906 Manotaya S, Xu H, Uerpairojkit B et al (2016) “Clinical experience from Thailand: noninvasive prenatal testing as screening tests for trisomies 21, 18 and 13 in 4736 pregnancies” Prenat Diagn, 36(3):pp.224-31 484 10 Morris JK, Waters JJ, de Souza E (2012).” The population impact of screening for Down syndrome: audit of 19 326 invasive diagnostic tests in England and Wales in 2008” Prenat Diagn, 32:pp.596–601 11 Morris JK, Waters JJ, de Souza E (2012).” The population impact of screening for Down syndrome: audit of 19 326 invasive diagnostic tests in England and Wales in 2008” Prenat Diagn, 32:pp.596–601 12 Poot M (2015) “To NIPT or Not to NIPT” Mol Syndromol; 6(4):pp.153–155 13 Schaelike M, Kossakiewicz M, Kossakiewicz A, Schild RL (2009) “Examination of a first-trimester Down syndrome screening concept on a mix of 11,107 high- and low-risk patients at a private center for prenatal medicine in Germany” Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol; 144(2):pp.140-5 14 Srinivasan A, Bianchi D, Liao W, Sehnert A, Rava R (2013) “Maternal plasma DNA sequencing: effects of multiple gestation on aneuploidy detection and the relative cell-free fetal DNA (cffDNA) per fetus” Am J Obstet Gynecol; 2081:S31 15 Suzumori N, Ebara T, Yamada T et al (2016) Fetal cell-free DNA fraction in maternal plasma is affected by fetal trisomy J Hum Genet; 61(7):pp.647 16 Thomas MR, Tutschek B, Frost A et al (1995) “The time of appearance and disappearance of fetal DNA from the maternal circulation” Prenat Diagn, 15:pp.641–646 17 Vanstone M, Cernat A, Nisker J and Schwartz L (2018) “Women’s perspectives on the ethical implications of noninvasive prenatal testing: a qualitative analysis to inform health policy decisions” BMC Med Ethics, 19: 27 18 Willems PJ, Dierickx H, Vandenakker ES, et al (2014), “The first 3,000 Non-Invasive Prenatal Tests (NIPT) with the Harmony test in Belgium and the Netherlands” Facts Views Vis Obgyn, 6(1):pp.7–12 Ngày nhận báo: 31/01/2019 Ngày phản biện nhận xét báo: 25/02/2019 Ngày báo đăng: 20/04/2019 Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Trường ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch ... cứu thai phụ thuộc nhóm nguy cao có ứng dụng tầm sốt trước sinh không xâm lấn tiền sử sinh dị tật tư vấn thực phát sớm số lệch bội nhiễm sắc xét nghiệm chẩn đốn có tính xâm lấn sinh qua DNA thai. .. Tập 23 * Số * 2019 NIPT phát sớm số lệch bội nhiễm sắc thể qua DNA thai tự máu mẹ, nhằm giúp bác sĩ sản khoa có thêm lựa chọn tư vấn, thực tầm soát trước sinh phù hợp cho thai phụ Mục tiêu nghiên... Hiện nay, hầu hết thai an toàn thực tầm soát trước sinh( 5,11,16) phụ tầm soát trước sinh nhóm kỹ Sự đời kỹ thuật tầm sốt trước sinh khơng thuật khơng xâm lấn siêu âm (đo khoảng xâm lấn NIPT (Noninvasive