Các kiểu đột biến gene và biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại người Việt Nam

Bệnh cơ tim phì đại (BCTPĐ) do đột biến trên các gene mã hóa các protein liên quan đến sarcomere. Mục tiêu của nghiên cứu là xác định các đột biến gene và mối liên hệ giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với các đột biến gene xác định được ở người Việt Nam BCTPĐ.

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2018 CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI NGƯỜI VIỆT NAM Trần Vũ Minh Thư*, Nguyễn Thụy Vy****, Hồ Huỳnh Thùy Dương*****, Phạm Nguyễn Vinh*,**,*** TÓM TẮT Mục tiêu: Bệnh tim phì đại (BCTPĐ) đột biến gene mã hóa protein liên quan đến sarcomere Mục tiêu nghiên cứu xác định đột biến gene mối liên hệ yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng với đột biến gene xác định người Việt Nam BCTPĐ Đối tượng - Phương pháp: 16 bệnh nhân BCTPĐ từ Bệnh viện tim Tâm Đức, thời gian từ tháng 12/2015 đến 11/2018, đưa vào nghiên cứu Thu thập liệu lâm sàng để phân tích mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình DNA gene tất bệnh nhân tách chiết từ mẫu máu toàn phần Xét nghiệm di truyền thực với 23 gene phương pháp giải trình tự hệ Thiết kế nghiên cứu: Cắt ngang mơ tả phân tích Kết quả: Đột biến gây bệnh phát 10 bệnh nhân (62,5%) Đột biến gene MYBPC3 chiếm tỷ lệ cao (3 bệnh nhân, 30%), MYH7 (2 bệnh nhân, 20%), TPM1 (2 bệnh nhân, 20%), TNNI3 (2 bệnh nhân, 20%) TNNT2 (1 bệnh nhân, 10%) Những bệnh nhân kiểu gene (-) nhiều khả nam bệnh nhân kiểu gene (+) (60% so với 40%, p = 0,03) Khơng có khác biệt bệnh nhân kiểu gene (+) kiểu gene (-) tuổi chẩn đốn (P = 0,91), tiền gia đình BCTPĐ, tiền gia đình có người đột tử, ngất, tỷ lệ nhịp nhanh thất, NYHA, bề dày tối đa thành tim, dày nặng thành thất trái, phình mỏm thất trái, thể BCTPĐ Kết luận: Tỷ lệ phát đột biến gây bệnh 62,5% với đột biến gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNI3, TNNT2 Những bệnh nhân không mang đột biến gây bệnh nhiều khả nam bệnh nhân mang đột biến gây bệnh Từ khóa: bệnh tim phì đại, đột biến gây bệnh ABSTRACT MUTATION PROFILE AND CLINICAL MANIFESTATIONS IN VIETNAMESE PATIENTS WITH HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY Tran Vu Minh Thu, Nguyen Thuy Vy, Ho Huynh Thuy Duong, Pham Nguyen Vinh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 3- 2019: 294 – 300 Objectives: Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is caused by a mutation in sarcomeres The aim of the study was to determine the prevalence, distribution of disease-causing mutations in HCM-associated genes and clarify the relationship between genotype status with clinical manifestations in Vietnamese patients with HCM Methods: Databases from Cardiology Tam Duc Hospital comprising 16 unrelated HCM patients were interrogated between 12/2015 to 12/2018 Clinical manifestations were recorded for genotype-phenotype relationship analysis Genomic DNA of the patients were extracted from whole blood Genetic testing was performed by next-generation sequencing for 23 genes Descriptive analytical cross sectional study Results: Sequense analyses of 16 patients identified 10 pathogenic mutations in 10 subjects (62.5%), ** *Bệnh viện tim Tâm Đức Viện Tim Thành phố Hồ Chí Minh *** **** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch Trường Đại học khoa học tự nhiên *****Trung tâm Nghiên cứu Di truyền Sức khoẻ Sinh sản – Khoa Y – ĐH Quốc Gia TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Trần Vũ Minh Thư ĐT: 0918335212 Email: thutvm@yahoo.com 294 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học including mutations in MYBPC3 (3 patients, 30%), mutations in MYH7 (2 patients, 20%), mutations in TPM1 (2 patients, 20%), mutations in TNNI3 (2 patient, 20%) mutation in TNNT2 (1 patients, 10%) Genotype-negative patients were more likely to be man (60% versus 40%, p = 0.03) There were no significant differences in the rates of diagnosis age (P = 0.91), family history of HCM, family history of sudden cardiac death, syncope, NYHA, nonsustained ventricular tachycardia, maximal left ventricular wall thickness, extreme left ventricular wall thickness, apical aneurysm, HCM morphology (p = 0.27 – 1) between genotype-positive patients and genotype-negative ones Conclusions: Pathogenic mutation detection rate was 62.5% Mutations occurred in genes MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNI3, and TNNT2 Genotype-negative patients were more likely to be man than genotypepositive ones Key words: hypertrophic cardiomyopathy, pathogenic mutation ĐẶT VẤN ĐỀ Đối tượng nghiên cứu Bệnh tim phì đại (BCTPĐ) bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước tính 1:500 dân số chung(11) Bệnh có biểu lâm sàng thay đổi, từ không triệu chứng đến triệu chứng nặng khó thở, đau ngực, ngất(9) BCTPĐ gây đột biến gene mã hóa protein liên quan đến sarcomere protein liên quan đến hoạt động co Đến nay, 1400 đột biến xác định gene liên quan đến BCTPĐ Trong đó, đột biến gene MYBPC3 MYH7 chiếm ưu với tỷ lệ 50 – 70%, số gene khác TNNT2, TPM1, TNNI3, MYL2, ACTC(14,19) Tuy nhiên, có khác tỷ lệ đột biến gene nghiên cứu tiến hành dân tộc khác nhau(14,15) Các bệnh nhân đến khám khoa khám ngoại trú Bệnh viện tim Tâm Đức Viện Tim TP Hồ Chí Minh từ tháng 12/2015 đến 12/2018 thỏa mãn điều kiện sau: Mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình nghiên cứu nhiều kiểu gene kỳ vọng yếu tố tiên lượng giúp phân tầng nguy Tuy nhiên, kết có khác biệt nghiên cứu công bố(2,5) Những bệnh nhân chọn vào nghiên cứu giải thích đồng ý ký vào “Phiếu thông tin nghiên cứu giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu” Nghiên cứu chấp thuận hội đồng y đức Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Hiện chưa có báo cáo dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến kiểu đột biến gây bệnh biểu triệu chứng nhóm bệnh nhân BCTPĐ cơng bố Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu để góp phần làm rõ điều ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang mơ tả phân tích Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân chẩn đốn BCTPĐ có tuổi ≥ 16 với bề dày tối đa thành thất trái ≥15 mm, bệnh gây nghẽn đường thất trái khác (hẹp van động mạch chủ, hẹp van động mạch chủ, hẹp eo động mạch chủ, u tim gây nghẽn đường thất trái) Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân tăng huyết áp có tỷ lệ bề dày tối đa vách liên thất/bề dày thành sau thất trái < 1,3 Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu Các bước tiến hành nghiên cứu Thăm khám ghi nhận liệu vào bệnh án nghiên cứu Siêu âm tim qua thành ngực đánh giá bác sĩ tim mạch khác nhau; siêu âm thứ siêu âm bác sĩ nào, siêu âm thứ hai thực bác sĩ có kinh nghiệm siêu âm năm Siêu âm tim thực Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 295 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2018 máy siêu âm Philips HD7, XE11 với đầu dò siêu âm qua thành ngực S2-4 thất trái theo phương pháp đĩa mặt cắt bốn buồng hai buồng từ mỏm(7) Ngoài xét nghiệm phương pháp chẩn đốn hình ảnh thực trên, tiến hành thực xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân Xét nghiệm di truyền thực sau bệnh nhân giải thích xét nghiệm di truyền ký giấy đồng ý làm xét nghiệm Nghiên cứu chấp thuận hội đồng y đức Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Chúng tơi thu nhận 2ml máu tĩnh mạch tiến hành tách chiết DNA gene tế bào máu kit QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen) Sau đó, chúng tơi sử dụng phương pháp giải trình tự hệ để giải trình tự tất exon mang mã vùng trình tự lận cận 23 gene liên quan đến BCTPĐ bao gồm: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1, TNNC1, MYH6, LDB3, CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN, PLN, JPH2, TTR, GLA, LAMP2, PRKAG2 Việc giải trình tự thực hệ thống máy MiniSeq (Illumina) Các biến thể ghi nhận phân loại theo khuyến cáo cập nhật tổ chức “The American College of Medical Genetics and Genomics” 2015(16) Các đột biến gây bệnh phát xác nhận lại phương pháp giải trình tự Sanger với cặp mồi chuyên biệt Chênh áp tối đa qua đường thoát thất trái: Được đo lúc nghỉ với Doppler xung hay Doppler liên tục mặt cắt ba buồng hay năm buồng từ mỏm Chênh áp = 4V2, V vận tốc tối đa qua buồng tống thất trái(13) Định nghĩa biến số Dựa vào siêu âm tim, hình thái học thất chia thành nhóm sau: Nhóm 1: Phì đại thất trái khơng đồng tâm, phì đại chủ yếu vách liên thất Nhóm 2: Vách liên thất dạng sigmoid, thường gặp người lớn tuổi, phì đại phần đáy vách liên thất Nhóm 3: phì đại đồng tâm Nhóm 4: phì đại mỏm Nhóm 5: phì đại thành tim khơng thuộc nhóm trên(1) Chúng tơi đo đường kính thất trái, bề dày vách liên thất thành sau thất trái, đường kính nhĩ trái cuối tâm trương theo phương pháp Mmode 2D mặt cắt cạnh ức trục dọc mặt cắt cạnh ức trục ngang(7) Đo phân xuất tống máu 296 Nghẽn đường thoát thất trái: Chênh áp tối đa qua buồng tống thất trái ≥ 30 mmHg(2) Mức độ hở van hai đánh giá mặt cắt buồng theo khuyến cáo Hội siêu âm tim Hoa Kỳ(20) Thể tích nhĩ trái đo vào tâm thu trước van hai mở, dùng phương pháp hai mặt cắt chiều dài – diện tích(7) Nhịp nhanh thất không kéo dài: ≥ ngoại tâm thu thất liên tục tần số > 120 lần/phút kéo dài < 30 giây điện tâm đồ liên tục ≥ 24 giờ, nhận biết điện tâm đồ liên tục 48 giờ(13) Suy tim: Theo phân độ New York Heart Association NYHA I, II, III, IV khơng có nghẽn đường thất trái Bệnh động mạch vành: Hẹp ≥ 50% nhánh động mạch vành quan sát CT scanner chụp động mạch vành Kiểu gene (+): Bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gây bệnh Kiểu gene (-): Bệnh nhân BCTPĐ không mang đột biến gây bệnh mang biến thể không rõ ý nghĩa (VUS) Xử lý số liệu Số liệu thu thập xử lý với phần mềm Stata 11.1 Chúng dùng phép kiểm T – test để so sánh đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Phép kiểm Chi-square, Fisher exact áp dụng để tìm liên quan đặc điểm chung mẫu nghiên cứu Mơ hình hồi qui logistic áp dụng nhằm xác định mối liên hệ nguy đột tử năm cao yếu tố lâm sàng cận lâm sàng Kết phép kiểm định với giá Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 trị p < 0,05 độ tin cậy 95% xem khác biệt có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ Từ tháng 12/2015 đến 12/2018, tuyển chọn 16 bệnh nhân BCTPĐ, đủ tiêu chuẩn chọn bệnh thỏa tiêu chí loại trừ, đưa vào nghiên cứu Đặc điểm mẫu nghiên cứu Trong số 16 bệnh nhân BCTPĐ đưa vào nghiên cứu, nam giới nữ chiếm tỷ lệ với bệnh nhân cho giới (50%) Tuổi chẩn đoán tuổi đưa vào nghiên cứu 39,4 ± 15.3 42,3 ± 13,9 Đa số bệnh nhân (87,5%) chẩn đốn BCTPĐ có triệu chứng số bệnh nhân lại chẩn đốn tình cờ phát bất thường điện tâm đồ khám sức khỏe định kỳ tầm sốt gia đình Triệu chứng diện 15 bệnh nhân (93,7%) lúc nhận vào nghiên cứu Bệnh nhân thường có triệu chứng đau ngực (62,5%), khó thở (62,5%), hồi hộp (18,8%), ngất (12,5%) Có 56,3% bệnh nhân biểu lớn thất trái điện tâm đồ Siêu âm tim cho thấy bề dày thành thất trái thay đổi từ 15 đến 30 mm (trung bình 23,4 ± 4,4 mm) Thể thất trái phì đại khơng đồng tâm quan sát 15 bệnh nhân (93,8); bệnh nhân (6,2%) phì đại thể mỏm Nghẽn đường thất trái gặp bệnh nhân Nghiên cứu Y học (31,3%) Có (6,2%) bệnh nhân phình mỏm thất trái Nhịp nhanh thất xảy bệnh nhân (6,3%) Tiền gia đình có người đột tử tiền gia đình BCTPĐ tìm thấy bệnh nhân (6,3%) bệnh nhân (18,8%) Tăng huyết áp diện bệnh nhân (6,2%) Các kiểu đột biến gene Phân tích 23 gene 16 bệnh nhân BCTPĐ cho thấy có 14 biến thể khơng lành tính 12 bệnh nhân (75%); có 10 đột biến gây bệnh (62,5%) biến thể (25%) khơng rõ ý nghĩa Có bệnh nhân (25%) không mang đột biến gây bệnh biến thể không rõ ý nghĩa Bệnh nhân mang kiểu gene (+) kiểu gene (-) chiếm tỷ lệ 62,5% 37,5% Ở 10 bệnh nhân kiểu gene (+), đột biến gene MYBPC3 chiếm tỷ lệ cao 30%, đột biến gene MYH7 (20%), TPM1 (20%), TNNI3 (20%) TNNT2 (10%) Khơng có bệnh nhân mang từ đột biến gây bệnh trở lên (Bảng 1) Mối liên hệ đột biến gene yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng Chúng so sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân kiểu gene (-) kiểu gene (+) Những bệnh nhân kiểu gene (-) nhiều khả nam bệnh nhân kiểu gene (+) (60% so với 40%, p = 0,03) (Bảng 2) Phân bố đột biến gây bệnh gene Bảng 1: Phân bố đột biến gây bệnh gene Gene MYBPC3 MYBPC3 MYBPC3 MYH7 MYH7 TPM1 TPM1 Mã số bảng phiên mã NM_000256.3 NM_000256.3 NM_000256.3 NM_000257.3 NM_000257.3 NM_000366.5 NM_000366.5 Thay đổi nucleotide c.1504C>T c.2864_2865delCT c.2454G>A c.1357C>A * c.1301G>C c.842T>C c.644C>T Thay đổi amino acid p.Arg502Trp p.Pro955Agfs*95 p.Trp818Ter p.Arg453Ser p.Arg434Thr p.Met281Thr p.Ser215Leu Phân loại N TLTK P P P LP LP LP P 1 1 1 Richard et al, 2003 (15) Richard et al, 2003 Miller et al, 2013 Clinvar (3) Erin M et al, 2013 (18) Van Driest et al, 2003 (Error! Reference Morita et al, 2008 (15) source not found.) TNNI3 TNNI3 TNNT2 NM_000363.4 NM_000363.4 NM_001001430.2 N: số bệnh nhân * đột biến c.433C>T c.526G>A c.517_519del p.Arg145Trp p.Val176Met p.Glu173del P LP P 1 (6) Mogensen et al, 2003 (9) Lopes et al, 2013 (15) Richard et al, 2003 LP: nhiều khả gây bệnh (likely pathogenic) P: đột biến gây bệnh (Pathogenic) Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 297 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2018 Bảng 2: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân kiểu gene(+) kiểu gene(-) Thông số Kiểu gene (+) Kiểu gene (-) Gía trị p Số bệnh nhân, n(%) 10(62,5) 6(37,5) Nam, n(%) 4(40) 6(60) 0,03 ┼ Tuổi chẩn đoán 39 ± 17,4 40,2 ± 12,5 0,91 Bề dày tối đa thành 24,6 ± 4,1 21,5 ± 4,6 0,27 ┼ tim Rung nhĩ, n(%) 0(0) 0(0) Tiền gia đình 2(20) 1(16,7) BCTPĐ, n(%) Đột quỵ, n(%) 0(0) 0(0) Phân độ NYHA, n(%) I 3(30) 3(50) 0,60 II 6(60) 3(50) III 1(10) 0(0) Yếu tố nguy đột tử, n(%) Tiền gia đình có 1(10) 0(0) người đột tử Nhịp nhanh thất ngắn 0(0) 1(16,7) 0,38 Ngất 1(10) 0(0) Phình mỏm thất trái 1(10) 0(0) Thông số Kiểu gene (+) Kiểu gene (-) Gía trị p Dày nặng thành thất 1(10) 0(0) trái (≥ 30 mm) Thể BCTPĐ Thể phì đại khơng 10(100) 5(83,3) 0,38 đồng tâm Thể mỏm 0(0) 1(16,7) ┼ Trung bình ± độ lệch chuẩn Chúng tơi nhận thấy khơng có khác biệt bệnh nhân kiểu gene (+) kiểu gene (-) tuổi chẩn đốn (P=0,91), tiền gia đình BCTPĐ, tiền gia đình có người đột tử, triệu chứng lâm sàng khác ngất, NYHA, dấu hiệu siêu âm tim bao gồm bề dày tối đa thành tim, dày nặng thành thất trái, phình mỏm thất trái, thể BCTPĐ (P = 0,27 – 1) Tỷ lệ nhịp nhanh thất ngắn không khác bệnh nhân kiểu gene (+) kiểu gene (-) (p=0,38) Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân kiểu gene (+), bệnh nhân mang đột biến gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNI3, TNNT2 so với kiểu gene (-) Thông số Số bệnh nhân, n(%) Nam, n(%) Tuổi chẩn đoán, năm ┼ Bề dày tối đa thành tim Rung nhĩ, n(%) Tiền gia đình BCTPĐ, n(%) Đột quỵ, n(%) I II III Tiền gia đình có người đột tử Nhịp nhanh thất ngắn Ngất Phình mỏm thất trái Dày nặng thành thất trái (≥ 30mm) Thể phì đại khơng đồng tâm Thể mỏm KG + MYBPC3+ MYH7+ TPM1+ TNNI3+ 10(62,5) 3(30) 2(20) 2(20) 2(20) 4(40) 1(33,3) 1(50) 1(50) 39 ± 17,4 55 ± 10,8 ⃰ 31,5 ± 13,4 37(18,56) 21,5 ± 6,4 24,6 ± 4,1 24,3 ± 4,2 21,5 ± 0,7 28.5 ± 2,1 27,5 ± 2,1 0 0 2(20) 0 1(50) 1(50) 0 0 Phân độ NYHA, n(%) 3(30) 2(66,7) 1(50) 0 6(60) 1(33,3) 1(50) 2(100) 2(100) 1(10) 0 0 Yếu tố nguy đột tử, n(%) 1(10) 0 1(50) 0 0 1(10) 0 1(50) 1(10) 1(50) 0 1(10) 0 1(50) ⃰ Thể BCTPĐ, n(%) 10(100) 2(100) 2(100) 2(100) 0 0 TNNT2+ 1(10) 1(100) 45 18 0 KG 6(37,5) 6(60) 40,2 ± 12,5 21,5 ± 4,6 1(16,7) 0 1(100) 3(50) 3(50) 0 0 0 1(16,7) 0 1(100) 5(83,3) 1(16,7) ┼ Trung bình ± độ lệch chuẩn Chúng so sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân mang đột biến gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNI3, TNNT2 với bệnh nhân mang kiểu 298 gene (-) (Bảng 3) Mặc dù số lượng bệnh nhân mang đột biến gene đề cập khơng đủ để phân tích thống kê chúng bộc lộ vài điều đáng ý Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 tuổi chẩn đoán bệnh nhân mang đột biến gene MYBPC3 TNNT2 cao so với kiểu gene (-) Dày nặng thành thất trái bệnh nhân mang đột biến gene TPM1 nhiều so với bệnh nhân kiểu gene (-) BÀN LUẬN Qua phân tích DNA 16 bệnh nhân BCTPĐ 23 gene, tìm thấy 10 bệnh nhân mang đột biến gây bệnh nghiên cứu (62,5%) với 10 kiểu đột biến gây bệnh gene bao gồm MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2, TNNI3 Tỷ lệ phát đột biến gây bệnh nghiên cứu tương tự tỷ lệ phát đột biến gây bệnh nghiên cứu trước đây(1,15) cao tỷ lệ phát đột biến gây bệnh số nghiên cứu khác(8,12) Phân bố gene mang đột biến gây bệnh nghiên cứu sau MYBPC3, 30%; MYH7, 20%, TPM1, 20%; TNNI3, 20%; TNNT2, 10% Kết tương tự với báo cáo Adalsteinsdottir cs(1) tỷ lệ đột biến gây bệnh gene MYBPC3 cao tỷ lệ đột biến gây bệnh gen MYH7; khác với tỷ lệ đột biến gây bệnh gene MYH7 cao tỷ lệ đột biến gây bệnh gene MYBPC3 kết luận nghiên cứu người Brazil Marsiglia cs(12) Sự khác có lẽ liên quan đến cách chọn bệnh vào nghiên cứu, cỡ mẫu đặc điểm chủng tộc khác Trong nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân kiểu gene (-) nhiều khả nam bệnh nhân kiểu gene (+) Điều khác với kết nghiên cứu trước đây(8) Tuổi chẩn đốn, tiền gia đình BCTPĐ bệnh nhân kiểu gene (+) kiểu gene (-) không khác Kết khác với nghiên cứu trước đây(1,8,12) Chúng cho khác biệt liên quan đến cỡ mẫu Liên quan đến siêu âm tim, nghiên cứu chúng tôi, bề dày thành thất trái tối đa, thất trái dày nặng không khác nhóm bệnh nhân kiểu gene (–) kiểu gene (+) Nhận xét tương tự với kết luận Li cs(8) Tuy Nghiên cứu Y học nhiên, nghiên cứu Li(8), thể thất trái phì đại khơng đồng tâm thường gặp bệnh nhân có kiểu gene (+) bệnh nhân có kiểu gene (–); bệnh nhân thể mỏm thường có kiểu gene (-) kiểu gene (+) Điều khác với kết nghiên cứu chúng tơi Phình mỏm thất trái yếu tố nguy đột tử cần xét đến bên cạnh yếu tố nguy đột tử khác tiền gia đình có người đột tử, ngất, nhịp nhanh thất khơng kéo dài, thất trái dày nặng biến cố loạn nhịp thất, thuyên tắc hệ thống, đột tử xảy bệnh nhân có phình mỏm thất trái cao bệnh nhân khơng có phình mỏm thất trái(4) Nghiên cứu quan sát thấy bệnh nhân kiểu gene (+) có tỷ lệ phình mỏm thất trái khơng khác với bệnh nhân có kiểu gene (-) Kết khác với Rowin cs(17) Hạn chế nghiên cứu Nghiên cứu có số hạn chế Nghiên cứu chúng tơi nghiên cứu cắt ngang nên khó đưa mối liên hệ chắn đột biến gene gây bệnh biến cố lâm sàng nguy đột tử, suy tim biến chứng BCTPĐ xảy sau thời gian theo dõi – năm nghiên cứu đoàn hệ khác(8) Ngoài ra, cho cần thực nghiên cứu với cỡ mẫu lớn KẾT LUẬN Chúng báo cáo kết việc xác định đột biến gây bệnh 23 gene 16 bệnh nhân BCTPĐ Đột biến gene phát 10 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 62,5% Có 10 đột biến gene gây bệnh xảy gene bao gồm MYBPC3 (30%), MYH7 (20%), TPM1 (20%), TNNI3 (20%) TNNT2 (10%) Những bệnh nhân không mang đột biến gây bệnh nhiều khả nam bệnh nhân mang đột biến gây bệnh Khơng có khác biệt bệnh nhân mang đột biến không mang đột biến tuổi chẩn đốn, tiền gia đình BCTPĐ, tiền gia đình có người đột tử, ngất, NYHA, bề dày tối đa thành tim, dày nặng thành thất trái, phình mỏm Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 299 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2018 thất trái, thể BCTPĐ, nhịp nhanh thất ngắn Kết đột biến gene với mối liên hệ kiểu gene – kiểu hình bệnh nhân BCTPĐ giúp ích nhiều cho việc tư vấn dự phòng biến cố tim mạch TÀI LIỆU THAM KHẢO Adalsteinsdottir B, Teekakirikul P, Maron B (2014) Nationwide Study on Hypertrophic Cardiomyopathy in Iceland Evidence of a MYBPC3 Founder Mutation Circulation, 130:1158-1167 Coppini R, Ho CY, Ashley E, et al (2014) Clinical Phenotype and Outcome of Hypertrophic Cardiomyopathy Associated With Thin-Filament Gene Mutations J Am Coll Cardiol, 64:2589–600 Miller EM, Wang Y, Ware MS (2013) Uptake of Cardiac Screening and Genetic Testing Among Hypertrophic and Dilated Cardiomyopathy Families Journal of Genetic Counseling, 22(2):258-267 Gersh JB, Maron BJ, Bonow RO, et al (2011) ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy JACC, 58(25):e212–60 Hagege AA, Schwartz K, Desnos M, Carrier L (2004) Genetic basis and genotype-phenotype relationships in familial hypertrophic cardiomyopathy In: Maron BJ, editor Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy Malden, MA: Blackwell Futura; pp.67– 80 Jens M, Kubo T, Duque M, et al (2003) Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy Is Part of the Clinical Expression of Cardiac Troponin I Mutations Journal of Clinical Investigation, 111(2):209– 16 Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al (2005) Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology J Am Soc Echocardiogr; 18:1440–63 Li Q, Gruner C, Chan RH (2014) Genotype-Positive Status in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Is Associated With Higher Rates of Heart Failure Events Circ Cardiovasc Genet, 7:416-422 Lopes LR, Zekavati A, Syrris P, et al (2013) Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing J Med Genet, 50(4):228-39 10 Maron MS, Olivotto I, Zenovich AG, et al (2006) Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular outflow tract obstruction Circulation, 114:216 11 Maron BJ, Maron MS (2013) Hypertrophic cardiomyopathy Lancet, 381:242–255 300 12 Marsiglia JDC, Credidio FL, Oliveira TGM et al (2013) Screening of MYH7, MYBPC3, and TNNT2 genes in Brazilian patients with hypertrophic cardiomyopathy Am Heart J, 166:775-82 13 O'Mahony C, Jichi F, Pavlou M, et al (2014) Hypertrophic Cardiomyopathy Outcomes A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD) Eur Heart J, 35:2010–2020 14 Otsuka H, Arimura T, Abe T, et al (2012) Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene Mutations in Japanese Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy Circ J, 76:453 – 461 15 Richard P, Charron P, Carrier L, et al (2003) Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy Circulation, 107:2227-32 16 Richards S, Aziz N, Bale S, et al (2015) ACMG Laboratory Quality Assurance Committee Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology Genet Med, 17(5):405-424 17 Rowin EJ, Maron BJ, Haas TS et al (2017) Hypertrophic Cardiomyopathy With Left Ventricular Apical Aneurysm: Implications for Risk Stratification and Management JACC, 69(7):761 – 767 18 Van Driest SL, Ellsworth EG, Ommen SR, et al (2003) Prevalence and Spectrum of Thin Filament Mutations in an Outpatient Referral Population With Hypertrophic Cardiomyopathy Circulation, 108(4):445–51 19 Viswanathan SK, Sanders HK, McMaleara JW, et al (2017) Hypertrophic cardiomyopathy clinical phenotype is independent of gene mutation and mutation dosage PloS ONE, 12:e0187948 20 Zoghbi WA, Enriquez-Sarano M, Foster E, et al (2003) Recommendations for evaluation of the severity of native valvular regurgitation with two-dimensional and Doppler echocardiography J Am Soc Echocardiogr, 16:777–802 Ngày nhận báo: Ngày phản biện nhận xét báo: Ngày báo đăng: 15/03/2019 20/04/2019 02/07/2019 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2019 ... đột biến gene yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng Chúng so sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân kiểu gene (-) kiểu gene (+) Những bệnh nhân kiểu gene (-) nhiều khả nam bệnh nhân kiểu gene. .. khác bệnh nhân kiểu gene (+) kiểu gene (-) (p=0,38) Bảng 3: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân kiểu gene (+), bệnh nhân mang đột biến gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNI3, TNNT2 so với kiểu gene. .. sánh đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân mang đột biến gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNI3, TNNT2 với bệnh nhân mang kiểu 298 gene (-) (Bảng 3) Mặc dù số lượng bệnh nhân mang đột biến gene đề cập