ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh cơ tim phì đại là bệnh tim di truyền thường gặp, với tần suất ước tính 1:500 trong dân số chung [99], [147]. Bệnh lý này là nguyên nhân hàng đầu gây đột tử ở vận động viên trẻ tuổi, thanh thiếu niên và người lớn trẻ [79] và đôi khi đột tử là biểu hiện đầu tiên của bệnh. Ngoài ra, những hậu quả nặng nề do bệnh cơ tim phì đại gây ra như suy tim, đột tử, rung nhĩ, và đột quỵ cũng đã được báo cáo [84], [109]. Vì vậy, việc chẩn đoán bệnh sớm đặc biệt là ở giai đoạn chưa biểu hiện bệnh thực sự cần thiết. Bệnh cơ tim phì đại được gây ra do đột biến các gene mã hóa nhiều protein thuộc sarcomere và các protein liên quan đến hoạt động co cơ. Tính di truyền đã được chứng minh trong bệnh cơ tim phì đại [175], [176]. Bệnh cơ tim phì đại là bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, vì thế cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con cái nếu một trong hai cha mẹ mắc bệnh là 50%. Từ đột biến gây bệnh được xác định ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, qua tầm soát di truyền gia đình, người thân trực hệ hàng thứ nhất có thể được phát hiện mang cùng đột biến gây bệnh với bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại. Những người thân mang đột biến gây bệnh này có thể có biểu hiện dày thành tim hay chưa. Hay nói cách khác, chẩn đoán phân tử giúp họ được chẩn đoán bệnh sớm thậm chí ngay cả khi chưa biểu hiện bệnh. Từ đó, việc phân tầng nguy cơ được áp dụng, giúp ngăn ngừa biến chứng, làm thay đổi bệnh sử tự nhiên của bệnh. Những nghiên cứu can thiệp sớm ở giai đoạn hình thành phôi, cho đến sử dụng thuốc ở giai đoạn tim còn bình thường trên mô hình động vật và trên người đang được tiến hành [57]. Năm 1990, Geisterfer-Lowrance AA và cộng sự lần đầu tiên phân tích trình tự gene cho thấy đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin gây bệnh cơ tim phì đại [45]. Đến nay, hơn 1400 đột biến đã được xác định trên 18 gene với khoảng 30-60% đột biến trên gene chuỗi nặng ß-myosin (cardiac βmyosin heavy chain - MYH7) hay protein C gắn myosin (cardiac myosin binding protein C - MYBPC3) [134], [135]. Cho đến thời điểm hiện tại, dữ liệu từ các nghiên cứu được thực hiện ở Châu Âu, châu Mỹ cho thấy tỷ lệ bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 chiếm tỷ lệ ưu thế hơn MYBPC3 [53], [103], [135]. Trong khi đó, báo cáo từ nghiên cứu được tiến hành tại Trung Quốc và Nhật Bản biểu lộ đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 xảy ra với tỷ lệ cao hơn đột biến trên gene MYH7 [68], [74]. Việc xác định tỷ lệ các kiểu đột biến gây bệnh đóng vai trò quan trọng vì điều đó liên quan đến vấn đề tiên lượng ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại. Những đột biến gây bệnh đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại đã gây sự chú ý đến mối liên hệ kiểu gene và hậu quả lâm sàng ở những bệnh nhân này [145]. Kiểu đột biến gây bệnh được kỳ vọng sẽ là một trong những yếu tố giúp phân tầng nguy cơ, cũng như góp phần đưa ra quyết định điều trị. Trong suốt nhiều thập kỷ qua, các nghiên cứu được tiến hành đánh giá mối liên hệ kiểu gene và kết cục lâm sàng đã được báo cáo có những điểm mâu thuẫn với nhau [47], [72], [120], [145], [170], [177], [178]. Chẳng hạn như trong báo cáo của Wang [177], Marsiglia [103], đột biến gây bệnh trên gene MYH7 liên hệ đến khởi phát bệnh sớm, thành tim dày nặng, đột tử nhiều; trong khi đó, đột biến gây bệnh trên gene MYBPC3 liên hệ với khởi phát bệnh trễ, ít đột tử. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Li [72] trên 558 bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại, biến cố lâm sàng của bệnh nhân mang đột biến gây bệnh trên gene MYH7 và MYBPC3 là như nhau. Đột biến gây bệnh trên gene TNNT2 được cảnh báo có liên quan đến tỷ lệ đột tử cao ở người bệnh cơ tim phì đại trẻ tuổi trong nghiên cứu của Fujita [42]. Ngược với kết luận của Fujita, Coppini cho rằng đột biến gây bệnh liên quan sợi mỏng (TNNT2, TNNI3, TPM1, ACTC) không liên hệ với biến chứng như đột biến của sợi dày (MYH7, MYBPC3) [30]. Từ kết quả của các nghiên cứu mà đại diện là những nghiên cứu đã được đề cập, chúng tôi cho rằng cần tiến hành thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ mối liên hệ trên. Tại Việt Nam, vào năm 2014, chỉ có một báo cáo phát hiện đột biến Arg403Glu tại exon 13 trên gene MYH7 ở một bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại gần ngất [1]. Chưa có báo cáo trong dân số Việt Nam liên quan đến tỷ lệ đột biến gây bệnh cũng như các kiểu đột biến gây bệnh và biểu hiện triệu chứng ở nhóm bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại được công bố. Chúng tôi muốn tiến hành nghiên cứu để góp phần làm rõ những vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu xác định “Các kiểu đột biến gene và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene trên bệnh nhân bệnh cơ tim phì đại”.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VŨ MINH THƯ CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP Hồ Chí Minh – Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VŨ MINH THƯ CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI CHUYÊN NGÀNH: NỘI TIM MẠCH Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS PHẠM NGUYỄN VINH PGS.TS HỒ HUỲNH THÙY DƯƠNG TP Hồ Chí Minh – Năm 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết đưa luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án Trần Vũ Minh Thư ii MỤC LỤC Mục Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vii BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH - VIỆT x DANH MỤC CÁC BẢNG xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiii DANH MỤC CÁC HÌNH xiv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xv ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh tim phì đại 1.1.1 Định nghĩa lịch sử 1.1.2 Mô học 1.1.3 Nguyên nhân 1.1.4 Sinh lý bệnh 1.1.5 Biểu biện lâm sàng 11 1.1.6 Chẩn đoán 13 1.1.7 Diễn tiến tự nhiên 19 1.1.8 Điều trị 23 1.1.9 Phòng ngừa đột tử 24 1.2 Vai trò di truyền học bệnh tim phì đại 24 1.2.1 Bệnh tim phì đại bệnh lý protein liên quan đến co 25 iii 1.2.2 Kiểu phì đại tim đột biến gene khơng liên quan đến protein hoạt động co 29 1.2.3 Xét nghiệm di truyền chẩn đoán bệnh tim phì đại 30 1.2.4 Các phương pháp giải trình tự DNA gene liên quan bệnh tim phì đại 35 1.2.5 Phương pháp giải trình tự hệ 36 1.3 Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài 37 1.3.1 Ngoài nước 37 1.3.2 Trong nước 39 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Đối tượng nghiên cứu 42 2.1.1 Dân số chọn mẫu 42 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 42 2.2 Phương pháp nghiên cứu 42 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 42 2.2.2 Kỹ thuật chọn mẫu 42 2.2.3 Cỡ mẫu 42 2.2.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 43 2.3 Phương pháp thu thập số liệu 43 2.3.1 Phương tiện nghiên cứu 43 2.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 43 2.4 Phương pháp xử lý phân tích số liệu 52 2.4.1 Định nghĩa biến số 52 2.4.2 Xử lý phân tích số liệu 62 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 62 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 64 3.1.1 Đặc điểm nhân trắc học 64 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 65 iv 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 67 3.1.4 Yếu tố nguy 73 3.1.5 Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái 73 3.2 Các kiểu đột biến gene 76 3.2.1 Tỷ lệ kiểu đột biến gây bệnh 76 3.2.2 Phổ đột biến gây bệnh 79 3.2.3 Trường hợp mang hai đột biến 83 3.2.4 Đôt biến 83 3.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu đột biến gây bệnh 86 3.3.1 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải 86 3.3.2 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu gene (+) kiểu gene (–) 88 3.3.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) 91 3.3.4 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 93 3.4 Mối liên hệ yếu tố lâm sàng cận lâm sàng với kiểu đột biến gây bệnh 95 3.4.1 Phân tích đơn biến 95 3.4.2 Phân tích đa biến 97 3.5 Một số trường hợp đặc biệt 97 3.5.1 Nghẽn đường thất phải 97 3.5.2 Bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh 98 3.5.3 Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh 98 v CHƯƠNG BÀN LUẬN 101 4.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 101 4.1.1 Đặc điểm nhân trắc học 101 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 102 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 105 4.1.4 Đặc điểm XQuang ngực thẳng 105 4.1.5 Yếu tố nguy 109 4.1.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân có phình mỏm thất trái 110 4.2 Các kiểu đột biến gene 111 4.2.1 Tỷ lệ kiểu đột biến phổ đột biến gây bệnh 111 4.2.2 Phổ đột biến gây bệnh 113 4.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu đột biến gây bệnh 114 4.3.1 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng BCTPĐ gia đình với BCTPĐ mắc phải 114 4.3.2 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng kiểu gene (+) kiểu gene (–) 115 4.3.3 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3, MYH7, TPM1, TNNT2 với kiểu gene (-) 117 4.3.4 So sánh yếu tố lâm sàng cận lâm sàng đột biến gây bệnh gene MYBPC3 MYH7 118 4.4 Mối liên hệ yếu tố lâm sàng cận lâm sàng với kiểu đột biến gây bệnh 120 4.4.1 Mối liên hệ tiền gia đình BCTPĐ kiểu gene (+) 120 4.4.2 Mối liên hệ nguy đột tử năm cao kiểu gene (+) 120 4.4.3 Mối liên hệ nhịp nhanh thất không kéo dài kiểu gene (+) 121 vi 4.4.4 Mối liên hệ BCTPĐ thể thất trái phì đại không đồng tâm kiểu gene (+) 121 4.4.5 Mối liên hệ phình mỏm thất trái đột biến gây bệnh gene MYH7 122 4.5 Một số trường hợp đặc biệt 122 4.5.1 Nghẽn đường thất phải 122 4.5.2 Bệnh nhân mang hai đột biến gây bệnh 124 4.5.3 Bệnh nhân mang đột biến gây bệnh 125 4.6 Hạn chế đề tài 127 KẾT LUẬN 128 KIẾN NGHỊ 130 CÁC C NG T ÌNH Đ C NG Ố LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục : Bệnh án nghiên cứu Phụ lục : Cung cấp thông tin nghiên cứu Phụ lục 3: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu Phụ lục 4: Thông số siêu âm tim Phụ lục : Bệnh án số trường hợp đặc biệt Phụ lục : Mã số phiên mã 23 gene Phụ lục 7: Bộ mồi dùng cho long-range PCR tạo 53 amplicon Phụ lục : Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Phụ lục 9: Giấy chấp thuận Hội đồng y đức vii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACMG The American College of Medical Genetics and Genomics ACTC Actin ACTN2 -actinin ANKRD1 Ankyrin Repeat Domain ARVC Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy AS Aortic stenosis BCTPĐ Bệnh tim phì đại BTTT Buồng tống thất trái BTTP Buồng tống thất phải CAD Coronary Artery Disease CASQ2 Calsequestrin CHD Congenital Heart Disease CM Cardiomyopathy CMR Cardiac Magnetic Resonance CSDL Cơ sở liệu CSRP3 Cysteine and glycine-rich protein CT Computed Tomography D Dimension DNA Deoxyribonucleic acid ĐMLTT Động mạch liên thất trước ĐMV Động mạch vành ESC European Society of Cardiology GLA Alpha-galactosidase A viii HCM Hypertrophic cardiomyopathy HGMD Human Gene Mutation Database LDB3 LIM domain binding ICD Implantable cardioverter defibrillator Indeterminate LVH Indeterminate left ventricular hypertrophy JPH2 Junctophilin-2 KPTT Kịch phát thất KTC Khoảng tin cậy LAMP2 Lysosome-associated membrane protein MSCT Multislice computed tomography MVP Mitral valve prolapse MYL2 Myosin light chain MYL3 Myosin light chain MYBPC3 Cardiac myosin binding protein C MYH6 α-cardiac myosin heavy chain MYH7 Cardiac β-myosin heavy chain MYOZ2 Myozenin2 NEXN Nexilin NGS Next generation sequencing NYHA New York Heart Association OR Odd Ratio PCR Polymerase chain reaction PLN Phospholamban PRKAG2 5′-AMP- protein kinase subunit gamma-2 PXTM Phân xuất tống máu SAM Systolic anterior motion SD Standard deviation 74 Liu W., Hu D., et al (2013), “Mutation spectrum in a large cohort of unrelated Chinese patients with hypertrophic cardiomyopathy”, Am J Cardiol., 112(4), pp 585-589 75 Loogen F., Kuhn H., Gietzen F., et al (1983), “Clinical course and prognosis of patients with typical and atypical hypertrophic obstructive and with hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy”, Eur Heart J, (Suppl F), pp 145-153 76 Lopes L R., Zekavati A., Syrris P., et al (2013), “Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing”, J Med Genet, 50, pp 228–239 77 MacIntyre C., Lakdawala N K., et al (2016), Management of Atrial Fibrillation in Hypertrophic Cardiomyopathy, Circulation, 133, 1901-1905 78 Magri D., Re F., Limongelli G., et al (2016), Heart Failure Progression in Hypertrophic Cardiomyopathy, Circ J, 80, 2204 – 2211 79 Maron B J., Roberts W C., Edwards J E., et al (1978), “Sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy: characterization of 26 patients with functional limitation”, Am J Cardiol, 41, pp 803810 80 Maron B J., Epstein S E., Roberts W C (1979), “Hypertrophic cardiomyopathy and transmural myocardial Maron infarction without significant atherosclerosis of the extramural coronary arteries”, Am J Cardiol, 43, pp 1086-1102 81 Maron B J., Bonow R O., Cannon R O., et al (1987), “Hypertrophic cardiomyopathy: Interrelations of clinical manifestations pathophysiology, and therapy (first of two parts)”, N Engl J Med, 316, pp 780-789 82 Maron B J., McIntosh C L., Klues H G., et al (1993), “Morphologic basis for obstruction to right ventricular outtlow in hypertrophic cardiomyopathy”, Am J Cardiol, 71, pp 1089- 1094 83 Maron, B J., Spirito P (1993), “Impact of patient selection biases on the perception of hypertrophic cardiomyopathy and its natural history” Am J Cardiol, 72, pp 970-972 84 Maron B J., Casey S A., Poliac L C., et al (1999), “Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy in a regional United States cohort” JAMA, 281, pp 650-655 85 Maron B J., Mathenge R., Casey S A., et al (1999), “Clinical profile of hypertrophic cardiomyopathy identified de novo in rural communities”, J Am Coll Cardiol, 33, pp 1590-1595 86 Maron B J., McKenna W J., Danielson G K., et al (2003), “American College of Cardiology/European Society of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 42(9), pp 1687-1713 87 Maron B J., Seidman J G., Seidman C E (2004), “Proposal for contemporary screening strategies in families with hypertrophic cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 44(11), pp 2125-2132 88 Maron, B.J (2004), “Hypertrophic cardiomyopathy: An important global disease [editorial]”, Am J Med, 116, pp 63-65 89 Maron M S., Olivotto I., Zenovich A G., et al (2006), “Hypertrophic cardiomyopathy is predominantly a disease of left ventricular outflow tract obstruction”, Circulation, 114, pp 2232–2239 90 Maron M S., Hauser T H., Dubrow E., et al (2007), “Right ventricular involvement in hypertrophic cardiomyopathy”, Am J Cardiol, 100(8): pp 1293-1298 91 Maron B J., Spirito P., Shen W K., et al (2007), “Implantable cardioverter-defibrillators and prevention of sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy”, JAMA, 298, pp 405-412 92 Maron M S., Finley J J., Bos J M., et al (2008), “Prevalence, Clinical Significance, and Natural History of Left Ventricular Apical Aneurysms in Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circulation, 118,: pp 1541-1549 93 Maron B J., Doerer J J., Haas T S., et al (2009), “Sudden deaths in young competitive athletes: Analysis of 1866 deaths in the U.S., 1980-2006”, Circulation, 119, pp 1085-1092 94 Maron B J., Roberts W C., Arad M., et al (2009), “Clinical outcome and phenotypic expression in LAMP2 cardiomyopathy”, JAMA, 301, pp 1253-1259 95 Maron M S., Maron B J., Harrigan C., et al (2009), “Hypertrophic cardiomyopathy phenotype revisited at 50 years with cardiovascular magnetic resonance”, J Am Coll Cardiol, 54(3), pp 220-228 96 Maron B J., Maron M S., Wigle E D., et al (2009), “50 year history of left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy: From idiopathic hypertrophic subaortic stenosis to hypertrophic cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 54, pp.191-200 97 Maron B J., Maron M S., Semsarian C (2012), “Double or compound sarcomere mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a potential link to sudden death in the absence of conventional risk factors”, Heart Rhythm, 9, pp 57–63 98 Maron B J., Maron M S., Semsarian C (2012), “Genetics of hypertrophic cardiomyopathy after 20 years: clinical perspectives”, J Am Coll Cardiol, 60, pp 705–715 99 Maron B J., Maron M S (2013), “Hypertrophic cardiomyopathy” Lancet, 381, pp 242–255 100 Maron B J., Ommen S R., Semsarian C., et al (2014), Hypertrophic Cardiomyopathy Present and Future, With Translation Into Contemporary Cardiovascular Medicine and treatment, JACC, 64(1) , pp 83 – 99 101 Maron B J., Martin M S (2016), “Contemporary strategies for risk stratification and prevention of sudden death with the implantable defibrillator in hypertrophic cardiomyopathy”, Heart Rhythm, 13, pp 1155–1165 102 Maron M S., McKenna W J., Downey B (2017), “Hypertrophic cardiomyopathy: Morphologic variants and the pathophysiology of left ventricular outflow tract obstruction” www uptodate.com 103 Marsiglia J D C., Credidio F L., Oliveira T G M., et al (2013), “Screening of MYH7, MYBPC3, and TNNT2 genes in Brazilian patients with hypertrophic cardiomyopathy”, Am Heart J, 166, pp 775-782 104 Matsunaga S., Rikitake N., Yoshioka F., et al (1985), ”Marked right ventricular outflow obstruction in two children with hypertrophic cardiomyopathy”, J Cardiogr, 15, pp 931-939 105 McKenna W J., Deanfield J E (1984), “Hypertrophic cardiomyopathy: an important cause of sudden death”, Arch Dis Child, 59, pp 971975 106 McKenna W J., Franklin R C., Nihoyannopoulos P., et al (1988), “Arrhythmia and prognosis in infants, children and adolescents with hypertrophic cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 11, pp 147-153 107 McKenna W J., Kleinebenne A., Nihoyannopoulos P., et al (1988), “Echocardiographic measurement of right ventricular wall thickness in hypertrophic cardiomyopathy: Relation to clinical and prognostic features”, J Am Coll Cardiol, 11, pp 351-358 108 McMurray J J., Adamopoulos S., Anker S.D., et al (2012), “ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC”, Eur Heart J, 33, pp 1787–1847 109 McNally M E , Barefield D Y., Puckelwartz M J., et al (2015), The genetic landscape of cardiomyopathy and its role in heart failure, Cell Metab, 21(2), pp 174–182 110 Meder B., Hass J., Keller S., et al (2011), ”Targeted Next-Generation Sequencing for the Molecular Genetic Diagnostic of Cardiomyopathies”, Circ Cardiovasc Genet, 4, pp 110-122 111 Mhozaffarian D., Caldwel J H., et al (2001), “Right Ventricular Involvement in Hypertrophic Cardiomyopathy: A Case Report and Literature Review”, Clin Cardiol, 24, pp 2-8 112 Millat G., Patrice B., Philippe C., (2010), “Prevalence and Spectrum of Mutations in a Cohort of 192 Unrelated Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy”, European Journal of Medical Genetics, 53(5), pp 261–267 113 Misra R., Planner A., Uthappa M., et al (2007), “Fundamentals of CXR interpretation”, A - Z of chest radiology, 1st ed., Cambridge Univerity Press, New York, part 1, pp 1-16 114 Mogensen J., Kubo T., Duque M., Uribe W., et al (2003), “Idiopathic Restrictive Cardiomyopathy Is Part of the Clinical Expression of Cardiac Troponin I Mutations”, Journal of Clinical Investigation, 111(2), pp 209–216 115 Moon J., McKenna W., McCrohon J., et al (2003), “Toward clinical risk assessment in hypertrophic cardiomyopathy with gadolinium cardiovascular magnetic resonance”, J Am Coll Cardiol, 41, pp 1561-1567 116 Morita H., Rehm H L., Menesses A., et al (2008), “Shared genetic causes of cardiac hypertrophy in children and adults”, N Engl J Med, 358, pp 1899-1908 117 Morrow A G., Reitz B A., Epstein S E., et al (1975), “Operative treatment in hypertrophic subaortic stenosis Techniques, and the results of pre and postoperative assessments in 83 patients” Circulation, 52, pp 88–102 118 Nagueh S F., Smiseth O A., Appleton C P., et al (2016), “Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging”, J Am Soc Echocardiogr, 29, pp 277-314 119 Nakao S., Takenaka T., Maeda M., et al (1995), “An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy”, N Engl J Med, 333, pp 288- 293 120 Niimura H., Bachinski L L., Sangwatanaroj S., et al (1998), “Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl J Med, 338, pp 1248–1257 121 Niimura H., Patton K K., McKenna W J., et al (2002), “Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly”, Circulation, 105, pp 446-451 122 Nishimura R A., Ommen S R., Tajik, A J., et al (2003), “Hypertrophic cardiomyopathy” Circulation, 108, pp e133-e135 123 Núñez L., Gimeno-Blanes J R., Rodríguez-García M I., et al (2013), “Somatic MYH7, MYBPC3, TPM1, TNNT2 and TNNI3 Mutations in Sporadic Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circ J, 77, pp.23582365 124 Olivotto I., Girolami F., Ackerman M J., et al (2008), “Myofilament protein gene mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy”, Mayo Clin Proc, 83(6), pp 630638 125 Olivotto I., Girolami F., Sciagrà F., et al (2011), “Microvascular Function Is Selectively Impaired in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy and Sarcomere Myofilament Gene Mutations”, J Am Coll Cardiol, 58, pp 839-848 126 Olsen E G (1979), “The pathology of cardiomyopathies A critical analysis”, Am Heart J, 98, pp 385-392 127 O'Mahony C., Jichi F., Pavlou M., et al (2014), “Hypertrophic Cardiomyopathy Outcomes A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy (HCM risk-SCD)”, Eur Heart J, 35, pp 2010–2020 128 Osio A., Tan L., Chen S N., et al (2007), “Myozenin is a novel gene for human hypertrophic cardiomyopathy”, Circ Res, 100(6), pp 766–768 129 Otsuka H., Arimura T., Abe T et al (2012), “Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene Mutations in Japanese Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circ J, 76, pp 453 – 461 130 Palmiter K A., Tyska M J., Haeberle J R., et al (2000), “R403Q and L908V mutant beta-cardiac myosin from patients with familial hypertrophic cardiomyopathy exhibit enhanced mechanical performance at the single molecule level”, J Muscle Res Cell Motil, 21(7), pp 609-620 131 Parato V M., Antoncecchi V., Sozzi F., et al (2016), Echocardiographic diagnosis of the different phenotypes of hypertrophic cardiomyopathy, Cardiovascular Ultrasound, 14, pp 30 DOI 10.1186/s12947-016-0072-5 132 Pasquale F., Syrris P., Kaski P J., et al (2012), “Long-Term Outcomes in Hypertrophic Cardiomyopathy Caused by Mutations in the Cardiac Troponin T Gene”, Circ Cardiovasc Genet, 5, pp 10-17 133 Rehm H L., Bale S J., Bayrak-Toydemir P., et al (2013), “ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing”, Genet Med, 15, pp 733–747 134 Richard P., Charron P., Carrier L., et al (2003), “Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy”, Circulation, 107, pp 2227-2232 135 Richard P., Villard E., Charron P., et al (2006), “The genetic bases of cardiomyopathies”, J Am Coll Cardiol, 48(9 Suppl A), pp A79-89 136 Richards S., Aziz N., Bale S., et al (2015), “ACMG Laboratory Quality Assurance Committee interpretation of Standards sequence and variants: guidelines a joint for the consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology”, Genet Med, 17(5), pp 405-424 137 Rizzo J.M., Buck M.J (2012), “Key principles and clinical applications of "next-generation" DNA sequencing”, Cancer Prev Res (Phila), 5(7), pp 887-900 138 Roma-rodrigues C., and Fernandes A R (2014), “Genetics of hypertrophic cardiomyopathy : advances and pitfalls in molecular diagnosis and therapy”, Appl Clin Genet 7, pp 195–208 139 Romeo F., Pelliccia F., Cristofani R., et al (1990), “Hypertrophic cardiomyopathy: is a left ventricular outflow tract gradient a major prognostic determinant?”, Eur Heart J, 11, pp 233-240 140 Rowin E J., Maron B J., Haas T S., et al (2017), “Hypertrophic Cardiomyopathy With Left Ventricular Apical Aneurysm: Implications for Risk Stratification and Management”, JACC, 69(7), pp 761-767 141 Rubattu S., Bozzao C., Pennacchini E (2016), “A Next-Generation Sequencing Approach to Identify Gene Mutations in Early- and Late-Onset Hypertrophic Cardiomyopathy Patients of an Italian Cohort”, Int J Mol Sci, 17(8), pp 1239-1255 142 Sachdev B., Takenaka T., Teraguchi H., et al (2002), “Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 105, pp 1407-1411 143 Schaaf P D, Zschocke J., Potocki L (2011), “Mutation and genetic variability”, Human Genetics: From Molecules to Medicine, 1st ed., Lippincott Williams & Wilkins, chapter 1, pp 32-51 144 Seidman J G., Seidman C (2001), “The genetic basis for cardiomyopathy: from mutation identification to mechanistic paradigms”, Cell, 104, pp 557-567 145 Seidman C E., Seidman J G (2011), “Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history”, Circ Res, 108, pp 743–750 146 Semsarian C., Ahmad I., Giewat M., et al (2002), “The L-type calcium channel inhibitor diltiazem prevents cardiomyopathy in a mouse model”, J Clin Invest, 109, pp 1013-1020 147 Semsarian C., Ingles J., Maron M S., et al (2015), New Perspectives on the Prevalence of Hypertrophic Cardiomyopathy, JACC, 65(1), 1249 – 1254 148 Sharma S., Elliott P., Whyte G, et al (2000), “Utility of cardiopulmonary exercise in the assessment of clinical determinants of functional capacity in hypertrophic cardiomyopathy”, Am J Cardiol, 86, pp.162168 149 Sheikh N., Papadakis M., Panoulas V F., et al (2016), “Comparison of hypertrophic cardiomyopathy in Afro-Caribbean versus white patients in the UK”, Heart, 102(22), pp 1797-1804 150 Sherrid M V., Barac I., McKenna W J., et al (2005), “Multicenter study of the efficacy and safety of disopyramide in obstructive hypertrophic cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 45, pp 1251– 1258 151 Sherrid M V., (2016), Drug Therapy for Hypertrophic Cardiomypathy: Physiology and Practice, Current Cardiology Reviews, 12, 52-65 152 Sigwart U (1995), “Non-surgical myocardial reduction for hypertrophic obstructive cardiomyopathy”, Lancet, 346, pp 211-214 153 Silka M J., Kron J., Dunnigan A., et al (1993), “Sudden cardiac death and the use of implantable cardioverter-defibrillators in pediatric patients The Pediatric Electrophysiology Society”, Circulation, 87, pp 800-807 154 Singh K., Qutub M., Carson K et al., (2016), A meta analysis of current status of alcohol septal ablation and surgical myectomy for obstructive hypertrophic cardiomyopathy, Catheter Cardiovasc Interv, 88(1), pp 107-115 155 Spirito P., Chiarella F., Carratino L., et al (1989), “Clinical course and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population”, N Engl J Med, 320, pp 749-755 156 Spirito P., Rapezzi C., Bellone P., et al (1999), “Infective endocarditis in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, incidence, and indications for antibiotic prophylaxis”, Circulation, 99, pp 21322137 157 Spirito P., Bellone P., Harris K M., et al (2000), “Magnitude of left ventricular hypertrophy and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl J Med, 342, pp 1778-1785 158 Spirito P., Autore C., Rapezzi C., et al (2009), “Syncope and risk of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 119, pp 1703-1710 159 Standard of Medical Care in Diabetes (2015), Diabetes Care, 38(Suppl 1), pp S5-S87 160 Stauffer J C., Ruiz V., Morard J D., (1999), “Subaortic obstruction after sildenafil in a patient with hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl J Med, 341, pp 700–701 161 Stenson R E., Flamm M D Jr., Harrison D C., et al (1973), “Hypertrophic subaortic stenosis Clinical and hemodynamic effects of long-term propranolol therapy”, Am J Cardiol, 31, pp 763–773 162 Tanaka M., Fujiwara H., Onodera T., et al (1987), “Quantitative analysis of narrowings of intramyocardial small arteries in normal hearts, hypertensive hearts, and hearts with hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 75, pp 1130-1139 163 Teare D (1958), “Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults”, Br Heart J, 20, pp 1-18 164 Tester D J., Ackerman M J (2011), ”Genetic testing for potentially lethal, highly treatable inherited cardiomyopathies/channelopathies in clinical practice”, Circulation, 123, pp 1021–1037 165 Thierfelder L., Watkins H., MacRae C., et al (1994), “AlphaTropomyosin and Cardiac Troponin T Mutations Cause Familial Hypertrophic Cardiomyopathy: A Disease of the Sarcomere.” Cell 77 (5), pp 701–712 166 Toshima H., Koga Y., Nagata H., et al (1986), “Comparable effects of oral diltiazem and verapamil in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy Double-blind crossover study”, Jpn Heart J, 27, pp 701–715 167 Tyska M J., Hayes E., Giewat M., et al (2000), “Single-molecule mechanics of R403Q cardiac myosin isolated from the mouse model of familial hypertrophic cardiomyopathy”, Circ Res, 86(7), pp 737-744 168 Van Dijk S J., Dooijes D., dos Remedios C., et al (2009), “Cardiac myosinbinding protein C mutations and hypertrophic cardiomyopathy: haploinsufficiency, deranged phosphorylation, and cardiomyocyte dysfunction”, Circulation, 119(11), pp 1473-1483 169 Van Driest S L., Ellsworth E G., Ommen S R., et al (2003), “Prevalence and spectrum of thin filament mutations in an outpatient referral population with hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 108(4), pp 445-451 170 Van Driest S L., Vasile V C., Ommen S R., et al (2004), “Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy”, J Am Coll Cardiol, 44(9), pp 19031910 171 Van Driest S L., Ackerman M J., Ommen S R., et al (2002), “Prevalence and severity of benign mutations in the beta-myosin heavy chain, cardiac troponin T, and alpha-tropomyosin genes in hypertrophic cardiomyopathy”, Circulation, 106, pp 3085–3090 172 Vasile V C., Will M L., Ommen S R., et al (2006), “Identification of a metavinculin missense mutation, R975W, associated with both hypertrophic and dilated cardiomyopathy”, Mol Genet Metab, 87(2), pp 169-174 173 Wagner E., Lykke-Andersen J (2002), “mRNA surveillance: the perfect persist”, J Cell Sci, 115, pp 3033–3038 174 Walsh R., Thomson, K L., Ware J S., et al (2016), “Reassessment of Mendelian genepathogenicity using 7,855 cardiomyopathy cases and 60,706 reference samples”, Genet Med, [Epub ahead of print], doi:10.1038/gim.2016.90 175 Walsh R., Buchan R., Wilk A., et al (2017), “Defining the genetic architecture of hypertrophic cardiomyopathy: Re-evaluating the role of non-sarcomeric genes”, Eur Heart J, 38, pp 3461 – 3468 176 Wang L., Seidman J G., and Seidman C E (2010), “Harnessing Molecular Genetics for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy”, Ann Intern Med, 152(8), pp 513– W181 177 Wang S., Zou Y., Fu C., et al (2008), “Worse Prognosis with Gene Mutations of Beta-myosin Heavy Chain than Myosin-Binding Protein C in Chinese Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy”, Clin Cardiol, 31(3), pp 114-118 178 Watkins H., Rosenzweig A., Hwang D S., et al (1992), “Characteristics and prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl J Med, 326, pp 1108-1114 179 Watkins H., McKenna W J., Thierfelder L., et al (1995), “Mutations in thegenes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl J Med, 332, pp 1058–1064 180 Wigle E D., Rakowski H., Kimball B., et al (1995), “Hypertrophic cardiomyopathy Clinical spectrum and treatment”, Circulation, 92, pp 1680-1692 181 Wu W., Lu C X., Wang Y N., et al (2015), “Novel phenotype– genotype correlations ofrestrictive cardiomyopathy with myosinbinding protein C (MYBPC3) genemutations tested by nextgeneration sequencing”, J Am Heart Assoc, 4, pp e001879, doi: 10.1161/JAHA.115.001879 182 Yu B., French J A., Carrier L., et al (1998), “Molecular Pathology of Familial Hypertrophic Cardiomyopathy Caused by Mutations in the Cardiac Myosin Binding Protein C Gene”, Journal of Medical Genetics, 35(3), pp 205–210 183 Zhang X., Xie J., Zhu S., et al (2017), “Next-generation sequencing identifies pathogenic and modifier mutations in a consanguineous Chinese family with hypertrophic cardiomyopathy”, Medicine (United States), 96, pp – 184 Zoghbi W.A., Enriquez-Sarano M., Foster E., et al (2003), “Recommendations for evaluation of the severity of native valvular regurgitation with two-dimensional and Doppler echocardiography”, J Am Soc Echocardiogr, 16, pp 777–802 ... đột biến gene yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene bệnh nhân bệnh tim phì đại 4 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định tỷ lệ kiểu đột biến gene gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại. .. VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN VŨ MINH THƯ CÁC KIỂU ĐỘT BIẾN GENE VÀ CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LIÊN HỆ ĐẾN ĐỘT BIẾN GENE TRÊN BỆNH NHÂN BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI... định yếu tố lâm sàng cận lâm sàng liên hệ đến đột biến gene gây bệnh bệnh nhân bệnh tim phì đại 5 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan bệnh tim phì đại 1.1.1 Định nghĩa lịch sử Bệnh tim phì đại bệnh tim