Điều trị phối hợp cho ung thư tuyến tiền liệt di căn nhạy nội tiết và ung thư tuyến tiền liệt di căn chưa điều trị nội tiết

Kể từ khi Charles Huggins và Hodges phát hiện ra vai trò của cắt tinh hoàn trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) năm 1941, liệu pháp nội tiết (chính xác là liệu pháp loại bỏ androgen: ADT) vẫn luôn là hòn đá tảng trong điều trị bệnh này. Liệu pháp nội tiết có vai trò quan trọng đặc biệt trong trường hợp UTTTL có di căn, tiến triển xa. Liệu pháp nội tiết có hiệu quả tốt ở giai đoạn UTTTL có di căn xa và nhạy cảm với nội tiết/UTTTL có di căn và chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC).

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP CHO UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN NHẠY NỘI TIẾT VÀ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT Ngơ Xn Thái* TĨM TẮT Kể từ Charles Huggins Hodges phát vai trò cắt tinh hồn điều trị ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) năm 1941, liệu pháp nội tiết (chính xác liệu pháp loại bỏ androgen: ADT) ln đá tảng điều trị bệnh Liệu pháp nội tiết có vai trò quan trọng đặc biệt trường hợp UTTTL có di căn, tiến triển xa Liệu pháp nội tiết có hiệu tốt giai đoạn UTTTL có di xa nhạy cảm với nội tiết/UTTTL có di chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC) Các nghiên cứu lớn gần cho thấy việc bổ sung số thuốc vào liệu pháp nội tiết chứng minh có cải thiện sống tồn giai đoạn bệnh có di nhạy cảm với nội tiết Các nghiên cứu GETUG 15, CHARRTED, LATITUDE, STAMPEDE cho thấy hiệu rõ rệt điều trị phối hợp ADT với abiraterone hay ADT phối hợp với docetaxel bệnh nhân bị UTTTL nhạy cảm với nội tiết/UTTTL chưa điều trị nội tiết (HSPC/HNPC) Những thay đổi điều trị đưa vào trình bày hướng dẫn điều trị UTTTL số hội chuyên ngành tiết niệu ung thư có uy tín giới như: Hội tiết niệu châu Âu (EAU), Hội tiết niệu Hoa Kỳ (AUA), Mạng quản lý toàn diện ung thư Hoa Kỳ (NCCN), Hội ung thư Hoa Kỳ (ASCO) Từ khóa: ung thư tuyến tiền liệt, liệu pháp nội tiết, ADT, ung thư tuyến tiền liệt di xa, ung thư tuyến tiền liệt tiến xa, ung thư tuyến tiền liệt nhạy cảm nội tiết, ung thư tuyến tiền liệt nhạy cắt tinh hoàn, ung thư tuyến tiền liệt chưa điều trị nội tiết, ung thư tuyến tiền liệt chưa cắt tinh hoàn ABSTRACT COMBINATION THERAPIES FOR METASTATIC HORMONE SENSITIVE PROSTATE CANCER / HORMONE NAIVE PROSTATE CANCER Since 1941, when Charles Huggins and Hodges discovered the role of bilateral orchidectomies in the treatment of prostate cancer, hormonal therapy (precisely the androgen deprivation therapy: ADT) has always been the cornerstone in the treatment of this desease ADT plays an important role especially in the case of metastatic and advanced prostate cancer ADT is effective at the stages of metastatic hormone-sensitive prostate cancer/metastatic hormone naive prostate cancer (mHSPC/mHNPC) Recent large RCTs were conducted All trials show the addition of new agents to hormonal therapies have proven to improve overall survival (OS) at patients with mHSPC/mHNPC The primary objective in all studies was OS The GETUG 15, CHARRTED, LATITUDE, STAMPEDE studies show pronounced efficacy of the combination ADT with abiraterone or ADT with docetaxel in patients with Hormone-sensitive prostate cancer/Hormone naive prostate cancer (HSPC/HNPC) These treatment changes have been updated in the guidelines for treatment of prostate cancer of the most prestigious Urology and Cancer associations in the world such as the European Urological Association (EAU), American Urological Association (AUA), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) Keywords: prostate cancer, hormonal therapy, ADT, metastatic prostate cancer, advanced prostate cancer, hormone-sensitive prostate cancer (HSPC), castration-sensitive prostate cancer (CSPC), hormone-naïve prostate cancer (HNPC), castration-naïve prostate cancer (CNPC) * Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Ngô Xuân Thái ĐT: 0918017034 Email: pgsthaidhyd@gmail.com 12 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 ĐỊNHNGHĨA Thuật ngữ ung thư tuyến tiền liệt chưa điều trị nội tiết (Hormone-naïve prostate cancer: HNPC) đề cập đến giai đoạn bệnh bệnh nhân chưa nhận liệu pháp nội tiết (Androgen Deprivation Therapy: ADT) HNPC phân loại thành nhóm tái phát sinh hóa (trong bệnh nhân có kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) tăng cao sau điều trị, khối u khu trú) nhóm ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) có di xa (ung thư lan rộng di đến phận khác thể)(11) Theo Mạng Quản lý ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) mHNPC/HSPC (Metastatic hormone-nạve/hormone-sensitive prostate cancer): trước bệnh nhân chưa điều trị liệu pháp nội tiết ADT nhạy cảm với ADT không kháng cắt tinh hoàn(9) Từ năm 1941, Charles Huggins phát ADT có hiệu cao việc kiểm sốt UTTTL di căn, gần 70 năm trôi qua trước nghiên cứu CHAARTED STAMPEDE chứng minh vào năm 2015 việc bổ sung docetaxel vào ADT kéo dài sống bệnh nhân UTTTL di khối lượng cao Tỷ lệ mắc UTTTL có di chẩn đốn là: 3% Mỹ, 6% châu Âu, 4-10% Mỹ Latinh gần 60% châu Á-Thái Bình Dương; Việt Nam tỉ lệ báo cáo 70,1% (năm 2016)(10) Trong lịch sử, ADT xem điều trị tiêu chuẩn, nhiên hầu Tổng Quan hết bệnh nhân UTTTL có di tiến triển đến giai đoạn kháng cắt tinh hoàn (metastatic Castration - resistent prostate cancer: mCRPC) Bệnh nhân chẩn đốn mHNPC, đặc biệt với đặc tính nguy cao, có tiên lượng xấu ADT + docetaxel cho thấy kết cải thiện mHNPC, nhiều bệnh nhân ứng cử viên cho docetaxel hưởng lợi từ liệu pháp thay Đa số bệnh nhân bắt đầu điều trị ADT, điều trị thường trở nên hiệu theo thời gian Bệnh nhân UTTTL di có nguy cao có yếu tố nguy cao sau: Điểm Gleason ≥ 8, có ≥ di xương phát xạ hình xương, có di tạng đo phát CT hay MRI(1,2) ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP ADT VỚI CÁC THUỐC KHÁC TRONG UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT CÓ DI CĂN XA VÀ CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT (mHNPC) ADT phối hợp với Docetaxel Ba thử nghiệm lâm sàng RCT lớn tiến hành(4,6,13) Tất thử nghiệm so sánh ADT đơn tiêu chuẩn chăm sóc với ADT phối hợp với docetaxel (75 mg/m2, ba tuần) (trong vòng ba tháng sau bắt đầu ADT) Mục tiêu ba nghiên cứu sống tồn (OS) Các kết tóm tắt Bảng Bảng 1: Kết - Điều trị nội tiết phối hợp với hóa trị Nghiên cứu (4,5) GETUG-15 Gravis CHAARTED (13) Sweeney (6) STAMPEDE James Thời gian theo Median OS (tháng) dõi (tháng) ADT + D ADT Dân số n M1 385 50 58,9 54,2 M1 HV: 65% 790 28,9 57,6 44 0,61 (0,47-0,8) < 0,001 M1 [61%]/N+ [15%]/ tái phát 1,184 /593 (D) 593 (D + ZA) 81 76 60 71 n.r 45 0,78 (0,66-0,93) 0,006 0,82 (0,69-0,97) 0,022 0,76 (0,62-0,92) 0,005 Chỉ nhóm di xa (M1) 725 + 362 (D) HR p-value 1,01 (0,75-1,36) 0,955 D = docetaxel; HR = hazard ratio; n = số bệnh nhân; n.r = không báo cáo; ZA = zoledronic HV = Khối lượng cao: có di tạng bốn di xương, với di cột sống xương chậu ADT phối hợp với Abiraterone Trong hai thử nghiệm lâm sàng RCT lớn Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học acid (STAMPEDE, LATITUDE) bổ sung abiraterone acetate (1000 mg ngày) + Prednisone (5 mg 13 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 3* 2019 ngày) (AA + P) vào ADT bệnh nhân có Tất mục tiêu phụ sống khơng UTTTL di nhạy cảm với nội tiết (mHSPC) có tiến triển bệnh, thời gian tiến triển chẩn đốn nghiên cứu Mục tiêu hai hình ảnh, thời gian đau, thời gian hóa trị thử nghiệm cải thiện sống tồn (OS) ủng hộ điều trị phối hợp Các kết Cả hai thử nghiệm cho thấy lợi ích sống tồn tóm tắt Bảng Khơng có khác biệt năm tử vong liên quan đến điều trị với phối hợp [HR: 0,62 (0,53 - 0,71)] Tiêu chuẩn chọn mẫu ADT + AA + P so với đơn trị liệu ADT hai thử nghiệm khác định nghĩa [HR: 1,37 (0,82-2,29)] Tuy nhiên, số bệnh nhân nguy cơ, hai thử nghiệm có sống phải ngừng điều trị độc tính nhóm phối tồn tích cực Điều cho thấy việc hợp nghiên cứu STAMPEDE (20%) nhiều điều trị ADT + AA + P phải tiêu chuẩn gấp đôi so với nghiên cứu LATITUDE (12%) cho tất bệnh nhân không bị giới hạn Dựa liệu này, docetaxel phối hợp nhóm nguy cao cụ thể, ví dụ: định với ADT nên xem điều trị chuẩn bệnh nghĩa nghiên cứu LATITUDE nhân có di khám lần đầu, miễn (2,7) đáng kể 38% ba (12) (3) bệnh nhân đủ điều kiện để điều trị(14) Bảng 2: Kết nghiên cứu STAMPEDE nhánh G nghiên cứu LATITUDE (7) (3) STAMPEDE [James] LATITUDE [Fizazi] ADT ADT + AA + P ADT + placebo ADT + AA + P n 957 960 597 602 Mới chẩn đoán N+ 20% 19% 0 Mới chẩn đoán M+ 50% 48% 100% 100% Bệnh nhân lên kế hoạch điều trị ADT dài hạn - M1 chẩn đốn N+ - Tiến triển chỗ (ít có yếu tố sau: cT3, cT4, Bệnh M1 chẩn đốn có yếu Tiêu chuẩn chọn bệnh GS ≥ 8, PSA ≥ 40 ng/mL) tố nguy cơ: GS ≥ 8, có ≥ di xương, di - Bệnh tái phát chỗ với PSA > ng/mL PSA-DT tạng đo lường < tháng HOẶC PSA > 20 ng/mL, di hạch di xa Mục tiêu Sống tồn Sống tồn Sống khơng tiến triển chẩn đốn hình ảnh Thời gian theo dõi (tháng) 40 30,4 Sống năm 83% (ADT + AA + P) 76% (ADT) 66% (ADT + AA + P) 49% (ADT + placebo) HR (95% CI) 0,63 (0,52 – 0,76) 0,62 (0,51-0,76) Chỉ di xa (M1) n= Sống năm HR (95% CI) HR 1002 1199 NA 66% (ADT + AA + P) 49% (ADT + placebo) 0,61 (0,49 - 0,75) 0,62 (0,51 - 0,76) Sống khơng thất bại điều trị (sinh học, chẩn đốn Sống khơng tiến triển chẩn đốn hình hình ảnh, lâm sàng tử vong): 0,29 (0,25- 0,34) ảnh: 0,49 (0,39-0,53) AA = abiraterone acetate; ADT = androgen deprivation therapy; CI = Khoảng tin cậy; GS = Điểm Gleason; HR = hazard ratio; mo = month; n = số bệnh nhân; NA = khơng có sẵn; P = prednisone 14 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Tổng Quan Bảng 3: Các khuyến nghị điều trị Hội Tiết niệu châu Âu(2) Khuyến nghị Ở bệnh nhân M1 có triệu chứng, cung cấp điều trị toàn thân để giảm triệu chứng giảm nguy di chứng nghiêm trọng bệnh tiến triển (chèn ép tủy sống, gãy xương bệnh lý, tắc nghẽn niệu quản, di xương) Cung cấp thuốc đối vận LHRH, đặc biệt cho bệnh nhân bị đe dọa chèn ép tủy sống tắc nghẽn bàng quang Ở bệnh nhân M1 khơng triệu chứng, cung cấp điều trị tồn thân để cải thiện sống còn, trì hỗn tiến triển đến giai đoạn có triệu chứng ngăn ngừa biến chứng liên quan đến bệnh tiến triển nặng Ở bệnh nhân M1 không triệu chứng, thảo luận trì hỗn cắt tinh hồn với bệnh nhân thơng báo đầy đủ để giảm tác dụng phụ điều trị, miễn bệnh nhân theo dõi chặt chẽ Ở bệnh nhân M1 điều trị đồng vận LHRH, bổ sung thuốc kháng androgen ngắn hạn để giảm nguy tượng 'bùng phát' Không sử dụng đơn trị liệu kháng androgen cho bệnh M1 Cắt tinh hoàn phối hợp với hóa trị (docetaxel) cho tất bệnh nhân khám lần có di xa (M1) đủ điều kiện phù hợp dùng docetaxel Cắt tinh hoàn phối hợp với abiraterone acetate + prednisone cho tất bệnh nhân khám lần có di xa (M1) đủ điều kiện phù hợp với phác đồ điều trị Cắt tinh hồn mình, kèm không kèm kháng androgen, cho bệnh nhân không thích hợp, khơng muốn điều trị cắt tinh hồn phối hợp với docetaxel abiraterone acetate + prednisone TÀI LIỆU THAM KHẢO Clinical trials.gov (2017) A Study of Abiraterone Acetate Plus Low-Dose Prednisone Plus Androgen Deprivation Therapy (ADT) Versus ADT Alone in Newly Diagnosed Participants with High-Risk, Metastatic Hormone-Naive Prostate Cancer (mHNPC) U.S National Library of Medicine (NIH), https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01715285 EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG (2019) Guidelines on Prostate Cancer European Asociaton of Urology, https://uroweb.org/course/eau-guidelines-on-prostate-cancer/ Fizazi K, et al (2017) Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer N Engl J Med, 377:352-360 Gravis G, et al (2013) Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase trial Lancet Oncol, 14:pp.149 Gravis G, et al (2015) Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel (D) versus ADT alone for hormone-naïve metastatic prostate cancer (PCa): Long-term analysis of the GETUG-AFU 15 phase III trial J Clin Oncol, http://meetinglibrary.asco.org/content/141485-159 James ND, et al (2016) Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial Lancet, 387:pp.1163 Chuyên Đề Tiết Niệu – Thận Học 10 11 12 13 14 Xếp hạng A C A B A A A A A James ND, et al (2017) Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy N Engl J Med, 377:pp.338 Mottet N, et al (2017) EAU - ESTRO - ESUR - SIOG Guidelines on Prostate Cancer NCCN (2017) Prostate Cancer Guidelines https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines asp#prostate Ngô Xuân Thái, Nguyễn Ngọc Hà (2016) Nghiên cứu đặc điểm bệnh ung thư tuyến tiền liệt điều trị bệnh viện Chợ Rẫy từ 2011-2015 Y Học Việt Nam, 445:130-138 Pagliarulo V, et al (2012) Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer Eur Urol, 61:pp.11 Rydzewska LHM, et al (2017) Adding abiraterone to androgen deprivation therapy in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis Eur J Cancer, 84:pp.88 Sweeney CJ, et al (2015) Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer N Engl J Med, 373:pp.737 Vale CL, et al (2016) Addition of docetaxel or bisphosphonates to standard of care in men with localized or metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and meta-analyses of aggregate data Lancet Oncol 17:pp.243 Ngày nhận báo: 01/04/2019 Ngày báo đăng: 10/06/2019 15 ... đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) tăng cao sau điều trị, khối u khu trú) nhóm ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) có di xa (ung thư lan rộng di đến phận khác thể)(11) Theo Mạng Quản lý ung thư quốc... 2019 ĐỊNHNGHĨA Thuật ngữ ung thư tuyến tiền liệt chưa điều trị nội tiết (Hormone-naïve prostate cancer: HNPC) đề cập đến giai đoạn bệnh bệnh nhân chưa nhận liệu pháp nội tiết (Androgen Deprivation... TIỀN LIỆT CÓ DI CĂN XA VÀ CHƯA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT (mHNPC) ADT phối hợp với Docetaxel Ba thử nghiệm lâm sàng RCT lớn tiến hành(4,6,13) Tất thử nghiệm so sánh ADT đơn tiêu chuẩn chăm sóc với ADT phối