Kết quả áp dụng liệu pháp ức chế androgen kết hợp biphosphonate điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn xương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Cũng như phần lớn các bệnh ung thư khác, chiến lược điều trị ung thư tuyến tiền liệt là điều trị đa mô thức, phối hợp nhiều phương pháp điều trị: Phẫu thuật, tia xạ, ức chế androgen, hóa chất, điều trị miễn dịch…Lựa chọn điều trị cụ thể căn cứ vào giai đoạn bệnh, mức nguy cơ, các yếu tố tiên lượng, kỳ vọng sống thêm, tình trạng bệnh nhân…Đối với các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn, cho đến nay, liệu pháp ức chế androgen vẫn là phương pháp điều trị chính.

NHI - PHỤ KHOA - NIỆU KẾT QUẢ ÁP DỤNG LIỆU PHÁP ỨC CHẾ ANDROGEN KẾT HỢP BIPHOSPHONATE ĐIỀU TRỊ UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT DI CĂN XƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 LA VÂN TRƯỜNG1, TRẦN VĂN TÔN2 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến tiền liệt ung thư hay gặp Theo Globocan 2012, ước tính năm 2012 tồn giới có khoảng 1.094.916 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt mắc với tỷ lệ mắc chẩn theo tuổi 30,7/100.000 dân; có khoảng 307.481 bệnh nhân tử vong ung thư tuyến tiền liệt với tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi 7,8/100.000 dân Tại Việt Nam, ước tính năm 2012 có khoảng 1.275 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt mắc với tỷ lệ mác chuẩn theo tuổi 3,4/100.000 dân; có khoảng 872 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt tử vong với tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi 2,5/100.000 dân[1] Cũng phần lớn bệnh ung thư khác, chiến lược điều trị ung thư tuyến tiền liệt điều trị đa mô thức, phối hợp nhiều phương pháp điều trị: phẫu thuật, tia xạ, ức chế androgen, hóa chất, điều trị miễn dịch…Lựa chọn điều trị cụ thể vào giai đoạn bệnh, mức nguy cơ, yếu tố tiên lượng, kỳ vọng sống thêm, tình trạng bệnh nhân…Đối với bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di căn, nay, liệu pháp ức chế androgen phương pháp điều trị Mặc dù thời điểm chẩn đốn khoảng 5% ung thư tuyến tiền liệt có di xa, khoảng 90% bệnh nhân có di xương Di xương yếu tố tiên lượng xấu[2] Chúng thực nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu việc áp dụng liệu pháp ức chế androgen kết hợp bisphosphonate điều trị bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di xương chẩn đoán, chưa điều trị ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Là 44 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di xương điều trị BVTWQĐ 108 Thu thập bệnh nhân nghiên cứu từ tháng 7/2010 đến thâng 12/2017 Thu thập số liệu từ tháng 7/2010 đến tháng 7/2018 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Chẩn đoán xác định ung thư tuyến tiền liệt dựa kết sinh thiết mơ Chẩn đốn di xương dựa triệu chứng lâm sàng, xạ hình xương và/hoặc MRI Mới chẩn đốn, chưa điều trị Tình trạng tồn thân – điểm Khơng có chống định điều trị Zoladex, Diphereline, Casodex pamisol Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt khơng có di xương Bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di xương điều trị trước Tình trạng tồn thân > điểm Khơng thực đầy đủ kế hoạch nghiên cứu Không đồng ý tham gia nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang, theo dõi dọc Các bước nghiên cứu Đánh giá bệnh nhân trước nghiên cứu: bệnh nhân nghiên cứu khám lâm sàng, hoàn chỉnh xét nghiệm thường quy, xét nghiệm PSA, chụp cắt lớp vi tính MRI bụng-tiểu khung, xạ hình xương, chụp MRI xương trường hợp lâm sàng xạ hình xương nghi ngờ Điều trị: điều trị ức chế androgen + pamisol Cụ thể sau: + Phẫu thuật + Casodex 50mg/ngày + Pamisol 90mg/tháng + Đồng vận LHRH (Zoladex; Diphereline)/28 ngày + Casodex 50mg/ngày + Pamisol 90mg/tháng Phụ trách Khoa Chống đau Chăm sóc giảm nhẹ - Viện Ung thư Quân đội - Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 ThS Trung tâm Ung Bướu - Bệnh viện Quân Y 103 - Học viện Quân Y 64 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM NHI - PHỤ KHOA - NIỆU Theo dõi trình điều trị: khám lâm sàng chu kỳ tuần; xét nghiệm PSA tuần nghi ngờ tiến triển; Xạ hình xương 12 tuần nghi ngờ tiến triển; CT/MRI 12 tuần nghi ngờ tiến triển Điều trị kháng cắt tinh hoàn: bệnh nhân kháng cắt tinh hồn điều trị hóa chất tiếp tục ức chế androgen + abiteron chăm sóc giảm nhẹ Tiêu chuẩn đạt cắt tinh hồn (phẫu thuật dùng thuốc): mức testosterol máu < 20ng/dl (1,7nmol/L) Đáp ứng sinh học + Đáp ứng (một phần): giảm ≥ 50% so với trước điều trị (sau 12 tuần) + Không đáp ứng: không đạt tiêu chuẩn đáp ứng (sau 12 tuần) Nội dung nghiên cứu Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng PSA nadir (thấp nhất): mức PSA thấp đạt trình điều trị + Tuổi: chia làm mức: < 65 tuổi; 65 - 75 tuổi > 75 tuổi Nghiên cứu thời gian sống thêm + Triệu chứng đường tiết niệu dưới: đánh giá rối loạn tiểu tiện theo thang điểm triệu chứng tuyến tiền liệt quốc tế (International Prostate Symptom Score - IPSS) + Đau xương: đánh giá mức độ đau theo thang điểm đau dạng số (pain score - 10 numerical rating) + Tình trạng tồn thân: đánh giá tình trạng tồn thân theo ECOG + Bệnh kết hợp: tim mạch, đái đường, hơ hấp, tiêu hóa, tiết niệu, bệnh khác… Nghiên cứu số đặc điểm xét nghiệm + PSA thời điểm chẩn đoán: chia làm mức: < 10; 10 – 20; > 20 + Điểm Gleason: chia làm nhóm: nhóm 1: ≤ điểm (≤ + 3); nhóm 2: điểm (3 + 4); nhóm 3: điểm (4 + 3); nhóm 4: điểm (4 + 4, + + 3); nhóm 5: 10 điểm (4 + 5, + + 5) + Tổn thương xương: vị trí di (xương cột sống, xương chậu, xương khác); thể tích di đánh giá theo tiêu chuẩn CHAARTED Cụ thể: thể tích cao khi: ≥ tổn thương xương (ít có tổn thương cột sống khung chậu) và/ di tạng + Giai đoạn cTNM: Đánh giá theo hệ thống phân loại giai đoạn TNM cho tuyến tiền liệt ấn thứ năm 2017 AJCC (American Joint Committee on Cancer) + Sống thêm khơng tiến triển: tính từ đưa vào thử nghiệm, điều trị đạt lui bệnh đến bệnh tiến triển trở lại Xác định bệnh tiến triển khi: Tái phát sinh học: PSA tiến triển sau đáp ứng điều trị ≥4ng/ml tăng liên tục > 25% lần xét nghiệm liên tiếp cách tuần hoặc: Xem bệnh tiến triển xuất tổn thương xương bất chấp tiêu chuẩn khác Xem bệnh tiến triển tổn thương tạng tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) bất chấp tiêu chuẩn khác + Sống thêm tồn bộ: tính từ đưa vào thử nghiệm đến tử vong Cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu thuận tiện Xử lý số liệu nghiên cứu Sử dụng phần mềm SPSS 20.0 Ước lượng thời gian sống thêm theo phương pháp KaplanMayer KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu Bảng Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm Tuổi Nghiên cứu phác đồ điều trị Chia làm nhóm: cắt tinh hồn phẫu thuật nội khoa IPSS Nghiên cứu đáp ứng điều trị: Đánh giá đáp ứng theo khuyến cáo PCWG (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group) 2[3];[4] Cụ thể sau: TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM Đau xương Số lượng Tỷ lệ (%) < 65 14 31,1 65- 75 20 44,1 >75 10 22,1 – điểm 12 27,3 – 19 điểm 12 27,3 20 – 35 điểm 20 45,5 điểm 22 50,0 – điểm 18,2 – điểm 12 27,3 65 NHI - PHỤ KHOA - NIỆU – 10 điểm 4,5 điểm 27 61,4 điểm 15 34,1 điểm 4,5 Khơng 34 72,3 Có 10 27,7 Tình trạng toàn thân Bệnh kết hợp Tim mạch 18,2 Đái đường 13,6 Hô hấp 6,8 Khác 2,3 Phân bố bệnh nhân theo phác đồ điều trị Bảng Phân bố bệnh nhân theo phác đồ điều trị Phác đồ Số lượng Tỷ lệ (%) Phẫu thuật + Casodex + Pamisol 22 50 Đồng vận LHRH + Casodex + Pamisol 22 50 Đáp ứng với điều trị Bảng Đáp ứng với điều trị Số lượng Tỷ lệ (%) < 1,7 42 95,4 ≥ 1,7 02 4,6 Đáp ứng 42 95,4 K đáp ứng 4,6 Chỉ tiêu Đặc điểm xét nghiệm bệnh nhân nghiên cứu Testosterol (nmol/L) Bảng Đặc điểm xét nghiệm bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm PSA trước điều trị Gleason Số lượng Tỷ lệ (%) < 10 2,3 10 - 154 ≤4 25 67,6 >4 12 32,4 Thời gian sống thêm Thời gian sống thêm không tiến triển: Có 42 bệnh nhân đáp ứng điều trị Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu có 24 bệnh nhân tiến triển Bệnh nhân theo dõi ngắn tháng, bệnh nhân theo dõi dài 71 tháng, thời gian theo dõi trung bình 24,5 tháng Thời gian sống thêm không kiện 42 bệnh nhân nghiên cứu thể biểu đồ Sống không kiện trung vị 20,54 tháng M Tổn thương xương Di xa xương 66 Thời gian sống thêm toàn thể: thời điểm kết thúc nghiên cứu có bệnh nhân tử vong số 44 bệnh nhân đánh giá Bệnh nhân theo dõi ngắn tháng, bệnh nhân theo dõi dài 71 tháng, thời gian theo dõi trung bình 25,2 tháng Thời gian sống thêm toàn thể 44 bệnh nhân nghiên cứu thể biểu đồ Sống thêm toàn thể trung vị 38,6 tháng TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM NHI - PHỤ KHOA - NIỆU BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng Trong 44 bệnh nhân chúng tơi nghiên cứu có 31,1% bệnh nhân từ 4ng/ml Trong 917 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di điều trị ức chế androgen nhánh chứng thử nghiệm STAMPEDE, có 457 bệnh nhân xác định PSA nadir Có 78% PSA nadir 10 năm [18] Kazuhiro Nagao cộng phối hợp ức chế androgen tối đa Zoledronic điều trị ung thư tuyến tiền liệt di xương, thời gian đến tiến triển trung vị 25,2 tháng[11] Ở nghiên cứu chúng tôi, thời gian sống thêm không tiến triển trung vị 20,54 tháng thời gian sống thêm toàn thể trung vị 36,8 tháng Ngoài yếu tố thuộc đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh, sống thêm TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM NHI - PHỤ KHOA - NIỆU toàn thể phụ thuộc vào biện pháp điều trị sau bệnh tiến triển KẾT LUẬN Hầu hết bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di xương đạt mức cắt tinh hoàn đạt đáp ứng PSA điều trị phối hợp ức chế androgen tối đa pamisol, nhiên, thời gian sống thêm không tiến triển trung vị ngắn Kết đặt yêu cầu cần phối hợp thêm hóa chất, nội tiết điều trị miễn dịch để kéo dài thời gian đáp ứng điều trị TÀI LIỆU THAM KHẢO Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, international Agency for Reseacrch on Cancer Carolin Reischauer, MSc Johannes M Froehlich, PhD Dow-Mu Koh, MDNicole Graf, PhD Bone Metastases from Prostate Cancer: Assessing Treatment Response by Using Diffusionweighted Imaging and Functional Diffusion Maps—Initial Observations Radiology: Volume 257: Number 2—November 2010 Glenn J Bubley, Michael Carducci, William Dahut et al Eligibility and Response Guidelines for Phase II Clinical Trials in AndrogenIndependent Prostate Cancer: Recommendations From the Prostate-Specific Antigen Working Group J Clin Oncol 17:3461– 3467 1999 by American Society of Clinical Oncology Howard I Scher, Susan Halabi, Ian Tannock et al Design and End Points of Clinical Trials for Patients With Progressive Prostate Cancer and Castrate Levels of Testosterone: Recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group J Clin Oncol 2008 March 1; 26(7): 1148–1159 doi:10.1200/JCO.2007.12.4487 Eberhard Varenhorst, Rami Berglund et al Predictors of deprivation treatment failure in with bone metastases Cancer 5(3):407–414 Klaff, Anders early androgen prostate cancer Medicine 2016; Natsuo Tomita, Isao Oze, Hidetoshi Shimizu et al International prostate symptom score (IPSS) change and changing factor in intensitymodulated radiotherapy combined with androgen deprivation therapy for prostate cancer Nagoya J Med Sci 77 637 ~ 646, 2015 Omar Abdel-Rahman Validation of American Joint Committee on Cancer eighth staging system among prostate cancer patients treated TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM with radical prostatectomy Ther Adv Urol 2018, Vol 10(2) 35–42 Giorgio Gandagliaa, Pierre I Karakiewicza, Alberto Brigantib et all Impact of the Site of Metastases on Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer EUROPEAN UROLOGY 68 (2015) 325–334 Kyo Chul Koo, Sang Un Park, Ki Hong Kim, et all Predictors of survival in prostate cancer patients with bone metastasis and extremely high prostate-specific antigen levels Prostate International (2015) 10 – 15 10 Maria J Schymura; Leon Sun; and Antoinette Percy-Laurry Prostate Cancer Collaborative Stage Data Items—Their Definitions, Quality, Usage, and Clinical Implications: A Review of SEER Data for 2004-2010 Cancer December 1, 2014 11 Kazuhiro Nagao, Hideyasu Matsuyama, Masahiro Nozawa et all Zoledronic acid combined with androgendeprivation therapy may prolong time to castration-resistant prostate cancer in hormone-naăve metastatic prostate cancer patients e A propensity scoring approach Asian Journal of Urology (2016) 3, 33-38 12 Folasire A, Ntekim A, Omikunle A, Ali-Gombe M Association of Gleason Risk Groups with Metastatic Sites in Prostate Cancer Afr J Biomed Res Vol.18 (September, 2015); 189196 13 Christopher J Sweeney, Yu-Hui Chen, Michael Carducci et all Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer N Engl J Med 2015; 373: 737-46 14 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Prostate Cancer, Version 3.2018 15 15 Bobby Shayegan, Frédéric Pouliot, Alan So, at all Testosterone monitoring for men with advanced prostate cancer: Review of current practices and a survey of Canadian physicians, CUAJ Volume 11 N06 June 2017.indd 204 16 Chaiyut Kongseang, Worapat Attawettayanon, Watid Kanchanawanichkul, Choosak Pripatnanont Predictive factor of androgen deprivation therapy for patients with advanced stage prostate cancer Prostate Int (2017) 3538 17 Nicholas David James, Melissa R Spears, Noel W Clarke et all Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the ‘‘Docetaxel Era’’: Data from 917 Patients in the Control Arm 69 NHI - PHỤ KHOA - NIỆU of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019) E U R O P E A N U R O L O G Y (2 5) - 18 Rami Klaff, Anders Berglund, Eberhard Varenhorst et al Clinical characteristics and quality-of-life in patients surviving a decade of prostate cancer with bone metastases BJU Int 2016; 117: 904–913 70 19 Kyo Chul Koo, Sang Un Park, Ki Hong Kim et all Predictors of survival in prostate cancer patients with bone metastasis and extremely high prostate-specific antigen levels Prostate International (2015) 10-15 TẠP CHÍ UNG THƯ HỌC VIỆT NAM ... thư tuyến tiền liệt di xương thấy 67% di nhiều xương, 33% di xương Các xương hay gặp di là: cột sống (94% - 92,2% có di cột sống thắt lưng); khung chậu (67%); xương sườn (40%) Các xương gặp di. .. 20ng/ml[8] Như ung thư tuyến tiền liệt di thư? ??ng có PSA ≥ 20ng/ml Kazuhiro Nagao cộng (2016) nghiên cứu 100 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt di xương có (6%) bệnh nhân gleason ≤ điểm, 28 (28%) bệnh nhân... + 5) + Tổn thư? ?ng xương: vị trí di (xương cột sống, xương chậu, xương khác); thể tích di đánh giá theo tiêu chuẩn CHAARTED Cụ thể: thể tích cao khi: ≥ tổn thư? ?ng xương (ít có tổn thư? ?ng ngồi cột