Biến đổi sinh học trong ung thư phổi

Sự sinh u của ung thư phổi là một tiến trình chuyển dạng nhiều bước từ biểu mô phế quản bình thường thành ra tế bào ung thư. Những đột biến phân tử dẫn đến sự mất điều hòa (deregulation) những lộ trình di truyền chủ yếu liên quan đến sự tăng triển tế bào, sự biệt hóa, sự chết theo lập trình, sự xâm nhập.

Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 BIẾN ĐỔI SINH HỌC TRONG UNG THƯ PHỔI Huỳnh Quyết Thắng GIỚI THIỆU Sự sinh u ung thư phổi tiến trình chuyển dạng nhiều bước từ biểu mơ phế quản bình thường thành tế bào ung thư Những đột biến phân tử dẫn đến điều hòa (deregulation) lộ trình di truyền chủ yếu liên quan đến tăng triển tế bào, biệt hóa, chết theo lập trình, xâm nhập, di trú tiến trình khác mang đặc điểm ác tính phân chia theo gợi ý Hanahan Weinberg: Sự tự túc (tự có đủ bất thường) tín hiệu tăng trưởng Sự tránh khỏi chết theo lập trình Sự bất cảm ứng với tín hiệu kháng tăng trưởng Tiềm chia đôi vô giới hạn Sự tăng sinh mạch nâng đỡ Sự xâm lấn mơ di NHỮNG TÍN HIỆU TĂNG TRƯỞNG VÀ UNG THƯ Trong tế bào u, gen sinh ung hoạt hóa (activated oncogen) thường mã hóa phân tử liên quan đến việc “tạo tín hiệu yếu tố tăng trưởng” khởi động trực tiếp tăng trưởng tế bào như: bắt chước yếu tố tăng trưởng khác, trung hòa tín hiệu ức chế tăng trưởng Những tế bào u, tính lệ thuộc chúng vào tín hiệu kích thích tăng trưởng từ mơi trường bên ngồi, hồn tồn có khả tăng sinh cách độc lập Kiểu hình tự động tăng trưởng này, ảnh hưởng thay đổi phân tử đột biến gen bên tế bào, thể cách điển hình đặc tính “tự chủ yếu tố tăng trưởng” Khi tế bào tự sản xuất yếu tố tăng trưởng thụ thể cần thiết, từ “quai tạo tín hiệu tự động tự kích thích”(selfstimulatory autocrine signaling loop) đưa đến tăng sinh tế bào khơng kiểm sốt Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), tượng bao gồm đột biến điều hòa dòng (up-regulating) số thụ thể tyrosine kinase (RTK), đặc biệt thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR, Erb1) thành viên khác gia đình ErbB RTK Trong ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), biểu lộ mức “yếu tố tăng trưởng tương tự insulin-1” (IGF-1) thụ thể số yếu tố kích thích tăng trưởng thần kinh thường quan sát thấy SỰ BIỂU LỘ QUÁ MỨC THỤ THỂ TĂNG TRƯỞNG BIỂU MÔ VÀ TẠO TÍN HIỆU TRONG NSCLC Sự biểu lộ mức EGFR xảy 50-90% trường hợp NSCLC đặc biệt ung thư tế bào vãy, SCLC Thụ thể kết hợp với màng tế bào chia làm phần: phạm vi gắn kết ngoại bào, phạm vi xuyên màng kỵ thủy phần tế bào chất giữ hoạt tính tyrosine kinase xúc tác Trên miền gắn kết, EGFR chịu biến đổi tương ứng, dẫn đến nhị trùng hóa thụ thể hoạt hóa phạm vi xúc tác nội bào qua phosphoryl hóa tồn lưu (recidue) tyrosine Những tồn lưu tyrosine phosphoryl hóa, vị trí gắn kết cho phân tử tạo tín hiệu xi dòng (downstream) khác bên tế bào Một lộ trình tạo tín hiệu lộ trình Ras/Raf/ERK mà hiệu ứng biến đổi đa dạng, tạo nên tình trạng tăng sinh tế bào Một *Hội Ung Thư TP Cần Thơ Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Huỳnh Quyết Thắng ĐT: 0913.731.338 Email: thanghuynhphd@yahoo.com Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 gen ras, Kirsten ras (K.ras, p21-ras), bị đột biến khoãng 30% NSCLC Lộ trình trung tâm khác tạo tín hiệu EGFR liên quan hoạt hóa PI3-kinase AKT (PKB) tác động tình trạng sống tế bào ức chế tác nhân điều hòa chu trình tế bào khác như: glycogen synthase kinase (GSK3) protein tiền-chết theo lập trình BAD (Bcl-2 associated promoter) Lộ trình khóa sau cùng, hoạt hóa EGFR, liên quan đến hoạt hóa phospholipase C-γ (PLC-γ), thủy phân phosphoinositide 4,5 bisphosphate (PIP2) làm sinh inositol phosphate (I3P) diacylglycerol (DAG), dẫn đến phóng thích ion calcium từ tích trữ nội bào, ảnh hưởng đến vận hành di trú tế bào giao thoa với hoạt tính protein điều biến actin Ngoài ra, PLC-γ bị hoạt hóa hoạt hóa protein kinase C (PKC), làm suy yếu tạo tín hiệu EGFR chế phản hồi âm tính Những lộ trình khác qua EGFR hoạt hóa dẫn đến hiệu ứng: kháng chết theo lập trình, di trú tăng sản yếu tố mà nhiều tác nhân điều biến tạo tín hiệu có liên quan tìm thấy phản ứng chéo lộ trình, cung cấp vai trò trung tâm phức tạp EGFR, bây giờ, chuyển dạng tế bào Trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, tạo tín hiệu EGFR gia tăng đạt gen gia tăng, đột biến gây hoạt hóa bên gen EGFR Một biến thiên EGFR đột biến – bị vùng gắn kết ngoại bào – gọi EGFRvIII thường tìm thấy tổn thương ác tính khác nhau, gồm khoảng 16% ung thư phổi không tế bào nhỏ Do vùng gắn kết ngoại bào, làm cho thụ thể khả gắn kết vào vùng nên thụ thể trở nên chủ đông cách hồn tồn có khả hoạt hóa xi dòng tác nhân điều biến Tổng Quan Thành viên khác gia đình ErbB Her2Neu (ErbB2) biểu lộ mức khoảng 30% ung thư phổi không tế bào nhỏ Chưa có điểm gắn kết (ligand) cho Her2-Neu phân lập, thụ thể thành phần nhị trùng trung tâm cho RTK khác gia đình ErbB kết bàn cải nhiều phương diện biểu lộ mức Her2/Neu dự hậu NSCLC BIỂU LỘ QUÁ MỨC CỦA NHỮNG THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG TRƯỞNG VÀ NHỮNG ĐIỂM GẮN KẾT KHÁC (OVEREXPRESSION OF OTHER GROWTH FACTOR RECEPTOR AND LIGANDS) Mức độ biểu lộ chất sinh đột biến IGF-1 gia tăng phần lớn ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), dẫn đến quai tự động tự kích thích liên đới thụ thể IGF-1 thường đồng biểu lộ loại bệnh ác tính Sự tạo tín hiệu IGF-1 tiến hành qua gắn với ligand (thường IGF-1, II) vào RTK bề mặt tế bào.(IGF-1R IGF-IIR) Giống EGFR, Sự tạo tín hiệu IGF-IR xãy qua lộ trình Ras/Raf/ERK PI3-kinase/AKT RTK-c-Kit điểm gắn kết yếu tố tế bào gốc (SCF) nó: hệ thống thụ thể/gắn kết khác, điều hòa dòng (upstream) 80% khối u SCLC Một nghiên cứu biểu lộ c-Kit SCLC phân lập c-Kit chất điểm cho sống gia tăng c-Met: RTK khác thường hay biểu lộ mức ung thư phổi tế bào nhỏ Sự tạo tín hiệu qua hệ thống thụ thể ghi nhận phối hợp với tăng trưởng khối u di Khác với hệ thống c-Kit/SCF, điểm gắn kết c-Met yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) Những đột biến Ras gây hoạt hóa (Activating Ras mutations) Như trình bày biệt hóa nội tế bào-liên đới Ras, yếu tố trung gian tạo tín hiệu, với biểu mức cao Tổng Quan đột biến gen K-Ras phát 30% NSCLC, hoi SCLC Protein Ras trở nên hoạt hóa, gắn kết Guanine triphosphate (GTP), cho phép truyền tín hiệu kích thích tăng trưởng vào nhân tế bào KRAS thành viên gia đình RAS thuộc tiền gen sinh ung bao gồm: KRAS, NRAS HRAS người; mã hóa protein G với vai trò chủ đạo kiểm sốt lộ trình dẫn truyền tình trạng tín hiệu (signal transduction pathways); điều hòa tăng triển, biệt hóa sống tế bào KRAS giữ vai trò chủ yếu truyền tín hiệu xi dòng (downstream signal transduction) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Sự khuyếch đại Myc (Amplification of Myc) Những thành viên gia đình (tiền) gen sinh ung c-myc, N-myc L-myc khuyếch đại SCLC NSCLC, đưa đến biểu lộ mức yếu tố mã Myc Tuy nhiên, phân bố khuyếch đại Myc vào bệnh sinh ung thư phổi cần làm sáng tỏ them ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) (ASH1) ung thư phổi tế bào nhỏ thu Những tái xếp thụ thể tyrosine kinase ALK chung dẫn đến hòa tan vùng kinase nội bào với đầu tận amino vi quản echinoderm phối hợp protein like (Echinoderm Microtubule associated proteinLike [EML-4]) xãy tiểu nhóm UT phổi Sự tái xếp xuất phát từ nghịch đảo ngắn NST 2p qua thành biến đổi thường xuyên nhất, intron 13 EML-4 bị chảy đến intron 19 ALK Nhiều biến đổi hòa tan EML-4 ALK phân lập chiều dài khác biệt EML-4, phổ biến exon 1-13 EML-4 liên kết với exon 2029 ALK Gần hơn, gen thành viên khác phân lập tiểu nhóm tái xếp ALK bao gồm KIF5B (Kinesin family member 5b), TFG (TRK- fused gene) KLC-1 (kinesin ligh chain-1) Hoạt hóa ALK liên kết với tăng triển ức chế Apoptosis qua trung gian lộ trình tạo tín hiệu RAS/RAF/MAPK1; PI3K /AKT JAK3- STAT Tái xếp ALK phân lập khoảng 40% NSCLC không chọn lọc Ức chế ALK TKI, Isotinib, tạo nên đáp ứng mạnh mẽ, đề kháng thuốc phát triển với chứng đột biến điểm thứ phát hút ý ASH-1 bình thường biểu lộ ROS1 tế bào tiền thân thần kinh hoàn toàn Ros tiền gen sinh ung nằm NST 6q22 mã hóa thụ thể TK xun màng có đồng tính chất với ALK vùng protein kinase Hoạt hóa ROS1 dẫn đến tạo tín hiệu qua lộ trình PI3K/AKT/mTOR, STAT3 RAS/MAPK/ERK Những tái xếp ROS1 hình Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ tổn thương ác tính khác, đột biến điểm gây hoạt hóa gen K-Ras dẫn đến đề kháng với hoạt tính GAP, chặn lại protein Ras tình trạng hoạt động cách chủ yếu, có khả tạo tín hiệu kích hoạt tăng trưởng liên tục Biểu lộ mức peptide thần kinh (Overexpression of neuropeptides) Sự biểu lộ gia tăng cao độ peptide thần kinh khác dấu hiệu xác nhận ung thư phổi tế bào nhỏ nhiều điểm phát số (chủ yếu biệt hóa kém) khối ung thư phổi không tế bào nhỏ Những peptide thần kinh biểu lộ cách cao độ ung thư phổi bao gồm bradykinin, neuron specific erolase 1-Dopa decarboxylase Gần đây, biểu lộ yếu tố chép nội tiết thần kinh Achaete-Scutehomolog thiếu vắng quan trưởng thành bình thường, ASH-1 tái hoạt hóa biểu lộ cao SCLC khối u phổi khác với kiểu hình thần kinh nội tiết 10 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 thường gặp bệnh nhân trẻ tuổi hơn, không hút thuốc thuộc chủng Á châu giống tái xếp ALK Thêm vào đó, có chứng lâm sàng sớm in vitro UT phổi với tái xếp ROS1 cảm ứng với tác nhân ức chế Kinase Crisotinib RET Định vị nhiễm sắc thể 10q11.2 mã hóa RTK liên quan phát triển mào thần kinh Hư hại RET biết từ lâu giữ vai trò UT giáp dạng nhú tủy Nhưng gần hoạt hóa RET qua tái xếp nhiễm sắc thể phân lập tỷ lệ nhỏ UT phổi Tái xếp RET phối hợp với ADC người chưa hút thuốc Sự nhắm đích liệu pháp thực nghiệm yếu tố tăng trưởng gen sinh ung ung thư phổi Sự hiểu biết ngày nhiều đặc tính phân tử yếu tố tăng trưởng gen sinh ung cho phép phát triển phương pháp trị liệu nhắm đích khởi động tiến trình tăng trưởng lộ trình tạo khối u Một nghiên cứu tập trung vào phần quan trọng năm gần nhắm đích liệu pháp EGFR ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Có chiến lược chung để ức chế tạo tín hiệu qua EGFR Một ngăn chận vị trí điểm gắn kết (thường kháng thể đơn dòng) thứ hai ức chế trực tiếp hoạt tính vùng tyrosine kinase nội tế bào Đối với cách thứ nhất, Cetuximab kháng thể EGFR đơn dòng nhân tính hóa Hai chất ức chế RTK triển vọng lâm sàng Erlotinib Gefetinib Ngoài ra, ADC phổi người Á châu, tái xếp ALK thấy khoảng 7% bệnh nhân Những khối u phổi mang tái xếp EML 4-ALK đáp ứng với TKI đặc biệt có tên crisotinib Tổng Quan SỰ TẠO TÍN HIỆU KHÁNG TĂNG TRƯỞNG KHÁC THƯỜNG (Aberrant anti-growth signaling) Bên cạnh gen sinh ung, gen đè nén u tác động nhằm phòng ngừa kiểm sốt tăng trưởng tế bào thường thơng qua điều hòa chặt chẽ chu trình tế bào Sự ngăn trở hồn tồn tác động ức chế khối u thường đòi hỏi bất hoạt hóa hai allele gen ức chế khối u tế bào ung thư Sự bất hoạt hóa kép thường hay hồn tất qua tiến trình hai bước, có liên quan đến chuyển vị nhiễm sắc thể hay xóa đưa đến tính dị hợp tử, sau đột biến điểm bất hoạt hóa allele lại Trong tế bào ung thư phổi, tính dị hợp tử vùng nhiễm sắc thể phân biệt thường phát nhiều vùng che dấu gen mã hóa tác nhân ức chế khối u trung tâm cho có liên đới đến tiến trình bệnh sinh học ung thư Những đột biến TP53 Gen p53 định vị bên nhiễm sắc thể 17 (17p13), thường bị đột biến tổn thương ung thư phổi, đặc biệt SCLC ung thư tế bào vãy Men tế bào MDM2, phần tử gắn kết p53, đóng vai trò quan trọng điều hòa xi dòng p53 Sự tương tác MDM2-p53 phát sinh quai phản hồi gãy vỡ tổng hợp p53MDM2 bên tế bào P53 hoạt tính điều hòa chép số gen liên quan đến kiểm sốt chu trình tế bào Hoạt hóa p53 tạo nên chết theo lập trình qua hoạt hóa số tác nhân trung gian (bao gồm Bax) ức chế hình thành mạch máu hoạt hóa gen gây mã hóa yếu tố kháng sinh mạch Vai trò dự hậu đột biến p53 gợi y đột biến p53 dẫn đến dự hậu xấu NSCLC 11 Tổng Quan RB p16INK4a đột biến Dòng thác tạo tín hiệu ức chế khối u trung tâm lộ trình p16INK4a / CDK-cyclin-D/RB Gen ức chế khối u nguyên bào võng mạc (RB) định ví 13q14 mã hóa yếu tố chép liên quan đến điều hòa việc chuyển từ pha G1 sang S chu trình tế bào Hoạt tính gây ức chế khối u Rb lệ thuộc vào mức độ phosphoryl hóa Trong tình trạng phosphoryl hóa thấp, Rb gắn kết ức chế hoạt tính phần tử gắn kết khác nhau, bao gồm thành phần gia đình E2F yếu tố mã Nhờ phosphoryl hóa Rb, E2F phóng thích hoạt hóa đưa đến chép gen chịu trách nhiêm tiến triển chu trình tế bào từ G1 sang pha S Kết Rb tình trạng phosphoryl hóa thấp, phục vụ tác nhân ức chế khối u Sự tạo tín hiệu TGF-β lạc chỗ Thụ thể yếu tố tăng trưởng gây chuyển dạng β (TGF-β) thường bị ảnh hưởng ung thư phổi Hiệu ứng tạo tín hiệu TGF-β phối hợp với ức chế tăng trưởng nhiều loại tế bào Những hiệu ứng ức chế tăng trưởng tạo tín hiệu TGF-β phối hợp ức chế biểu lộ tập hợp số cấu phần cyclin/CDK chịu trách nhiệm cho hoạt hóa Rb Mất nhiễm sắc thể 3p gen liên quan Bất thường nhiễm sắc thể thường gặp ung thư phổi vùng bên nhiễm sắc thể 3p Sự tính dị hợp tử (LOH) nhiễm sắc thể 3p công bố 70100% trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ > 90% trường hợp ung thư phổi tế bào nhỏ Một số gen vùng gợi ý tác nhân giả định ức chế khối u: Sự gen ba histidine dễ gãy (fragile histidine triad FHIT) định vị vị trí 3p14.2 thường gặp ung thư phổi 12 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 RASSFIA, gen ứng viên ức chế u khác, trú NST 3p (vị trí 3.21) Gen bị bất hoạt tất SCLC 60% NSCLC Một số gen khác trú vùng thường bị xóa NST 3p, tồn cần biết vai trò đè nén khối u Điều trị thực nghiệm: Tái dẫn nhập tác nhân ức chế khối u Do hoạt tính số lộ trình ức chế khối u đặc tính biệt lập ung thư phổi người, tái phơi bày hoạt tính ức chế khối u chiến lược lôi can thiệp trị liệu Do đó, liệu pháp gen thay qua phân bố gen ức chế bị đến khối u cho tế bào ung thư trở nên ngày lôi nhà nghiên cứu Hầu hết báo cáo liệu pháp gen thay tác nhân ức chế khối u ung thư phổi liên quan đến tái phơi bày gen TP53 ung thư phổi không tế bào nhỏ mà số nghiên cứu lâm sàng đề xuất Tuy vậy, giới hạn gen liệu pháp phân bố cỏi gen có tính trị liệu đến tế bào ung thư Một trở ngại lớn việc sử dụng virus để phân bố gen phơi bày đáp ứng miễn dịch kháng lại virus từ bệnh nhân, dẫn đến sản xuất kháng thể kháng virus làm phá hủy giới hạn hiệu liệu pháp Những cỗ xe phân bố virus phát triển, tương lai, cung cấp thay có tiềm liệu pháp gen CHẾT THEO LẬP TRÌNH TRONG UT PHỔI Chết theo lập trình hình thức chết tế bào riêng biệt hình thái sinh hóa xãy điều kiện sinh lý bệnh học khác Nó đặc trưng hóa hoạt hóa kiện đặc biệt tiến trình phân tử sau qua số thay đổi hình thái co lại tế bào, đặc chất Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Tổng Quan nhiễm sắc tan rã tế bào thành mảnh nhỏ nghiệm lâm sàng chưa đủ để minh chứng giá trị Chết theo lập trình tế bào hoạt hóa gia đình men cystein protease nội tế bào gọi caspase Chúng tổng hợp men zymogen hoạt hóa chẻ tách protein Chúng phân chia thành lớp khác biệt : “caspase khởi động” bao gồm caspase P8, P9 P10 “caspase phản ứng lại kích thích” bao gồm P3, P6 P7 Những tác nhân hoạt hóa ức chế chịu ảnh hưởng số protein khác gồm p53, RB, PTEN, Raf-ERK, PI3K-PKB Hsp70 Một lớp thuốc ức chế PD-1, kích hoạt hệ thống miễn dịch cơng khối u sử dung điều tri ung thư: Nivolumab (Opdivo, Bristol-Meyer Squibb), nhắm đích thụ thể PD-1 cơng nhận Nhật tháng năm 2014 FDA Hoa kỳ công nhận tháng 12 năm 2014 điều trị bệnh u hắc bào ác tính di căn, bệnh non squamous NSCLC bệnh HCC Survivin gia tăng hầu hết NSCLC chứng tỏ thiếu vắng biểu lộ phối hợp với dự hậu cải thiện Một protein chết tế bào theo lập trình số (programmed cell death-1), mang tên PD-1 CD279 mã hóa gen PDCD-1 PD-1 thụ thể bề mặt tế bào, thuộc siêu gia đình miễn dịch biểu lộ bề mặt tế bào T tiền tế bào B PD-1 gắn kết với hai ligand PD-L1 PD-L2 PD-1 ligand đóng vai trò quan trọng điều hòa dòng hệ thống miễn dịch thơng qua hoạt hóa tế bào T, làm giãm tự miễn khởi động tự dung nạp ligand PD-L1 PD-L2 thành viên gia đình B7 đồng dâng-1(B7-H1), Protein người mã hóa gen CD247 Protein PD-L1 điều hòa dòng đại thực bào tế bào tua đáp ứng với điều trị lipopolysaccharide (LPS) yếu tố kích thích-khúm đại thực bào hạt (GM-CSF) Nhắm đích lộ trình chết theo lập trình Điều trị với TNF đảm trách Tuy nhiên, độc tính cơng bố, tiềm dược chất trị liệu TNF bàn cải Gần đây, chất tạo kích thích TRAIL chứng minh qua thử Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), nhắm đích thụ thể PD-1 FDA cơng nhận 09/2014 điều trị u hắc bào ác tính Pembrolizumab dung liệu pháp miễn dịch kháng PD-1 chữa b ệnh NSCLC, bệnh HCC Những thuốc khác phát triển giai đạn sớm nhắm đích thụ thể PD-1: Pidilizumab (Bristol Myers Squibb), MPDL (Roche) SỰ TẠO SINH MẠCH (Angiogenesis) Sự sinh mạch cần thiết cho chức tế bào sống tất mô, oxy chất dinh dưỡng cung cấp đến đường mạch máu Theo cách tương tự, khối u phải phát triển khả sinh mạch để tiến triển Khả qua hoạt hóa nút sinh mạch Mổi nút sinh mạch khối u hoạt hóa, trở nên có khả tăng trưởng Nhiều yếu tố tiền kháng sinh mạch khác phân lập Những tín hiệu khởi động sinh mạch làm thí dụ yếu tố nơi mơ mạch máu/khả thấm qua mạch (VEGF/VPF) yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi acid kiềm (FGF1/FGF2) mà tất chúng gắn kết vào thụ thể tyrosine kinase xuyên màng biểu lộ qua tế bào nội mô VEGF ám tiền yếu tố quan trọng dự hậu xấu NSCLC Yếu tố sinh mạch tạo nhắm đích Sự sinh mạch có tính ức chế thơng qua kháng sinh mạch và/hoặc chất nhắm đích mạch máu hợp lý, chiến 13 Tổng Quan lược điều trị kháng ung thư Đặc biệt, nhiều quan tâm tập trung vào VEGF VEGFR đích Những thử nghiệm lâm sàng gần cho thấy kháng thể kháng VEGF Bevacizumab kết hợp với hóa trị tiêu chuẩn dòng đầu ung thư phổi không tế bào nhỏ cung cấp lợi ích sống có ý nghĩa mặt lâm sàng thống kê với độc tính chấp nhận Thêm vào đó, ngày có thêm hợp chất có tính kháng sinh mạch tác động nhiều đích: Sunitinib, Rigorafenib, Ramucirumab TIỀM NĂNG SINH ĐƠI VÀ TELOMERASE (Replicative potential and telomerase) Sau số chia cắt, tế bào, xác định trước, vào tình trạng khủng hoảng, trạng thái có đặc điểm chết tế bào lan rộng lệch lạc nhiễm sắc thể Hiện tượng gọi định phân bào phần điều hòa cách chặt chẽ tăng trưởng tế bào bình thường Ngược lại, tế bào ung thư nhân giống canh cấy có tiềm khơng giới hạn phân chia tế bào liên tục coi hóa Sự giải thích mặt phân tử cho định phân bào nằm cấu trúc nhiễm sắc thể chế nhân đơi DNA hướng đến hình thành “chuỗi dẫn dắt” (leading) “chuỗi theo sau” (lagging) từ chuỗi xoắn kép DNA Do tách đôi DNA theo hướng 3' – 5' có chuỗi dẫn dắt (leading strand) tổng hợp liên tục chuỗi theo sau (lagging strand) tập hợp đoạn DNA nhỏ dẫn đến khoảng trống đầu cuối 5’ chuỗi DNA tổng hợp, kết chất liệu nhiễm sắc chu trình phân bào Do tượng rút ngắn liên tục DNA telomere theo sau phân chia tế bào, trì telomere sau dẫn đến gãy vỡ nhiễm sắc thể dính liền nhiễm sắc thể đầu cuối với đầu cuối minh họa chết tế bào trọn khối Để vượt qua giới hạn rút ngắn telomere, 14 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 tế bào ung thư hoạt hóa chương trình cho trì telomere, hoạt hóa phức hợp men telomerase, tập hợp nhỏ tế bào ung thư hoạt tính telomerase bị hóa tiến trình biết kéo dài thay telomere Sự trì telomere ung thư phổi Men cốt lỏi telomerase bao gồm tiểu đơn vị RNA (hTERC) cung cấp khuôn mẫu cho tổng hợp telomeric DNA, tạo thuận lợi từ men mã ngược người (human telomerase reverse transcriptase – hTERT) Một số nghiên cứu minh chứng hoạt tính telomerase gia tăng mức độ gia tăng hTERT mRNA tìm thấy bệnh nhân có khối u biệt hóa (như ung thư phổi tế bào nhỏ), bệnh tiến xa có liên quan đến tình trạng sống kém, gợi ý hoạt tính telomerase dấu hiệu dự hậu quan trọng bệnh nhân ung thư phổi Liệu pháp nhắm đích telomerase UT phổi Do vai trò trung tâm telomerase chuyển dạng tế bào ung thư phổi thiếu trì telomerase mơ bình thường, ức chế hoạt tính men có vẽ đích hấp dẫn can thiệp trị liệu Hợp chất GRN136L, hợp chất nucleotid gắn kết với tiểu nhóm hTERC telomerase, giống cấu trúc, ức chế reverse transcriptase cách ức chế đường vào hTERT đến mẫu RNA GRN136L vừa ghi nhận ức chế thành cơng hoạt tính telomerase dẫn đến rút ngắn telomere, giảm thiểu phát triển tế bào ung thư tuyến in vitro đề phòng hữu hiệu di khối u vào kiểu hình chuột dị giống SỰ XÂM LẤN MƠ VÀ SỰ DI CĂN (Tissue invasion and metastasis) Những tế bào khối u tạo số men ly giải protein bẽ gãy cấu trúc gồm Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 chất metaloproteinase sườn (matric metaloproteinase- MMPs), collagenase, tác nhân hoạt hóa urokinase plasminogen (uPA), plasmin, cathepsin chất khác MMPs đóng vai trò chức lan rộng di ung thư phổi, MMPs khác tác động đến tiến trình xâm nhập di căn, hiểu biết tốt quan hệ MMPs đến xâm nhập điều hòa tăng trưởng khối u nguyên phát thứ phát giúp thực đầy đủ việc đích trị liệu kháng ung thư Những protease nhắm đích tiến trình di Người ta cho ức chế tiềm di khối u tương tác với bẽ gãy protein ngoại bào đích quan trọng, đặc biệt trính phát triển sớm khối u Những thuốc nhắm đích MMPs thử nghiệm lâm sàng, có chút khơng có hoạt tính ung thư phổi Sự ức chế MMPs tập trung cách đặc biệt MMPs nhắm đích Hiện nay, ức chế MMP CP-471, 358 đánh giá pha I II nghiên cứu số bệnh ác tính bao gồm ung thư phổi KẾT LUẬN Những tiến lớn tử nghiên cứu thập niên gần sinh học phân đưa đến hiểu biết thấu đáo tường tận lộ trình tín hiệu quan trọng trung gian góp phần vào bệnh sinh ung thư phổi Cũng đây, liệu pháp nhắm đích trực tiếp lộ trình khởi động tăng trưởng chấp nhận để điều trị ung thư phổi nhiều thuốc khác nghiên cứu lâm sàng Bên cạnh đáp ứng lâm sang tích cực cho số bệnh nhân với trị liệu mới, điều hiển nhiên phải hiểu biết thấu đáo cụ thể chế đích tác dụng thuốc nhằm mục đích thiết lập chiến lược điều trị cá thể hóa phù hợp: điều trị trúng đích cho bệnh nhân ung thư phổi Thụ đắc cách xác thực Tổng Quan kiến thức nhằm vào tính phức tạp sinh học ung thư phổi, ứng dụng cách đứng đắn kiến thức phát triển liệu pháp tối ưu hóa liệu pháp ung thư phổi mục tiêu cho năm đến TAI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Adjei AA (2008) “K-ras as a target for lung cancer therapy J Thoracic Oncol; (6 suppl2); 1069 – 75 Campbell L, Blackhall F., Thatcher N (2010) “Gefitinib for the treatment of non small cell lung cancer” Expert Opin Pharmacother; 11; 1343 – 57 Chen Z, Sasaki T, Tan X, et al (2010) “Inhibition of ALK, PI3K/MEK, and HSP90 in murine lung adenocarcinoma induced by EML4-ALK fusion oncogene Cancer Res; 70(23); 9827 – 36 Choi YW, Choi JS, Zheng LT et al (2007) “Comparative genome hybridization array analysis and realtime PCR reveal genomic alteration in squamous cell carcinoma of the lung Lung cancer; 55(1); 43 – 51 Hanahan D, Weinberg RA (2011) “Hallmark of cancer: the next generation” Cell 144 (5); 646 – 74 Huynh Quyet Thang 2015 “Sinh học phân tử tảng ung thư” Tạp chí ung thư học Viêt nam 2015; 1; 493 – 500 K.M Fong, Y Sekido, A F Gazdar, J D Minna “Lung cancer 9: Molecular Biology of lung cancer: clinical implication” Thorax 2003; 58; 892 – 900 Doi : 10.1136/thorax 58.10.892 Kendal J, Liu Q, et al (2007) “Oncogene cooperation and coamplification of developmental transcription factor genes in lung cancer Proc Natl Acad Sci USA; 104 (42); 16663 – Kim YH, Kwei KA, Girard L, et al (2010) “Genomic and functional analysis identifies CRKL as an oncogene amplified in lung cancer Oncogene; 29(10); 1421 – 30 Klein F, Kotb WF, Petersen I, (2009) “Incidence of human papilloma virus in lung cancer” Lung cancer; 65 (1); 13 – 18 Larsen JE, Minna JD “Molecular Biology of Lung cancer: Clinical Implications” Clin Chest Med 32 (2011) 703 – 740 Doi 10 1016/j.ccm.2011.08.003 Lee W, Jiang Z, Liu J, et al (2010) “The mutation spectrum revealed by paired genome sequences from a lung cancer patient Nature; 465(7297); 473 – Mackinnon AC, Kopazt J, and Sethi T (2008) “The molecular and cellular biology of lung cancer: identifying novel therapeutic strategies” British Medical Bulletin; 95; 47 – 61 Doi: 10 1093/bmb/Idq023 Mascaux C, Jannino N, Martin B et al (2005) “The role of Ras oncogene in survival of patients with lung cancer: a systematicreviewof the literature with meta-analysis” Br J Cancer; 92; 131 – Miller YE (2005) “Pathogenesis of lung cancer” Am J Respir cell Mol Biol; Sept 2005;33(3); 216 – 223 Poulxen TT, Poulxen HS, Pappot H (2008) “Molecular biology of lung cancer” Textbook of Lung cancer 2nd Edition; 20 – 34 Sato M, Shames DS, Gazdar AF et al (2007) “A translationalview of the molecular pathogenesis of lung cancer” L Thoracic Oncology; 4; 327 – 43 Yano S, et al (2006) “Current status and perspective of angiogenesis and antivascular therapeutic strategy: non small cell lung cancer” Int J Clin Oncol; 11; 73 – 81 15 ... nhân ung thư phổi Thụ đắc cách xác thực Tổng Quan kiến thức nhằm vào tính phức tạp sinh học ung thư phổi, ứng dụng cách đứng đắn kiến thức phát triển liệu pháp tối ưu hóa liệu pháp ung thư phổi. .. Bất thư ng nhiễm sắc thể thư ng gặp ung thư phổi vùng bên nhiễm sắc thể 3p Sự tính dị hợp tử (LOH) nhiễm sắc thể 3p công bố 70100% trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ > 90% trường hợp ung thư. .. trình bệnh sinh học ung thư Những đột biến TP53 Gen p53 định vị bên nhiễm sắc thể 17 (17p13), thư ng bị đột biến tổn thư ng ung thư phổi, đặc biệt SCLC ung thư tế bào vãy Men tế bào MDM2, phần