Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung của bài viết trình bày về ung thư phổi không tế bào nhỏ, xác định tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ và mối liên quan giữa đột biến EGFR loại Del và loại L858R với giới tính và nhóm tuổi.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học TỈ LỆ ĐỘT BIẾN EGFR TRONG UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ Lý Khánh Vân*, Nguyễn Hiền Minh*, Lý Văn Xn* TĨM TẮT Đặt vấn đề: Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có liên quan đến đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mơ (EGFR). Ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến EGFR sẽ cho kết quả điều trị rất tốt với thuốc ức chế EGFR‐ tyrosine kinase. Phát hiện đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ sẽ góp phần lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả Mục tiêu: Xác định tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ và mối liên quan giữa đột biến EGFR loại Del và loại L858R với giới tính và nhóm tuổi. Phương pháp nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu là các mẫu sinh thiết của bệnh nhân được giải phẫu bệnh xác định là ung thư phổi khơng tế bào nhỏ. Thiết kế nghiên cứu mơ tả cắt ngang. Kỹ thuật phát hiện đột biến EGFR là kỹ thuật Scorpion ARMS. Kết quả: Qua nghiên cứu 248 trường hợp ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, ghi nhận có 153 trường hợp có đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 61,7% trong đó nam chiếm tỉ lệ 31,05% và nữ chiếm tỉ lệ 30,65%. Tỉ lệ đột biến ở nhóm tuổi từ 46 tuổi trở lên chiếm tỉ lệ 50%. Trong 153 trường hợp đột biến EGFR có 84 trường hợp đột biến loại Del (tỉ lệ 54,9%) và 38 trường hợp đột biến loại L858R (tỉ lệ 24,8%). Trong 84 đột biến loại Del, có 42 trường hợp là nữ (tỉ lệ 50%) và 42 trường hợp là nam (tỉ lệ 50%). Trong 38 trường hợp đột biến loại L858R có 24 trường hợp là nữ (tỉ lệ 63,2%) và 14 trường hợp là nam (tỉ lệ 36,85%). Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến loại Del và loại L858R với giới tính và với nhóm tuổi. Kết luận: Trong 248 trường hợp nghiên cứu, có 153 trường hợp phát hiện đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 61,7%. Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam là 31,05% và ở nữ là 30,65%.Tỉ lệ đột biến EGFR ở nhóm tuổi từ 46 trở lên chiếm tỉ lệ 50%. Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến EGFR loại Del hay loại L858R với giới tính và nhóm tuổi. Từ khóa: Đột biến, EGFR, ung thư phổi khơng tế bào nhỏ ABSTRACT THE RATE OF MUTATION OF EGFR IN NON‐SMALL CELL LUNG CANCER Ly Khanh Van, Nguyen Hien Minh, Ly Van Xuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 61 ‐ 65 Background: Non‐small cell lung cancer is related to epidermal growth factor receptor (EGFR). The patients who have non‐small cell lung cancer in mutation of EGFR are treated effectively with tyrosine kinase inhibitors. Defining the mutation of EGFR is important for designing the therapeutic strategies. Aims: Defining the rate of mutation of EGFR in non‐small cell lung cancer and the relation between Del or L858R mutation of EGFR with gender and age. Method: Cross‐sectional descriptive study. Objects of study are 248 samples of biopsy from non‐small cell lung cancer (NSCLC). The technique is Scorpion ARMS. * Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Lý Khánh Vân ĐT: 0918874488 Email: khanhvan1003@yahoo.com Results: Testing 248 samples of NSCLC, we notice that: the rate of mutation of EGFR is 61.7%, in which, Hơ Hấp 61 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 the rate in male is 31.05% and in female is 30.65%. The rate of mutation of EGFR from age of 46 or more is 50%. There are 84 cases of Del mutation of EGFR (54.9%) and 38 cases in L858R mutation of EGFR (24.8%). The relation between Del or L858R mutation of EGFR with gender and age is not significant. Conclusions: The rate of mutation of EGFR is 61.7%, in male is 31.05% and in female is 30.65%. The rate of mutation of EGFR from age of 46 or more is 50%. The relation between Del or L858R mutation of EGFR with gender and age is not significant. Keywords: mutation, EGFR, non‐smallcell lung cancer ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là một trong các bệnh lý ác tính xảy ra hàng đầu ở Việt Nam với tỉ lệ mắc bệnh đứng hàng thứ hai sau ung thư gan. Trong các trường hợp ung thư phổi, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm đến 80%(9). Thời gian gần đây người ta phát hiện ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có mối liên quan đến đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (epidermal growth factor receptor – EGFR). Nhiều nghiên cứu cũng ghi nhận ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến EGFR loại Del và loại L858R khơng có đáp ứng với hóa trị nhưng lại có đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc ức chế EGFR‐tyrosine kinase. ‐ Xác định mối liên quan giữa đột biến EGFR loại Del và loại L858R với giới tính và nhóm tuổi. ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là các mẫu sinh thiết được xét nghiệm giải phẫu bệnh xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ của bệnh nhân điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Nguyễn Tri Phương, bệnh viện Phạm Ngọc Thạch và bệnh viện 115. Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Mô tả cắt ngang. Để cung cấp thông tin phục vụ cho công tác điều trị bằng thuốc ức chế EGFR‐tyrosine kinase, chúng tôi tiến hành nghiên cứu các đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thực hiện tại công ty Nam Khoa Biotek trong năm 2012‐2013. ‐ Thời gian nghiên cứu Tháng 01.2012 đến tháng 6.2013. Mục tiêu nghiên cứu Cỡ mẫu Cỡ mẫu được tính theo cơng thức Mục tiêu tổng qt Xác định tỉ lệ đột biến EGFR ở bệnh nhân bị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ và mối liên quan giữa đột biến EGFR, giữa đột biến EGFR loại Del và loại L858R với giới tính và nhóm tuổi bệnh nhân. Mục tiêu cụ thể ‐ Xác định tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ. ‐ Xác định tỉ lệ đột biến EGFR theo giới tính và nhóm tuổi. ‐ Xác định mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới tính và nhóm tuổi. 62 ‐ Địa điểm nghiên cứu phòng xét nghiệm sinh học phân tử ở cơng ty Nam Khoa Biotek. N= Z (21−α / 2) p(1 − p) d2 Với Z tra từ bảng phân phối chuẩn có trị số Z(1‐α/2) = 1,96. p là tỉ lệ đột biến EGFR. Theo kết quả nghiên cứu của Phạm Hùng Vân năm 2011, tỉ lệ đột biến EGFR là 64,2% (7). Do đó chọn p = 0,64. d là sai số mong muốn, chọn d = 0,06. Như vậy : N= (1,96)2 x0,64x0,36 = 246 (0,06)2 Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Kỹ thuật xét nghiệm: Kỹ thuật Scorpion ARMS. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu 248 trường hợp cho kết quả như sau: Tỉ lệ đột biến EGFR Đột biến EGFR Có Khơng Tổng Tần số 153 95 248 Tỉ lệ (%) 61,7 38,3 100 Nhận xét: Có 153 trường hợp phát hiện đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 61,7%. Tỉ lệ đột biến EGFR theo giới tính (N = 248) Đột biến EGFR Nam Nữ Tổng Nhóm tuổi 18 - 45 Nhóm tuổi 46 - 60 Nhóm tuổi 61 - 75 Nhóm tuổi >75 Tổng Tần số 77 76 153 29 51 50 23 153 Tỉ lệ (%) 31,05 30,65 61,7 11,69 20,56 20,17 9,27 61,7 Nhận xét: Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam và nữ tương đương nhau (31,05% và 30,65%). Nhóm tuổi từ 46 trở lên chiếm 50% trong 61,7% có đột biến EGFR. Tỉ lệ các loại đột biến EGFR (N = 248) Loại đột biến Del exon 19 L858R L861Q G719A G719C G719S G719X INS S678I T790M Tổng Tần số 84 38 12 1 17 17 14 153 Tỉ lệ (%) 33,87 15,32 4,84 0,004 0,004 2,82 1,21 6,85 6,85 5,65 61,7 Nhận xét: Trong 10 loại đột biến EGFR kể trên, đột biến phổ biến nhất là đột biến EGFR loại Del ở exon 19 với tỉ lệ 33,87%. Đột biến EGFR loại L858R chiếm 15,32% đứng thứ hai. Hơ Hấp Nghiên cứu Y học Mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới tính và nhóm tuổi Giới tính Nam Nữ Nhóm tuổi 18 – 45 Đột biến EGFR (%) Có Khơng 77 (55,8) 61 (44,2) 76 (69,1) 34 (30,9) 29 (58,0) 21 (42,0) Nhóm tuổi 46 – 60 51 (53,7) 38 (42,7) Nhóm tuổi 61 – 75 50 (64,9) 27 (35,1) Nhóm tuổi >75 23 (71,9) (28,1) PR (KTC 95%) 0,81 0,032 (0,67 – 0,98) p 0,98 (0,73 – 1,33) 0,430 1,12 (0,84 – 1,49) 1,24 (0,90 – 1,71) Nhận xét: Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến EGFR với giới tính (p=0,032). Nam giới có tỉ lệ đột biến EGFR chỉ bằng 0,81 lần nữ giới. Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến EGFR với nhóm tuổi. Tỉ lệ đột biến EGFR loại Del theo giới tính và nhóm tuổi Đột biến Del Nam Nữ Tổng Nhóm tuổi 18 - 45 Nhóm tuổi 46 - 60 Nhóm tuổi 61 - 75 Nhóm tuổi >75 Tổng Tần số 42 42 84 20 27 24 13 84 Tỉ lệ (%) 50,0 50,0 100 23,8 32,1 28,6 15,5 100 Nhận xét: Tỉ lệ đột biến EGFR loại Del ở nam và ở nữ bằng nhau nhưng ở nhóm tuổi từ 46 trở lên chiếm 76,2% (64/84). Tỉ lệ đột biến EGFR loại L858R theo giới tính và nhóm tuổi Đột biến L858R Nam Nữ Tổng Nhóm tuổi 18 - 45 Nhóm tuổi 46 - 60 Nhóm tuổi 61 - 75 Nhóm tuổi >75 Tổng Tần số 14 24 38 11 15 38 Tỉ lệ (%) 36,8 63,2 100 7,9 28,9 39,5 23,7 100 Nhận xét: Tỉ lệ đột biến EGFR loại L858R ở bệnh nhân nữ nhiều hơn 1,5 lần so với bệnh 63 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 nhân nam (63,2% so với 36,8%). Tỉ lệ đột biến EGFR loại L858R ở nhóm tuổi từ 46 trở lên chiếm tỉ lệ 92,1%. quan tâm vì đây là 2 loại đột biến EGFR có đáp ứng tốt với điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine‐ kinase. BÀN LUẬN Mối liên quan giữa đột biến loại Del và loại L858R với giới tính Về đột biến EGFR Tỉ lệ đột biến EGFR trong nghiên cứu của chúng tôi là 61,7%. Tỉ lệ này tương đương với nghiên cứu của Phạm Hùng Vân với tỉ lệ 64,2% nhưng cao hơn nghiên cứu của Phùng Quang Thịnh với tỉ lệ 47,5% (8). Có lẽ kỹ thuật phát hiện đột biến EGFR của chúng tơi và của Phạm Hùng Vân khác Phùng Quang Thịnh. Về đột biến EGFR ở nam và nữ Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam trong nghiên cứu của chúng tơi là 31,04% (77/248) và ở nữ là 30,65% (76/248), trong nghiên cứu của Phùng Quang Thịnh có tỉ lệ ở nam là 24,2%, ở nữ là 23,3%(8). Như vậy, tỉ lệ đột biến EGFR ở nam và ở nữ tương đương nhau, nhưng các tỉ lệ ở nam và ở nữ trong nghiên cứu của chúng tơi cao hơn nghiên cứu của Phùng Quang Thịnh; có lẽ do tỉ lệ đột biến EGFR trong nghiên cứu của chúng tơi là 61,7% trong khi trong nghiên cứu của Phùng Quang Thịnh là 47,5%. Về đột biến EGFR ở các nhóm tuổi Tỉ lệ đột biến EGFR ở nhóm tuổi từ 46 trở lên là 50% trong 61,7% các trường hợp đột biến EGFR. Kết quả này khác với kết quả nghiên cứu của Phùng Quang Thịnh ở nhóm tuổi trên 60 là 25%. Tuy nhiên cả 2 nghiên cứu đều cho thấy đột biến EGFR xảy ra nhiều nhất ở nhóm tuổi từ 46 tuổi trở lên. Về các loại đột biến EGFR Có 10 loại đột biến EGFR được ghi nhận trong 153 trường hợp đột biến trong đó đột biến loại Del chiếm tỉ lệ 54,9% (84 trường hợp) và đột biến loại L858R chiếm tỉ lệ 24,8% (38 trường hợp). Tỉ lệ đột biến loại L858R trong nghiên cứu của chúng tôi khác với nghiên cứu của Ngô Thế Qn với tỉ lệ 41% (6). Chúng tơi chưa có cơ sở giải thích sự khác biệt này, tuy nhiên đột biến loại L858R cũng như đột biến loại Del cần được 64 Trong 84 trường hợp đột biến loại Del , có 42 trường hợp là nam, 42 trường hợp là nữ. Trong 38 trường hợp đột biến loại L858R, có 14 trường hợp là nam, 24 trường hợp là nữ, tuy nhiên sự khác biệt này khơng có ý nghĩa thống kê. Mối liên quan giữa đột biến loại Del và loại L858R với nhóm tuổi Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận tỉ lệ đột biến EGFR loại Del cũng như loại L858R có khác nhau giữa các nhóm tuổi trong đó nhóm tuổi 46‐ 60 và 61‐75 chiếm tỉ lệ cao nhất. Tuy nhiên sự khác biệt này khơng có ý nghĩa thống kê. KẾT LUẬN Trong 248 trường hợp nghiên cứu, có 153 trường hợp phát hiện đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 61,7%. Tỉ lệ đột biến EGFR ở nam là 31,05% và ở nữ là 30,65%.Tỉ lệ đột biến EGFR ở nhóm tuổi từ 46 trở lên chiếm tỉ lệ 50% trong 61,7% có đột biến EGFR. Khơng có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến EGFR loại Del hay loại L858R với giới tính và nhóm tuổi. TÀI LIỆU THAM KHẢO Arteaga CL (2002). “Epidermal growth factorreceptor dependence in human tumors: more than just expression”. The Oncology 7 (4), pp. 31‐39. Atalay G, Cardoso F, Awada A & Picácart MJ (2003). “Novel therapeutic strategies targeting the epidermal growth factor receptor (EGFR) family and downstream effectors in breast cancer”. Annals of Oncology 14, pp. 1346‐1363. Carpenter G, Cohen S (1990). “Epidermal growth factor”. Journal of biological chemistry 265 (14), pp. 7709‐7712. Ciardello F, Tortora G (2008). “EGFR antagonists in cancer treatment”. N Engl J Med 358, pp. 1160‐1174. Lê Thượng Vũ (2009). “Bước đầu sử dụng điều trị nhắm trúng đích cho ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại khoa phổi bệnh viện Chợ Rẫy”. Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí Minh. Vol. 13: 98–107. Ngơ Thế Qn, Phạm Thị Thái Hà, Nguyễn Chi Lăng, Nguyễn Cơng Định (2007). “Phân loại mơ bệnh học ung thư phế quản theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 1999”. Tạp chí Y học TP.Hồ Chí Minh chun đề ung bướu tập 11 – phụ bản số 3: 47‐53. Phạm Hùng Vân (2013). Giải pháp cho xét nghiệm đột biến Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 EGFR. Bài giảng sinh học phân tử, Trung tâm sinh học phân tử, Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh (tài liệu lưu hành nội bộ). Phùng Quang Thịnh (2011). Nhận xét đặc điểm mơ bệnh học và bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu bì trong ung thư biểu mơ tuyến của phổi. Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ chun ngành Giải phẫu bệnh – Đại học Y Hà Nội. Phùng Thị Phương Anh (1999). Týp mơ bệnh học của ung thư Hô Hấp Nghiên cứu Y học phế quản qua 4 năm 1995‐1998 ở những bệnh nhân đã phẫu thuật. Luận văn Thạc sĩ y học, Đại học Y Hà Nội. Ngày nhận bài báo: 18/11/2013 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 26/11/2013 Ngày bài báo được đăng: 05/01/2014 65 ... Mục tiêu cụ thể ‐ Xác định tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ. ‐ Xác định tỉ lệ đột biến EGFR theo giới tính và nhóm tuổi. ‐ Xác định mối liên quan giữa đột biến EGFR với giới tính và nhóm tuổi. ... sau: Tỉ lệ đột biến EGFR Đột biến EGFR Có Khơng Tổng Tần số 153 95 248 Tỉ lệ (%) 61,7 38,3 100 Nhận xét: Có 153 trường hợp phát hiện đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 61,7%. Tỉ lệ đột biến EGFR theo giới tính (N = 248) ... bệnh đứng hàng thứ hai sau ung thư gan. Trong các trường hợp ung thư phổi, ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm đến 80%(9). Thời gian gần đây người ta phát hiện ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có mối liên quan đến