Mục tiêu của nghiên cứu là xác định giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ của các dấu ấn ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE. Nghiên cứu đối với nhóm chứng là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phương pháp hóa mô miễn dịch.
Trang 1CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN (CEA), CYFRA 21‐1, VÀ NEURON‐ SPECIFIC ENOLASE (NSE) TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ
Lê Ngọc Hùng*, Trần Minh Thông**
TÓM TẮT
Cơ sở: Mục tiêu của nghiên cứu là xác định giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ của các dấu ấn
ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE.
Phương pháp: Thiết kế nghiên cứu hồi cứu, mô tả. Nhóm chứng là các bệnh nhân được chẩn đoán xác định
mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ bằng phương pháp hóa mô miễn dịch. Nhóm chứng là những bệnh nhân khám bệnh ngoại trú do những lý do không liên quan đến chẩn đoán ung thư phổi. Tất cả bệnh nhân 2 nhóm đều được thực hiệu ba xét nghiệm CEA, CYFRA 21‐1 và NSE.
Kết quả: Có 49 bệnh nhân UTPKTBN trong nhóm bệnh (gồm 46 là bronchial adenocarcinoma và 3 là
squamous cell carcinoma) và 79 bệnh nhân trong nhóm chứng. Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm bệnh là 62(trung vị) cao hơn nhóm chứng (52). Điểm cắt cho chẩn đoán UTPKTBN của ba dấu ấn ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE là 3, 2, và 18 μg/L theo thứ tự. Độ nhạy trong khoảng 72‐80% và độ đặc hiệu 75‐90%. Phân tích tuyến tính đa biến định tính cho thấy cả 3 dấu ấn ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE có giá trị độc lập trong chẩn đoán.
Kết luận: CEA, CYFRA 21‐1, NSE là các dấu ấn ung thư chuyên biệt cho chẩn đoán ung thư phổi không tế
bào nhỏ.
Từ khóa: CEA, CYFRA 21‐1, NSE, ung thư phổi không tế bào nhỏ, độ nhạy, độ đặc hiệu.
ABSTRACT
CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN, CYFRA 21‐1, AND NEURON‐SPECIFIC ENOLASE
IN NON SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
Le Ngoc Hung, Tran Minh Thong
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2013: 116 ‐ 121
Objectives: The aim of study was to confirm the diagnostic value on non small cell lung cancer of tumor
markers as CEA, CYFRA 21‐1 and NSE.
Methods: The study method was retrospective, descriptive. The case group was patients diagnosed
histopathological as non small cell lung cancer by immunohistochemistry method. The control group was out‐ patients with reasons without relationship to lung cancer diagnosis. All patients in two groups had been done with three tests as CEA, CYFRA 21‐1 and NSE.
Results: Three were 49 patients with NSCLC in the case group (including 46 with bronchial
adenocarcinoma and 3 with squamous cell carcinoma) and 79 patients in the control group. The average of age of patients in the case group was 62 (median), higher than in the control group (52). The cut‐off points for NSCLC diagnosis of three tumor markers CEA, CYFRA 21‐1, and NSE were 3, 2, and 18 μg/L respectively. The sensitivity rates was in range of 72‐80% and specificity 75‐90%. The multinomial logistic regression shoed that all of three tumor markers CEA, CYFRA 21‐1 and NSE had the independent value in diagnosis of NSCLC.
Conclusions: CEA, CYFRA 21‐1, NSE were specific tumor markers for diagnosis of NSCLC.
* Khoa Sinh Hóa, bệnh viện Chợ Rẫy ** Bộ môn Sinh Hóa, Khoa Y Đại Học Y Dược TP Cần Thơ
Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Ngọc Hùng ĐT: 0913‐653618 E‐mail: lengochungan@yahoo.com
Trang 2NHẬP ĐỀ
Ung thư phổi là bệnh ác tính thường gặp, tử
vong cao. Đa số bệnh nhân ung thư phổi, 50‐
70%, được phát hiện ở giai đoạn bệnh đã tiến
triển, không còn khả năng phẫu thuật và có tiên
lượng nặng(8).
Ung thư phổi được chia làm hai nhóm chính
dựa theo kiểu tế bào: ung thư phồi tế bào nhỏ
(UTPTBN, small cell lung cancer: SCLC) và ung
thư phổi không thế bào nhỏ (UTPKTBN, non‐
SCLC: NSCLC). UTPTBN chiếm khoảng 10‐15%
ung thư phổi và khác biệt về sinh học với
UTPKTBN bởi sự hiện diện của nội tiết tố thần
kinh (neuroendocrine) và tốc độ phát triển
nhanh của khối u. Về lâm sàng, UTPTBN có di
căn sớm rất thường gặp, rất nhạy với hóa trị và
xạ trị, nhưng dễ tái phát, đặc biệt bệnh có thể
phát triển nhanh và kháng thuốc(5).
Nhằm để cải thiện quản lý bệnh nhân ung
thư phổi, các phương pháp phát hiện ra các chất
được phóng thích bởi tế bào ung thư vào trong
hệ tuần hoàn, gọi là dấu ấn ung thư, được phát
triển liên tục. Bộ xét nghiệm dấu ấn ung thư có
giá trị trong ung thư phổi là CEA
(carcinoembryonic antigen), CYFRA 21‐1, và
NSE (neuron‐specific enolase) hiện đang được
khuyến cáo áp dụng(16,17). NSCLC khác biệt với
SCLC về mô học do đó cũng khác nhau về sinh
học, đó là lý do nhiều nghiên cứu cố gắng tìm
các dấu ấn có độ nhạy cao, phân biệt giữa hai
thể mô học này. Trong nhóm NSCLC, CEA được
xem là dấu ấn cho phân nhóm ung thư tế bào
tuyến (adenocarcinoma) và sự hiện diện của
phân đoạn cytokeratin 19 tan trong huyết thanh
(serum‐soluble fragments of cytokeratin 19)
CYFRA 21‐1 thường gặp trong phân nhóm ung
thư tế bào vãy (squamous cell carcinoma). Tuy
nhiên các giá trị này cũng rất thay đổi(8). Xét
nghiệm men enolase đặc hiệu thần kinh
(neuron‐specific enolase, NSE) đầu tiên được
xem là dấu ấn hữu ích cho UTPTBN, nhưng lại
không chuyên biệt do NSE nhuộm được dương
tính 80% trên UTPKTBN và tăng nồng độ đáng
kể trên một số bệnh nhân (20‐30%) với NSCLC(16).
Với sự tiến bộ trong giải phẫu bệnh, phương pháp hóa mô miễn dịch được sử dụng như là một phương pháp nhuộm đặc biệt giúp xác định
sự hiện diện của kháng nguyên trên lát cắt mô, dựa vào sự kết hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất. Với phương pháp này nhà bệnh học có thể đánh giá và phân loại được các kiểu phenotype miễn dịch trên mô bệnh phẩm. Khoa Giải Phẫu Bệnh bệnh viện Chợ Rẫy được trang bị phương tiện để thực hiện chẩn đoán các dấu ấn ung thư
mô học bằng hóa mô miễn dịch, trong đó có ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC).
Mục tiêu nghiên cứu là đánh giá giá trị chẩn đoán của các dấu ấn ung thư sinh hóa như CEA, CYFRA21‐1, NSE trong bệnh lý ung thư phổi không tế bào nhỏ dựa trên kết quả giải phẫu bệnh bằng phương pháp hóa mô miễn dịch.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu thiết kế hồi cứu, mô tả. Nhóm bệnh là những trường hợp UTPKTBN được xác định bằng kết quả giải phẫu bệnh với phương pháp hóa mô miễn dịch. Nhóm chứng là các bệnh nhân đến khoa khám bệnh theo yêu cầu, bệnh viện Chợ Rẫy khám bệnh do các lý do khác không phải ung thư phổi.
Tất cả các xét nghiệm được thực hiện trên các mẫu máu của bệnh nhân được lấy trước khi bắt đầu can thiệp điều trị chuyên biệt cho ung thư phổi. CEA, NSE được đo bằng phương pháp miễn dịch hóa phát quang, sử dụng hạt từ tính (chemiluminescence immunoassay, magnetic particles) trên hệ thống máy miễn dịch tự động LIASON, Diasorin, Ý. CYFRA 21‐1 trong serum được đo tại khoa Sinh Hóa, trên máy KRYPTOR của hãng BRAHMS ‐ Đức. Nguyên lý của xét nghiệm là phản ứng tạo phức hợp kháng thể – kháng nguyên‐ kháng thể theo nguyên tắc sandwich. Đo lường tín hiệu phát ra từ phức hợp miễn dịch theo công nghệ TRACE (Time‐ Resolved Amplified Cryptate Emission). Đô lặp
Trang 3Các biến số khảo sát chính gồm đặc điểm
nhân trắc của bệnh nhân (tuổi, phái tính), kết
quả chẩn đoán giải phẫu bệnh với phương pháp
hóa mô miễn dịch. UTPKTBN được chia ra 3
phân nhóm: ung thư tế bào tuyến
(adenocarcinoma), ung thư tế bào vãy
(squamuous cell carcinoma), ung thư tế bào lớn
khác (other large cell carcinoma). Và kết quả
sinh hóa của các dấu ấn ung thư CEA, CYFRA
21‐1, NSE. Phân tích diện tích dưới đường cong
ROC (a receiver operating characteristic curve)
cho chẩn đoán ung thư phổi không do tế bào
nhỏ giúp xác định điểm cắt hợp lý với độ nhạy
và độ đặc hiệu tương ứng. Sử dụng bảng 2x2 để
xác định lại độ nhạy, độ đặc hiêu, giá trị tiên
đoán dương, giá trị tiên đoán âm. Mối liên quan
đơn biến giữa các dấu ấn ung thư và kết quả
bệnh lý được kiểm định với phép kiểm chi bình
phương. Phân tích tuyến tính đa biến định tính
áp dụng để xác định biến số có giá trị độc lập ảnh hưởng đến chẩn đoán ung thư phổi không
tế bào nhỏ. Giá trị p < 0,05 được xem có ý nghĩa thống kê.
KẾT QUẢ
Có 49 bệnh nhân trong nhóm bệnh có kết quả ung thư phổi không tế bào nhỏ được xác định với giải phẫu bệnh bằng phương pháp hóa
mô miễn dịch, trong đó 46 (93,9%) là ung thư tuyến phế quản (bronchial adenocarcinoma) 3 (6,1%) là ung thư tế bào vẫy (squamous cell carcinoma). Nhóm chứng gồm 79 bệnh nhân là những bệnh nhân được chỉ định thực hiện các xét nghiệm sàng lọc ung thư phổi nhưng không
có biểu hiện lâm sàng. Đặc điểm của 2 nhóm nhân được nêu trong bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm của bệnh nhân nhóm chứng và nhóm bệnh.
không tế bào nhỏ (n = 49)
Nhóm chứng (n = 79)
p
Tuổi (năm): trung vị (tối thiểu-tối đa) 61 (29 – 75) 52 (40 – 87) 0,0001
50-59 14 30 60-69 20 16
CEA (µg/L): trung vị (tối thiểu-tối đa) 13,4 (0,7 – 2365,2) 2,1 (0,7 – 7,8) 0,000
CYPRA 21-1 (µg/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 7,9 (0,6 – 38,4) 1,2 (0,06 – 6,50) 0,000
NSE (µg/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 20,3 (9,7 – 44,2) 14,24 (9,1 – 29,3) 0,000
ALT (U/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 20 (4 – 63) 25 (6 – 68) 0,7
AST (U/L) trung vị (tối thiểu-tối đa) 35 (12 – 118) 33 (21 – 89) 0,6
BUN (mg/dl) trung vị (tối thiểu-tối đa) 14 (9 – 38) 15 (7 – 21) 0,21
Creatinine (mg/dl) trung vị (tối thiểu-tối đa) 1,0 (0,8 – 12,0) 0,9 (0,7 – 1,1) 0,26
Bảng 1 cho thấy giá trị của các dấu ấn ung
thư phổi, CEA, CYFRA 21‐1, NSE đều khác biệt
giữa nhóm bệnh và nhóm chứng. Giá trị điểm
cắt cho các dấu ấn ung thư phổi NSCLC được
tính toán từ độ nhạy và độ đặc hiệu cho chẩn
đoán bệnh lý này theo diện tích dưới đường
cong ROC, nêu trong bảng 2 và hình 1. Biểu đồ
đường cong ROC trong xác định điểm cắt cho
chẩn đoán ung thư phổi không do tế bào nhỏ,
so sánh với nhóm chứng là người không có chẩn đoán ung thư phổi. Bảng 3 trình bày phân tích đơn biến và đa biến liên hệ tuyến tính định tính (multinomial logistic regression) mối liên hệ giữa các dấu ấn ung thư và chẩn đoán ung thư phổi không do tế bào nhỏ. Kết quả cho thấy các dấu ấn ung thư CEA, CYFRA 21‐1 và NSE có giá trị độc lập trong chẩn đoán ung thư phổi không
do tế bào nhỏ.
Trang 4lý ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).
Dấu ấn ung thư Điểm cắt
(µg/L)
Diện tích dưới ROC (95% KTC)
(%)
Độ đặc hiệu (%)
GTTĐD (%)
GTTĐA (%)
(A)
(B)
(C)
Hình 1. (A) Đường cong ROC cho độ nhạy của
CEA trong NSCLC. (B) Đường cong ROC cho độ
nhạy của CYFRA 21‐1 trong NSCLC (C) Đường
cong ROC cho độ nhạy của NSE trong NSCLC.
Bảng 3. Phân tích đơn biến và đa biến liên hệ tuyến
tính định tính (multinomial logistic regression) mối liên hệ giữa các dấu ấn ung thư và chẩn đoán ung thư phổi không do tế bào nhỏ.
Dấu ấn ung thư
Điểm cắt
Phân tích đơn biến Phân tích đa biến
KTC
KTC
CEA (µg/L) 3 0,000 14,5 5,2 40,0 – 0,001 14,3 2,6 – 76,9 CYFRA
21-1 (µg/L)
2,0 0,000 13,0 4,8 –
37,0
0,017 6,7 1,3 –
33,3 NSE
(µg/L)
18 0,000 10,1 3,1 –
32,1
0,001 11,0 2,2 –
55,5 Tuổi
(năm) 60 0,000 4,7 2,2 10,0 – 0,72 / /
BÀN LUẬN
CEA là một trong các dấu ấn ung thư đầu tiên được khảo sát trên bệnh nhân ung thư không phải tế bào nhỏ. Diện tích dưới đường cong ROC của CEA thường nằm trong khoảng 0,7 – 0,8(1,8,11,19). Nghiên cứu của chúng tôi diện tích AUC của đường cong ROC là 0,88 (95% KTC 0,78‐0,97) cao hơn các tác giả khác có thể do cách chọn mẫu của chúng tôi là bệnh nhân NSCLC được chẩn đoán xác định với bằng hóa
mô miễn dịch về giải phẫu bệnh, cũng như sự phân bố mức độ nặng của ung phổi và số trường hợp khảo sát. Tác giả Kulpa J 2002(8), khảo sát giá trị CEA trên 200 bệnh nhân ung thư phồi tế bào vãy (squamous cell lung cancer) bằng quan sát trực tiếp với kính hiển vi, với 25 ở giai đoạn I, 26 giai đoạn II, 34 giai đoạn IIIA, 98 giai đoạn IIIB, và 17 giai đoạn IV,ghi nhận diện tích AUC của ROC là 0,75. Lưu ý rằng nồng độ cao CEA là chỉ định cho di căn xa. Bệnh nhân ung thư phổi tế bào vãy (SQC) giai đoạn IIIB, giai đoạn IV có tỉ lệ 26,5 và 53% với CEA > 5 μg/L, theo thứ tự. Trong nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ bệnh nhân có CEA > 5 μg/L là 71,8% (23/32 trường hợp), đây cũng là phản ảnh độ ác
Trang 5có thống nhất về giá trị tiên lượng của CEA
trong NSCLC. Theo các tác giả Mino N 1988,
Nisman B 1998 và Rastel D 1994(9,10,14) CEA có giá
trị tiên lượng, nhưng tác giả Shinkai T 1986 và
Buccheri G 1987(15, 3) không công nhận kết quả
này. Tác giả Kulpa J 2002, ghi nhận bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ có thời gian sống
là 9 tháng nếu CEA ≥ 3 μg/L so với 12 tháng nếu
CEA < 3 μ/L.
Cytokeratins là protein cấu trúc sợi trung
gian (intermediate filament structural proteins)
nằm trong khung tế bào (cytoskeleton) của mô
thượng bì. Được chia làm hai thể dựa theo tính
đồng nhất: cytokeratins type I ái toan (acidic
type 1 cytokeratin) và cytokeratin type II ái kiềm
hay trung tính. Sự phóng thích cytokeratin vào
hệ tuần hoàn do nhiều cơ chế như sự chết tế bào,
phân bào bất thường. Khi vào hệ tuần hoàn
cytokeratin được phát hiện như là các phân
đoạn sợi protein đơn, phân hủy một phần,
không còn nguyên vẹn cấu trúc ban đầu(12).
CYFRA21‐1 là xét nghiệm phát hiện phân đoạn
cytokeratin 19 type I ái toan trong huyết thanh,
đặc biệt trên bệnh nhân ung thư phổi không
phài tế bào nhỏ(10,13,14). Theo Sugama(18) sự gia
tăng CYFRA 21‐1 trong huyết thanh không phải
chì là hậu quả của ly giải tế bào hay hoại tử tế
bào, mà còn do sự phân hủy các sợi cytokeratin
do men protease bị kích hoạt bởi tế bào ung thư.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, diện tích
AUC của CYFRA 21‐1 là 0,81 (95% KTC: 0,70 –
0,92), kết quả này hơi thấp hơn so với báo cáo
của Kulpa J 2002, Nisman B 1998, Rastel D 1994
(0,9)(8,10,14), nhưng tương tự Pujol JL 1993(13). Nồng
độ CYFRA 21‐1 được ghi nhận có khuynh
hướng tăng theo độ nặng của bệnh, khác biệt
giữa nhóm bệnh nhân còn khả năng phẫu thuật
(giai đoạn I – IIIA) và không còn khả năng phẫu
thuật (IIB – IV)(4,8,10). Bệnh nhân có nồng độ
CYFRA 21‐1 ≥ 3,6 μg/L có thời gian sống ngắn
hơn bệnh nhân có nồng độ dưới ngưỡng này(8).
Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tội
có CYFRA 21‐1 ≥ 3,6 μg/L là 51,7% (15/29).
NSE là đầu tiên được lựa chọn cho ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell lung cancer, SCLC), nhưng sự tăng nồng độ NSE được báo cáo chiếm tỉ lệ 12‐28% trên bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)(6). NSE gia tăng
là dấu chứng không thuận lợi do bới các ung thư
tế bào vãy (SQC) với biệt hóa nội tiết thần kinh (neuroendocrine) thường nặng nề hơn nhóm bệnh khác. Nhưng đồng thời những bệnh nhân này nhạy với hóa trị liệu hơn(6, 7). Theo một số tác giả đặc tính nội tiết thần kinh có thể có ở các dạng mô học khác nhau của ung thư phổi do bởi hai nhóm chính ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không tế bào nhỏ đều xuất phát từ chung một dòng tế bào và sự khác biệt chỉ xảy ra
ở giai đoạn cuối của phát triển gen ung thư(2). Trong nghiên cứu của chúng tôi, diện tích AUC của ROC của NSE là 0,75 (95% KTC: 0,61‐0,91), tương tự báo cáo của tác giả Kulpa J 2002 (n =
200 bệnh nhân)(8) nhưng thấp hơn so với tác giả Wieskopf B, 1995(20). Điều này có thể do sự khác biệt về mô học bệnh lý, tỉ lệ khác nhau của bệnh nhân ở giai đoạn sớm và muộn giữa các nghiên cứu. Tuy nhiên độ nhạy của NSE trong nghiên cứu chúng tôi là 72% cao hơn nghiên cứu của Kulpa J (39%)(8), tuy độ chuyên biệt tương đương nhau (92,5 so với 95%). Bệnh nhân có nồng độ NSE > 27 μg/L thời gian sống trung bình khoảng 7 tháng, ngắn hơn nhóm có nống
độ thấp hơn (thời gian sống trung bình là 12 tháng)(8). Có 27,8% (5/18) bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có NSE > 27 μg/L. Phân tích đơn biến cho thấy các biến số tuổi ≥ 60, CEA ≥ 3,0 μg/L, CYFRA 21‐1 ≥ 2,0
μL, và NSE ≥ 18 μg/L đều có giá trị ý nghĩa thống kê so sánh giữa nhóm bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ so với nhóm chứng. Nhưng qua khảo sát đa biến tuyến tính định tính (multinomial logistic regression) cho thấy chỉ có 3 biến số CEA, CYFRA 21‐1 và NSE có giá trị độc lập trong hổ trợ chẩn đoán ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.
KẾT LUẬN
Trang 6Các dấu ấn sinh học về ung thư phổi
không phải tế bào nhỏ như CEA, CYFRA 21‐1
và NSE có giá trị hướng dẫn trong chẩn đoán
bệnh lý này. Do đa số bệnh nhân trong nhóm
chứng là ung thư tế bào tuyến
(adenocarcinoma) (46/49, 93,9%), do vậy cần
khảo sát với cỡ mẫu lớn hơn để xác định rõ
hơn giá trị của các dấu ấn ung thư này.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Bergan B, Brezicka FT, Engstrom CP, et al. (1993). Clinical
usefulness of serum assays of neuron‐specific enolase,
carcinoembryonic antigen and CA‐50 antigen in the diagnosis
of lung cancer. Eur J Cancer 29A: 198‐202.
2 Broers JLV, Carney DN, de ley L et al (1985). Differential
expression of intermediate filament proteins distinguishes
classic from variants small‐cell lung cancer cell lines. Proc Nati
Acad Sci USA 82: 4409‐4413.
3 Buccheri G, Ferrigano D, Sartoris AM et al (1987). Tumor
markers in bronchogenic carcinoma. Superiority of tissue
polypeptide antigen to carcinoembryonic antigen and
carbohydrate antigenic determinant 19‐9. Cancer 60: 42‐50.
4 Ebert W, Dienemann H, Fateh‐Moghadam A et al (1994).
Cytokeratin 19 fragment CYFRA 21‐1 compared with
carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen
and neuron‐specific enolase in lung cancer. Results of an
international multicentre study. Eur J Clin Chen Clin Biochem
32: 189‐199.
5 Ettinger DS (2004). Overview and state of the art in the
management of lung cancer. Oncology 18; 3‐9.
6 Giovanella L, Piantanida R, Ceriani L et al (1997).
Immunoassay of neuron‐specific enolase (NSE) and serum
fragments of cytokeratin 19 (CYFRA 21‐1) as tumor markers in
small cell lung cancer: clinical evaluation and biological
hypothesis. Int J Biol Markers 12: 22‐26.
7 Graziano SL, Mazid R, Newman N et al (1989). The use of
neuroendocrine immunoperoxidase markers to predict
chemotherapy response in patients with non‐small cell lung
cancer. J Clin Oncol 7: 1398‐1406.
8 Kulpa J, Wojcik E, Reinfuss M, Kolodziejski L (2002).
Carcinoembryonic antigen, squamous cell carcinoma antigen,
CYFRA 21‐1, and neuron‐specific enolase in squamous cell
lung cancer patients. Clinical Chemistry 48 (11): 1931‐1937.
9 Mino N, Ilo A, Hamamoto K (1988). Availability of tumor‐
antigen 4 as a marker oof squamous cell carcinoma of the lung
and other organs. Cancer 62: 730‐734.
10 Nisman B, Lafair J, Heching N et al (1998). Evaluation of tissue polypeptide specific antigen, CYFRA 21‐1, and
carcinoembryonic antigen in non‐smal cell lung cancer. Cancer
82: 1850‐1859.
11 Moro D, Villemain D, Vuillez JP, Delord CA et al. (1995). CEA,
CYFRA 21‐1 and SCC in non‐small cell lung cancer. Lung
Cancer 13: 169‐176.
12 Pujol JL, et al (2004). CYFRA 21‐1 is a prognostic determinant
in non‐small cell lung cancer: results of a meta‐analysis in 2063
patients. Br J Cancer 90: 2097‐2105.
13 Pujol JL, Grenier J, Daures JP et al (1993). Serum fragment of cytokeratin subunit 19 measured by CYFRA 21‐1
immunoradiometric assay as a marker of lung cancer. Cancer
Res 53: 61‐6.
14 Rastel D, Ramaioli A, Cornillie F et al (1994). CYFRA 21‐1, a sensitive and specific new tumor marker for squamous cell lung cancer. Report of the first European Multicentre
Evaluation. Eur J Cancer 30A: 601‐606.
15 Shinkai T, Saijo N, Tominaga K et al (1986). Serial plasma carcinoembryonic antigen measurement for monitoring patients with advanced lung cancer during chemotherapy.
Cancer 57: 1318‐1323.
16 Slodkowska J, Zych J, Szturmowicz M, Demkow U et al (2005). Neuroendocrine phenotype of non‐small cell lung carcinoma:
immunohistological evaluation and biochemical study. Int J
Biol Markers 20: 217‐226.
17 Sturgeon C (2002). Practice guidelines for tumor marker use in
the clinic. Clin Chem 48: 1151‐1159.
18 Sugama Y, Kitamura S. Kawai T et al (1994). Clinical usefulness of CYFRA 21‐1 assay in diagnosing lung cancer:
measurement of serum cytokeratin fragment. Jpn J Cancer 85:
1178‐1184.
19 Takada M, Masuda N, Matsuura E, et al (1995). Measurement
of cytokeratin 19 fragment as a marker of lung cancer by
CYFRA 21‐1 enzyme immunoassay. Br J Cancer 71; 160‐165
20 Wieskopf B, Demangent C, Purohit A et al (1995). CYFRA 21‐1
as a biologic marker of non‐small cell lung cancer. Evaluation
of sensitivity, specificity and prognostic role. Chest 108: 163‐
169.
Ngày nhận bài báo: 18/04/2013
Ngày phản biện đánh giá bài báo: 6/05/2013 Ngày bài báo được đăng: 27/05/2013