Đang tải... (xem toàn văn)
Việc sử dụng liệu pháp tế bào miễn dịch biến đổi gen (tế bào T) để tiêu diệt các tế bào ung thư đang được các nhà khoa học kỳ vọng là sẽ mở ra một cuộc cách mạng trong điều trị ung thư. Đã có những nghiên cứu cho thấy, tế bào T tồn tại trong cơ thể người ít nhất 14 năm và hoạt động như một loại vắcxin ngăn ngừa ung thư tái phát; 94% số bệnh nhân bị bệnh bạch cầu (tiên lượng chỉ còn sống được vài tháng) sau khi được truyền tế bào T biến đổi đã không còn tế bào ung thư... Bài viết giới thiệu về liệu pháp điều trị sử dụng tế bào T và 2 công nghệ chủ chốt TCR và CAR-T đang được các nhà y học trên thế giới tập trung nghiên cứu phát triển.
Khoa học - Công nghệ đổi Tế bào T: hy vọng điều trị ung thư TS Nguyễn Đức Thái Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh Việc sử dụng liệu pháp tế bào miễn dịch biến đổi gen (tế bào T) để tiêu diệt tế bào ung thư nhà khoa học kỳ vọng mở cách mạng điều trị ung thư Đã có nghiên cứu cho thấy, tế bào T tồn thể người 14 năm hoạt động loại vắcxin ngăn ngừa ung thư tái phát; 94% số bệnh nhân bị bệnh bạch cầu (tiên lượng sống vài tháng) sau truyền tế bào T biến đổi khơng tế bào ung thư Bài viết giới thiệu liệu pháp điều trị sử dụng tế bào T công nghệ chủ chốt TCR CAR-T nhà y học giới tập trung nghiên cứu phát triển Những tín hiệu tích cực Tế bào T thành phần quan trọng hệ miễn dịch Chúng có khả tiêu diệt loại tế bào ung thư, nhiễm virus vi khuẩn có hại mầm bệnh xâm nhập vào thể Về bản, liệu pháp tế bào T liệu pháp sử dụng tế bào bệnh nhân thay đổi để nhận dạng tốt tế bào ung thư (hình 1) thư phần truyền tin (intracytoplasmic) tế bào để kích hoạt mạnh khả tiêu diệt tế bào ung thư Những tế bào T chuyển gen có khả giúp điều trị bệnh nhân bị kháng thuốc hay tái phát Nghiên cứu nhà khoa học thuộc Viện Khoa học San Raffaele (Milan, Italy) cho thấy, tế bào T có khả tồn 14 năm sau đưa vào thể bệnh nhân ung thư Các tế bào hoạt động loại vắcxin ngăn ngừa ung thư tái phát “Có thể coi tế bào T loại sinh dược, sống thể suốt đời Khi nhỏ, tiêm vắcxin để bảo vệ khỏi bệnh tật tế bào T hoạt động theo chế Không tiêu diệt mầm bệnh, tế bào T có khả ghi nhớ, sẵn sàng ứng phó ung thư quay trở lại” - GS Chiara Bonin, người đứng đầu nhóm nghiên cứu cho biết TCR CAR-T Hình Tiến trình lấy tế bào T bệnh nhân; chuyển gen để tạo tế bào TCR hay CAR-T; tăng sinh tế bào truyền lại cho người bệnh Những cải tiến vùng nhận diện kháng nguyên (single chain variable fragment - scvf) ung 32 Số năm 2017 Có số phương pháp khác việc dùng tế bào T để tiêu diệt ung thư sử dụng tế bào Tua hoạt hóa để kích hoạt tế bào T; trực tiếp trích ly tế bào lympho từ khối u (TILs - Tumor Infiltrating Lymphocytes)… Tuy nhiên, tiến phương pháp tạo dòng tế bào T nhân tạo qua kỹ thuật chuyển gen phòng thí nghiệm Trong kỹ thuật quan trọng là: TCR (T Cell Receptor) tạo tế bào TCR-engineered T khoa học - công nghệ đổi Hình Cấu trúc CAR gồm nhiều đoạn gen: Scvf nhận diện antigen; Intracytoplasmic truyền tin vào nhân tế bào để tạo độc chất hủy diệt ung thư Các phần khác giữ ổn định vị trí CAR màng tế bào bào T có độ bám thấp với kháng nguyên nên bước tiếp theo, nhà nghiên cứu phải “tinh luyện” khả nhận diện kháng nguyên ung thư cách gây đột biến chọn lọc TCR-engineered T có lực cao, tạo kháng thể đơn dòng dùng phần nhận diện kháng nguyên scvf cho CAR-T Với phương pháp này, số phòng thí nghiệm cơng ty cơng nghệ sinh học tạo thành cơng nhiều dòng TCR CAR-T có khả nhận diện số kháng nguyên ung thư quan trọng cho bệnh ung thư máu, da, vòm họng, thực quản, phổi, gan, ruột, tử cung đầu cổ Với việc giải mã gen ung thư bệnh nhân, nhiều kháng nguyên đột biến mang lại cho TCR-engineered T CAR-T toàn diện mạnh mẽ tương lai CAR (Chimeric Antigen Receptor) tạo tế bào CART Đây tế bào T biến đổi có khả chống tế bào ung thư mạnh So với thuốc sinh học đặc trị kháng thể đơn dòng, TCR-engineered T CAR-T có khả trị liệu trúng đích (targeted therapy), vượt trội tính trị liệu cá thể dùng tế bào T bệnh nhân Trong tương lai gần có dòng tế bào T kháng ngun chuyên biệt người bệnh Trong trị liệu ung thư máu, tế bào TCRengineered T hay CAR-T mạnh, có khả tiêu diệt tế bào ung thư trường kháng hóa trị, xạ trị hay lây lan Đặc biệt, hai tế bào tự sinh sản tồn lâu dài thể để chống lại ung thư tái phát (nguyên nhân khiến trị liệu ung thư thất bại) Về ứng dụng, TILs có hiệu cao, việc ly trích từ bướu có nhiều giới hạn số lượng tế bào, khơng đồng khó bảo tồn; nhà nghiên cứu tập trung vào hướng tạo dòng tế bào T dùng TCR hay CAR nhân số lượng lớn thành dược phẩm Bước để tạo dòng tế bào T dùng TCR hay CAR xác định kháng nguyên ung thư Tác dụng TCR-engineered T CAR-T mạnh an toàn kháng nguyên đặc hiệu Các kháng nguyên virus gây ung thư gan, tử cung, đầu cổ mục tiêu tốt nhiều tiềm tế bào ung thư thường biểu kháng nguyên bị virus xâm nhập Tế Hình Các tế bào TCR-engineered T hay CAR-T nhận diện tế bào ung thư tiêu diệt chúng Sự nhận diện kháng nguyên kích thích tăng trưởng tế bào T tồn lâu dài thể Một số thách thức bước Việt Nam Theo dõi diễn biến từ thử nghiệm lâm sàng, nhà nghiên cứu nhận thấy số vấn đề cần quan tâm, tìm giải pháp khắc phục, là: - Trong trị liệu khối u, TCR CAR-T cần phải vượt qua rào cản hàng rào tế bào sợi, tế bào T đối kháng, độc tố, cytokines tế bào ung thư - Như loại thuốc, TCR CAR-T có phản ứng phụ cần lưu tâm Do có tính kích hoạt miễn dịch cao nên tế bào T gây viêm; IL-6 cytokine viêm có tần suất cao trị liệu CAR-T (thuốc kháng Sultiximab dùng để ngăn chặn tác dụng phụ này) Trong số trường Số năm 2017 33 Khoa học - Công nghệ đổi triển khai Cuối năm 2016, Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh số bệnh viện phía Nam tổ chức hội thảo khoa học công nghệ TCR CAR-T với tham gia GS John Connolly (chuyên gia đầu ngành tế bào T trị liệu ung thư Singapore) Từ hội thảo qua hợp tác với GS Connolly, nhóm nhà khoa học Việt Nam triển khai triển kế hoạch nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng CAR-T VST (tế bào T kháng virus kháng nguyên) cho số bệnh ung thư Đây dự án nhiều thử thách, cần thiết đáng để nhà khoa học Việt Nam dấn thân ? Tài liệu tham khảo Hình GS John Connolly (thứ từ trái qua) nhà khoa học Việt Nam hợp, CAR-T huỷ hoại quan khác kháng nguyên không đặc hiệu gây thương tích Có trường hợp tử vong dùng chung với hoá trị Tuy nhiên, nhiều phản ứng phụ hạn chế thời gian gần cộng đồng y dược ngày tự tin vào sản phẩm từ công nghệ TCR CAR-T năm 2017 - TCR CAR-T tồn nhiều năm thể, hiệu ứng tốt để ngăn ngừa tái phát tế bào ung thư, mà trị liệu khác Tuy nhiên, việc gây phản ứng viêm mạn tính, cần có chế loại trừ sau dùng - Trị liệu TCR, CAR-T dùng tế bào T bệnh nhân nên có ưu điểm an tồn, khơng bị đào thải Mặc dù vậy, việc tạo chất lượng GMP (Tiêu chuẩn thực hành sản xuất tốt áp dụng để quản lý ngành thực phẩm, dược phẩm, thiết bị y tế…) cho tế bào T người bệnh thường tốn Các nhà khoa học mong muốn tạo dòng tế bào T dùng cho bệnh nhân Trong trường hợp Việt Nam, tốn để xây dựng công nghệ TCR hay CAR-T Chúng ta nhiều hạn chế kiến thức, kinh nghiệm công nghệ chắn thờ với công nghệ quan trọng này, đặc biệt tỷ lệ bệnh nhân ung thư Việt Nam ngày tăng Mới đây, Đại học Y Hà Nội bắt đầu có hợp tác với Nhật Bản lĩnh vực Một số đơn vị khác bắt đầu quan tâm tìm hướng 34 Số năm 2017 H.J Jackson, Sarwish Rafiq, R.J Brentjens (2016), “Driving CAR T-cells forward”, Nature Reviews Clinical Oncology, 13, pp.370-383 W Qasim, M Brunetto, A.J Gehring, S.A Xue, A Schurich, A Khakpoor, H Zhan, P Ciccorossi, K Gilmour, D Cavallone, F Moriconi, F Farzhenah, A Mazzoni, L Chan, E Morris, A Thrasher, M.K Maini, F Bonino, H Stauss, A Bertoletti (2015), “Immunotherapy of HCC metastases with autologous T cell receptor redirected T cells, targeting HBsAg in a liver transplant patient”, J Hepatol, 62(2), pp.486-91 J Scholler, et al (2012), “Decade‐long safety and function of retroviral‐ modified chimeric antigen receptor T cells”, Transl Med, 4, pp.132-153 X.S Zhong, M Matsushita, J Plotkin, I Riviere and M Sadelain (2010), “Chimeric antigen receptors combining 4‐1BB and CD28 signaling domains augment PI3kinase/AKT/Bcl‐XL activation and CD8+ T cell‐ mediated tumor eradication”, Mol Ther, 18, pp.413-420 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02686372 https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells http://www.tessatherapeutics.com/ http://www.liontcr.com/ http://biopharmguy.com/l…/company-by-location-stem-cells.php 10 https://www.statnews.com/2016/07/08/immune-therapies-juno-cancer/ 11 http://www.medscape.com/viewarticle/872765 12 https://www.statnews.com/2016/12/28/car-t-brain-cancer/ 13.ehttp://baoquocte.vn/hy-vong-chua-ung-thu-tu-te-bao-mien-dich-biendoi-gen-27402.html 14.eehttps://www.theguardian.com/science/2016/feb/15/cancer-extraordinary-results-t-cell-therapy-research-clinical-trials ... khả tiêu diệt tế bào ung thư trường kháng hóa trị, xạ trị hay lây lan Đặc biệt, hai tế bào tự sinh sản tồn lâu dài thể để chống lại ung thư tái phát (nguyên nhân khiến trị liệu ung thư thất bại)... therapy), vượt trội tính trị liệu cá thể dùng tế bào T bệnh nhân Trong tương lai gần có dòng tế bào T kháng nguyên chuyên biệt người bệnh Trong trị liệu ung thư máu, tế bào TCRengineered T hay... Antigen Receptor) tạo tế bào CART Đây tế bào T biến đổi có khả chống tế bào ung thư mạnh So với thuốc sinh học đặc trị kháng thể đơn dòng, TCR-engineered T CAR-T có khả trị liệu trúng đích (targeted