Đột biến vùng basal core promoter (BCP) và vùng precore (PC) là các đột biến xuất hiện tự nhiên và được chọn lọc dần do áp lực của miễn dịch. Bài viết trình bày khảo sát phân bố các đột biến vùng BCP ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn có xơ gan và HCC.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 MÔ TẢ ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN BASAL CORE PROMOTER Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN VÀ HCC NHIỄM HBVMẠN Nguyễn Thị Cẩm Hường* TÓM TẮT Cơ sở khoa học: Đột biến vùng basal core promoter (BCP) vùng precore (PC) đột biến xuất tự nhiên chọn lọc dần áp lực miễn dịch Các đột biến kép A1762T/G1764A(vùng BCP) đột biến điểm C1653T, T1753V(C/A/G, vùng enhancer-II) xem liên quan đến HCC người nhiễm HBV genotype khác Tại Việt Nam chưa có đủ liệu mơ tả phân bố đột biến người nhiễm HBV mạn có xơ gan HCC Mục tiêu: Khảo sát phân bố đột biến vùng BCP bệnh nhânnhiễm HBV mạncó xơ gan HCC Phương pháp: Mơ tả hàng loạt ca bệnh nhân điều trị ngoại trú BV ĐHYD từ tháng 06/2013 đến 06/2015 Đột biến vùng BCP PC xác định kỹ thuật giải trình tự gen genotype HBV kỹ thuật nested PCR Trung tâm Y-SHPT ĐHYD TPHCM Kết quả: Dân số nghiên cứu gồm 90 bệnh nhân, 61,1% có tuổi > 50, 58,9% có HBeAg âm, 64,4% có HBVDNA ≥ 5logcps/ml, 42,2% có mật độ HBsAg < logIU/ml Phân bố genotype B 62,2% Đột biến A1762T/G1764A phổ biến (53,3%), G1896A (44,4%), T1753V (36,7%) C1740T (22%) Đột biến điểm C1740T nhóm xơ gan nhiều hơnnhóm HCC (34% so với 7,5%, p=0,004) Ngược lại, A1762T/G1764A nhóm HCC nhiều ý nghĩa so với nhóm xơ gan (70% so với 46%, p=0,032), dân số chưa có đột biến G1896A (76,9% vs 45,8%, p=0,004) Kết luận: 3/5 bệnh nhân nhiễm HBV có xơ gan HCC >50 tuổi, 58,9% có HBeAg âm 64,4% HBV có hoạt tính Đột biến kép A1762T/G1764A đột biến điểm T1753V thường gặp bệnh nhân xơ gan HCC Đột biến A1762T/G1764A có tỷ lệ cao nhóm HCC nhóm khơng có G1896A Đột biến điểm C1740T ưu nhóm xơ gan Từ khoá: đột biến precore, đột biến basal core promoter, nhiễm siêu vi viêm gan B mạn, HCC, xơ gan ABSTRACT CHARACTERISTICS OF BASAL CORE PROMOTER MUTATIONS IN CHRONIC HEPATITS B INFECTED PATIENTS WITH CIRRHOSIS OR HCC Nguyen Thi Cam Huong * Supplement of Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 20 - No - 2016: 260 - 266 Background: Natural genes mutation A1762T/G1764A and T1753V on Basal core promoter and enhancer II region of HBV were assumed related to HCC Objectives: To detemine the existence of basal core promoter mutations in chronic hepatitis B infected patients with cirrhosis or HCC Methods: Case seriesobservational study (n=90) done from June 2013 to June 2015 at the liver clinic of UMC BCP/PC mutation was identified by sequencing analysis and HBV genotype was identified by nested PCR at the Center for Molecular BioMedicine of UMP of HCM city Results: The study population composed of 61.1% patients > 50 years old, 58.9% HBeAg negative, 64.4% HBVDNA > logcps/ml, 42.2% HBsAg < logIU/ml and 62.2% had genotype B A1762T/G1764A was * Bộ môn Nhiễm, ĐHYD TPHCM Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thị Cẩm Hường 260 SĐT: 0983773915 Email: camhuong37@yahoo.com Chuyên Đề Nội Khoa II Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học identified in 53.3%, G1896A in 44.4%, T1753V in 36.7% and C1740T in 22%.C1740T was more predomimant in cirrhosis (34% vs 7.5% in HCC, p= 0,004) A1762T/G1764A was identified of higher rate in HCC patients (70% vs 46%, p=0,032) especially in patients without G1896A (76.9% vs 45.8%, p=0.004) Conclusion: 3/5 HBV-related HCC and cirrhotic patients were older aged (> 50), active replication with HBeAg negative (58.9%) There were high rates of A1762T/G1764A and T1753V among HCC and cirrhosis HBV patients.A1762T/G1764A was more popular in HCC than the cirrhosis cases.C1740T were found higher rate in cirrhosis (34%) than HCC patients Key words: precore, basal core promoter, HCC, cirrhosis, chronic HBV infection số bệnh nhân nhiễm HBV mạncó xơ gan ung MỞ ĐẦU thư gan Nhiễm HBV nguyên nhân gây 30% xơ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU gan 53% ung thư gan giới(9), nguyên nhân gây xơ gan ung thư gan Thiết kế vùng lưu hành cao HBV Việt Nam Có Mơ tả hàng loạt ca 15-40% bệnh nhân nhiễm HBV mạn phát triển Dân số chọn mẫu thành xơ gan, ung thư tế bào gan nguyên phát Bệnh nhân > 16 tuổi chẩn đoán nhiễm (HCC) suốt đời sống Xơ gan thường gặp siêu vi B mạn có biến chứng xơ gan ung thư bệnh nhân HBeAg âm, HBV genotype C, có tăng gan ALT, lớn tuổi có thời gian nhiễm HBV kéo dài, uống rượu, đồng nhiễm HDV,HCV hay HIV(9) HCC gặp nhiều bệnh nhân xơ gan Do thiếu chế sửa sai men polymerase, nên siêu vi có khuynh hướng xảy đột biến tự nhiên áp lực miễn dịch Đột biến A1762T/G1764 G1896A đột biến xuất tự nhiên lỗi chép men polymerase chọn lọc dần áp lực miễn dịch Có nhiều kiện cho thấy đột biến A1762T/G1764 (BCP) liên quan với HCC nhiều genotype khác Một số cơng bố gần giới phát hiệnnhững đột biến khác vùng gen basal core promoter, cụ thể vùng enhancer-II (C1653T đột biến T1753V(C/A/G) liên quan đến HCC Tại Việt nam chưa có đủ liệu mơ tả phân bố đột biến vùng BCP người nhiễm HBV mạn có xơ gan HCC Có tình trạng liên kết hay loại trừ đột biến vùng người nhiễm HBV hay không chưa có nhiều nghiên cứu Mục tiêu Mơ tả phân bố đột biến vùng BCP dân Bệnh Nhiễm Địa điểm thời gian BV Đại Học Y Dược TPHCM từ tháng 6/2013 đến tháng 3/2015 Biến số khảo sát Nhóm tuổi, giới, đặc điểm nhiễm HBV (mật độ HBsAg, tình trạng HBeAg, mật độ HBV DNA, genotype, đột biến điểm vùng gen Precore, core vùng basal core promoter) Tiêu chuẩn chọn Bệnh nhân 16 tuổi, có HBsAg (+),chưa điều trị ngưng điều trị tháng, có HBVDNA (+) xét nghiệm giải trình tự tìm đột biến vùng BCP PC Có chứng xơ gan và/hoặc HCC: Tiêu chí xác định xơ gan Có kiện phản ánh suy tế bào gan (albumin < 35 g/dl, TP 1,7 Có tăng áp tĩnh mạch cửa (dãn tĩnh mạch thực quản, bệnh dày tăng áp cửa, báng bụng kèm tuần hoàn bàng hệ cửa chủ), Có TC < 120.000/mm3 Siêu âm bụng: gan thơ, lách to > 12 cm hay 261 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 ARFI: F3-F4 (theo phân độ Metavir) Tiêu chí xác định HCC: Có u gan siêu âm bụnghoặc/và AFP> 20 ng/ml U gan có tính chất HCC CT Scan/MRI(bắt thuốc cản quang động mạch thải thuốc tĩnh mạch) Tiêu chuẩn loại trừ: Đồng nhiễm HCV hay bệnh gan rượu, xơ gan kèm bệnh gan khác Kỹ thuật đo lường: HBsAg: kỹ thuật miễn dịch điện hoá phát quang dùng thuốc thử Elecsys HBsAgII Quant (Roche) BV ĐH Y Dược TPHCM Trung tâm YK Medic HBeAg: Kỹ thuật miễn dịch điện hoá phát quang ECLIA (Electro-Chemi-Luminescent Immuno-Assay) với thuốc thử Cobas (Roche) máy miễn dịch Elecsys Cobas e, Khoa Xét nghiệm BV ĐH Y Dược TPHCM HBV DNA: kỹ thuật PCR thời gian thực, ngưỡng phát > 300 copies/mL, hoá chất AccuPid HBV quantification hệ thống PCR MX 3005P khoa xét nghiệm BV ĐH Y Dược TPHCM Genotype HBV kỹ thuật Nested-PCR với đoạn mồi cho vùng PreS1 đến S nhằm xác định genotype từ A đến F; Thực hiệntại Trung tâm Y Sinh học phân tử ĐHYD TPHCM Đột biến PC, BCP: Ghi nhận tất đột biến điểm vùng precore, core basal core promoter Kỹ thuật giải trình tự chuỗi gen, phát đột biến tỷ lệ chủng đột biến >10% dân số Sử dụng kít Takara Taq BigDye V3.1 máy ABI 3130 (Applied Biosystem 3130xl Genetic Analyzer) Phân tích kết phần mềm CLC Main Workbench Thực Trung tâm Y Sinh học phân tử ĐHYD TPHCM liên tục So sánh tỷ lệ phép kiểm chi bình phương hay Fisher’s Exact, mức ý nghĩa p < 0,05 KẾT QUẢ Có 90 bệnh nhân chọn vào nghiên cứu gồm 50 bệnh nhân xơ gan 40 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát (HCC) Trong 40 ca HCC, có 27 ca (67,5%) khơng có xơ gan Đặc điểm dân số đặc điểm dấu ấncủa nhiễm HBV Bảng 1: Đặc điểm dân số nghiên cứu (n=90) Đặc tính n(%) Tuổi TB SD: 52,63 12,7 Giới Mật độ HBsAg(log UI/ml) TB SD:3,10,7 HCC Xơ gan P n=40 n=50 35(38,8) 18(47,5) 17(34) NS 55(61,1) 22 (55) 33 (66) Dân số 50 > 50 nam nữ 3 61(67,8) 30 (75) 31(62) NS 29(32,2) 10 (25) 19 (38) 38(42,2) 18 (45) 20(40) NS 52(57,8) 22 (55) 30(60) âm 53(58,9) dương 37(41,1) HBV DNA (cps/ml) < log 32(35,6) 5- log 52(57,8) TB SD: 5,4 1,73 > log (6,6) B 56 (62,2) C Genotype 33(36,6) B/C KXĐ (1,1) HBeAg 14 (35) 26 (65) 18 (45) 21(52,5) (2,5) 18 (45) 26(52) NS 24(48) 14(28) 31(62) NS (10) 38 (76) 0,0 21(52,5) 12(24) (2,5) Dân số XG HCC nghiên cứu có tỷ lệ nam 67,8%; > 60% thuộc nhóm > 50 tuổi, gần 60% có HBeAg âm, 65% có HBVDNA ≥5 log cps/ml Đặc biệt, có 42% có mật độHBsAg thấp (< log IU/ml) Mật độ HBsAg trung bình 3,10,7 log (IU/ml) Phân bố genotype B ưu (62%) Phân bố đặc điểm hai nhóm Xơ gan HCC khơng khác nhau, ngoại trừ có nhiễm genotype C chiếm tỷ lệ cao nhóm HCC (52,5% so với 24%) Phân tích số liệu Phân bố đột biến vùng basal core promoter vùng precore Sử dụng phần mềm SPSS 20.0 Tỷ lệ % biểu đồ cột để mô tả phân bố dân số Giá trị trung bình độ lệch chuẩn để mơ tả giá trị Trình tự từ nucleotide 1740 đến nucleotide 1915 so sánh với trình tự chuẩn ghi nhận biến đổi theo nucleotide Đột biến thuộc 262 Chuyên Đề Nội Khoa II Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 vùng basal core promoter (BCP) có thay nucleotide (SNP –single nucleotide polymorphism) trình tự nucleotide từ Nghiên cứu Y học 1744- 1804; thuộc vùng precore thay đổi xảy trình tự nucleotide từ 1814-1901, phân bố T1915G thuộc vùng core Tỷ lệ có đột biến vùng BCP dân số chung T1753V/A1762T/ G1764A A1775G C1773T T1768A A1762T/G1764A T1754G T1753C/ A/G C1740T 24.4 24.4 22.2 10 53.3 15.6 36.7 22.2 10 20 30 40 50 60 Biểu đồ1: Phân bố đột biến vùng basal core promoter (n=90) 18 T1753V/A1762T/G1764A 32.5 A1775G 28 20 C1773T 10 T1768A 10 15 Xơ gan 46 A1762T/G1764A 70 T1754G 7.5 30 T1753C/A/G C1740T 10 45 tỉ lệ % 34 7.5 HCC 22 20 30 40 50 60 70 80 Biểu đồ 2: Phân bố đột biến vùng basal core promoter nhóm xơ gan HCC (n=90) Đột biến kép A1762T/G1764A diện phổ biến (53,3%), đột biến T1753V (36,7%) Có đến ¼ trường hợp (24%) kết hợp A1762T/G1764A với T1753V Các đột biến C1773T, A1775G, C1740T chiếm tỷ lệ (2224%) Đột biến T1768A T1745G chiếm tỷ lệ thấp (10% 15%) Chỉ có đột biến có phân bố khác ý nghĩa nhóm XG HCC đột biến kép A1762T/G1764A đột biến điểm C1740T Đột biến C1740T phổ biến nhóm xơ gan (34% so với 7,5%, p= 0,004) so với nhóm HCC Ngược lại, đột biến A1762T/G1764A thường gặp nhóm HCC nhiều xơ gan (70% 45%, p=0,032) Các đột biến có tỷ lệ thấp nhóm XG HCC T1768A ( 50 tuổi) Các tác giả thừa nhận hoạt tính chép nhiều (HBeAg dương mạnh) thời gian kéo dài (lớn tuổi) có nguy xơ gan HCC cao Tuy vậy, cần ý HBVDNA có ý nghĩa liên quan với HCC XG nhiều dấu ấn HBeAg dương Thật vậy, dấu ấn HBeAg âm chiếm 58,9% dân số nghiên cứu gồm bệnh nhân XG HCC thường lớn tuổi nên thường vào giai đoạn tái hoạt viêm gan hay siêu vi HBV trốn kiểm sốt miễn dịch Ở nhóm dân số 264 HBeAg âm có đến 54,4% có HBV DNA >5log cps/ml HBV genotype B chiếm 62% tương tự với công bố phân bố genotype HBV Việt Nam tác giả Trần Thiện Tuấn Huy (2004), Long H.Nguyen Dunford(2009)(4,5,10) HBV genotype C có tỷ lệ cao ý nghĩa bệnh nhân HCC phù hợp với nhận định đa số tác giả giới liên hệ genotype C HCC Mối liên hệ genotype HCC tính phổ biến đột biến BCP bệnh nhân nhiễm HBV genotype C Thật vậy, tác giả Chen năm 2014 chứng minh đột biến A1762T/G1764A genotype C tác dụng cộng hưởng vớibệnh gan tiến triển nhiều vàvới HCC(2) Quan sát mật độ HBsAg bảng cho thấy, 57,8% có mật độ HBsAg > 3log IU/ml (chỉ có 6/90 ca có mật độ HbsAg > log IU/ml) Theo nhận định tác giả, trình diễn tiến tự nhiên nhiễm HBV, HBsAg giảm dần, mật độ HBsAg thấp bệnh nhân HBeAg âm Kể so sánh HBsAg (ở bệnh nhân châu Á gồm genotype B C ưu thế) giai đoạn viêm gan thải trừ miễn dịch (viêm gan B mạn HBeAg dương) với giai đoạn viêm gan B mạn HBeAg âm bệnh nhân, tác giả Tin Nguyên công bố kết tương tự Theo tác giả này, nhóm viêm gan mạn có HBeAg(+) có HbsAg cao ý nghĩa so với viêm gan mạn HBeAg (-) (4,03 log IU/ml so với 3,35 log IU/ml)(13) Theo dân số nghiên cứu này, giá trị mật độ HBsAg trung bình hai nhóm có HBeAg dương âm 3,14 3,06 logIU/ml, không khác ý nghĩa Về tính chất phân bố SNP (Single nucleotide polymorphism) đoạn gen basal core promoter, phổ biến đột biến kép A1762T/G1764A Ngoài có đột biến điểm khác chiếm tỷ lệ > 20% dân số(biểu đồ 1) Đây khảo sát mô tả đột biến mức độ phổ biến chúng bệnh nhân xơ gan HCC Chưa thể kết luận ý nghĩa bệnh lý hay ý nghĩa bảo vệ, chưa có liệu so sánh với Chuyên Đề Nội Khoa II Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 tỷ lệ giai đoạn diễn tiến tự nhiên khác, giai đoạn chép Tỉ lệ đột biến A1762T/G1764A đột biến G1896A nghiên cứu cao nghiên cứu tác giả Lê Cẩm tú năm 2010 (Precore 19,6% nhóm xơ gan 35,7% nhóm HCC; A1762T/G1764A 30,4 nhóm xơ gan 52,4% nhóm HCC)(14) Sự tăng cao tỷ lệ HAI ĐỘT BIẾN NÀY giải thích kỹ thuật phát BỞI VÌ dân số nghiên cứu bệnh nhân XG HCC Kỹ thuật giải trình tự gen sử dụng nghiên cứu thực thường quy không tùy thuộc dấu ấn HBeAg dương hay âm Việc chọn bệnh vào nghiên cứu loại trừ bệnh nhân có HBVDNA thấp ngưỡng phát hiện, làm cho tỷ lệ phát đột biến có phần cao tỷ lệ dân số XG/HCC thực tế So sánh khác tỷ lệ phân bố đột biến hai nhóm XG HCC Biểu đồ cho thấy: - Đột biến C1740T gặp nhiều ý nghĩa nhóm xơ gan so với nhóm HCC (34% so với 7,5%, p= 0,004) chưa đề cập nghiên cứu khác giới - Đột biến T1753V(T thay C/A/G) chiếm 36,7% dân số khảo sát Theo số tác giả, đột biến vùng BCP có vị trí trùng lắp vào vùng HBx (đột biến T1753C trùng với I127T; A1762T/G1764A trùng với K130M V131I) làm thay đổi định miễn dịch vùng HBx ảnh hưởng đến hiệu lực ức chế tăng trưởng gen X theo chế tích lũy, dẫn đến virut tăng chép, yếu tố sinh u gan(3,7,11) Tác giả Weihua Li, ghi nhận bệnh nhân HCC, đột biến V1753 chiếm tỉ lệ 42,1%, A1762T/G1764A chiếm tỉ lệ 75,5%(7) Cơ chế liên quan đột biến A1762T/G1764A HCC chưa hiểu biết đầy đủ có lẽ tác dụng tăng chép virut thông qua chế tăng dịch mã pregenomic RNA ức chế precore mARN(1,12) Bệnh Nhiễm Nghiên cứu Y học A1762T/G1764A có tỉ lệ chung 53,3%, ưu ý nghĩa nhóm HCC (70% vs 46%, p= 0,032) có liên quan đến genotype C Điều tương tự kết luận nghiên cứu thời điểm so sánh tỷ lệ cóđột biến A1762T/G1764A giai đoạn nhiễm HBV không biến chứng xơ gan HCC 39,3% công bố trước đây(14) Đột biến Precore G1896A chiếm44,4% dân số tỷ lệ khác biệt khơng có ý nghĩa nhóm xơ gan HCC (35% 52%) Tuy nhiên theo phân tích gộp tác giả Yun Liao thực năm 2012 lại kết luận G1896A làm tăng nguy HCC người châu Á, với OR= 1,47 (95% CI= 1,161,92)(8) Sự khác kết luận có lẽ tính chất trùng lắp hai nhóm đột biến (G1896A A1762T/G1764A) dân số nghiên cứu, cần phân tích tách biệt vai trò đột biến phân tầng dân số chưa có đột biến Phân tích phân tầng theo tình trạng có khơng có đột biến G1896A trình bày bảng 2, Kết cho thấy khơng có đột biến G1896A đột biến A1762T/G1764A chiếm tỷ lệ cao nhóm HCC (76,9% vs 45,8%, p=0,004) Điều cho thấy khơng có yếu tố bất thường khác, vai trò A1762T/G1764A rõ rệt chiếm vị trí quan trọng Ngược lại, dân số có đột biến G1896A ảnh hưởng đột biến A1762T/G1764A biến chứng HCC giảm Ý nghĩa giảm tác hại A1762T/G1764A tầng dân số có G1896A (chỉ 57,1% nhóm HCC có đột biến khơng cao nhóm xơ gan (46,2%) cho thấy đột biến kép, có thêm tác hại G1896A Tuy nhiên, số lượng ca bệnh nhóm có G1896A cón nhỏ để đưa kết luận tác hại PC HCC Mặt khác, điều gợi ý vai trò tương tác có tính chất hiệp đồng gây HCC hai đột biến G1896A A1762T/G1764A đồng thời diện Tác hại hai đột biến cần ý quan sát thêm dân sốcó PC lớn 265 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 KẾT LUẬN Bệnh nhân nhiễm HBV mạn có xơ gan HCC thường lớn tuổi, bệnh gan biểu hoạt tính với HBeAg âm chiếm 58,9%, HBV DNA cao Đột biến A1762T/G1764A đột biến T1753V thường gặp bệnh nhân xơ gan HCC; Đột biến A1762T/G1764A có tỷ lệ cao nhóm HCC nhóm khơng có G1896A Đột biến điểm C1740T ưu nhóm xơ gan 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO 266 Buckwold VE, Xu Z, Yen TS, Ou JH (1997) Effects of a frequent double-nucleotide basal core promoter mutation and its putative single-nucleotide precursor mutations on hepatitis B virus gene expression and replication J Gen Virol, 78 (Pt 8): 2055-2065 Chen QY, Harrison TJ, Sabin CA, Li GJ, Huang GM, Yang JY, et al (2014) The Effect of HBV Genotype C on the Development of HCC Differs Between Wild-Type Viruses and Those With BCP Double Mutations (T1762/A1764) Hepat Mon, 14(2), e16214 Datta S, Ghosh A, Dasgupta D, Ghosh A, Roychoudhury S, Roy G, et al (2014) Novel point and combo-mutations in the genome of hepatitis B virus-genotype D: characterization and impact on liver disease progression to hepatocellular carcinoma PLoS One, 9(10), e110012 Dunford L, Carr MJ, Dean J, Nguyen LT, Ta Thi TH, Nguyen BT, et al (2012) A multicentre molecular analysis of hepatitis B and blood-borne virus coinfections in Viet Nam PLoS One, 7(6), e39027 Huy TT, Ushijima H, Quang VX, Ngoc TT, Hayashi S, Sata T, et al (2004) Characteristics of core promoter and precore stop codon mutants of hepatitis B virus in Vietnam J Med Virol, 74(2): 228-236 Lê Cẩm Tú, Bùi Hữu Hoàng (2010) Đột biến Precore Core Promoter bệnh nhân xơ gan ung thư biểu mô tế bào gan nhiễm virút viêm gan B Y Học TP Hồ Chí Minh, 14(1): 1- 11 12 13 14 Li W, Chen G, Yu X, Shi Y, Peng M & Wei J (2013) Accumulation of the mutations in basal core promoter of hepatitis B virus subgenotype C1 increase the risk of hepatocellular carcinoma in Southern China Int J Clin Exp Pathol, 6(6): 1076-1085 Liao Y, Hu X, Chen J, Cai B, Tang J, Ying B, et al (2012) Precore mutation of hepatitis B virus may contribute to hepatocellular carcinoma risk: evidence from an updated meta-analysis PLoS One, 7(6), e38394 Lin J, Wu JF, Zhang Q, Zhang HW & Cao GW (2014) Virusrelated liver cirrhosis: molecular basis and therapeutic options World J Gastroenterol, 20(21): 6457-6469 Long HN, Ha NB, Vutien P, Ha NB, Garcia RT, Trinh HN, et al (2009) Prevalence of hepatitis B virus genotype B in Vietnamese patients with chronic hepatitis B Hepatol Int, 3(3): 461-467 Lyu H, Lee D, Chung YH, Kim JA, Lee JH, Jin YJ, et al (2013) Synergistic effects of A1896, T1653 and T1762/A1764 mutations in genotype c2 hepatitis B virus on development of hepatocellular carcinoma J Viral Hepat, 20(3): 219-224 Moriyama K, Okamoto H, Tsuda F & Mayumi M (1996) Reduced precore transcription and enhanced corepregenome transcription of hepatitis B virus DNA after replacement of the precore-core promoter with sequences associated with e antigen-seronegative persistent infections Virology, 226(2): 269-280 Nguyen T, Thompson AJ, Bowden S, Croagh C, Bell S, Desmond PV, et al (2010) Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia J Hepatol, 52(4): 508-513 Nguyễn Thị Cẩm Hường, Phạm Thị Lệ Hoa, Đỗ Thị Thanh Thuỷ, Nguyễn Hữu Chí (2015) Đột biến Precore basal core promoter người Việt Nam nhiễm siêu vi viêm gan B mạn phân bố theo genotype Y Học TP Hồ Chí Minh, 19(phụ số 1): 342-350 Ngày nhận báo: 27/11/2015 Ngày phản biện nhận xét báo: 30/11/2015 Ngày báo đăng: 15/02/2016 Chuyên Đề Nội Khoa II ... 90 bệnh nhân chọn vào nghiên cứu gồm 50 bệnh nhân xơ gan 40 bệnh nhân ung thư gan nguyên phát (HCC) Trong 40 ca HCC, có 27 ca (67,5%) khơng có xơ gan Đặc điểm dân số đặc điểm dấu ấncủa nhiễm HBV. .. gen basal core promoter, phổ biến đột biến kép A1762T/G1764A Ngồi có đột biến điểm khác chiếm tỷ lệ > 20% dân số(biểu đồ 1) Đây khảo sát mô tả đột biến mức độ phổ biến chúng bệnh nhân xơ gan HCC. .. basal core promoter, HCC, cirrhosis, chronic HBV infection số bệnh nhân nhiễm HBV mạncó xơ gan ung MỞ ĐẦU thư gan Nhiễm HBV nguyên nhân gây 30% xơ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU gan 53% ung thư gan giới(9),