Ca lâm sàng nhiễm virut BK ở bệnh nhân sau ghép thận

Bệnh lý thận ghép do nhiễm virus BK là một trong những nguyên nhân chính gây mất chức năng thận ghép ở bệnh nhân ghép thận. Việc chẩn đoán chủ yếu dựa vào hình ảnh mô bệnh học thận của tiêu bản sinh thiết. Tuy nhiên việc chẩn đoán đôi khi có thể gặp khó khăn do hình ảnh bệnh học của bệnh thận do virus BK có những đặc điểm tương tự như thải ghép cấp qua trung gian tế bào. Chúng tôi thông báo ca lâm sàng nhằm minh họa thêm một lần nữa những khó khăn trong chẩn đoán bệnh thận do virus BK. Do các lựa chọn điều trị bệnh thận do virus BK ở Việt Nam còn hạn chế, tình trạng bệnh lý này cần được phát hiện kịp thời để có sự điều chỉnh phù hợp việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch. Vai trò của sự phối kết hợp chặt chẽ giữa bác sỹ lâm sàng và chuyên gia mô bệnh học là điều kiện then chốt để đảm bảo chuẩn đoán và lựa chọn điều trị chính xác.Một số khuyến cáo cơ bản về chẩn đoán và điều trị cũng được đề cập.

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC CA LÂM SÀNG NHIỄM VIRUS BK Ở BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN Hà Phan Hải An1, Nguyễn Thế Cường2, Nguyễn Mạnh Tưởng2, Nguyễn Sỹ Lánh2 Trường ðại học Y Hà Nội; 2Bệnh viện Hữu nghị Việt ðức Bệnh lý thận ghép nhiễm virus BK nguyên nhân gây chức thận ghép bệnh nhân ghép thận Việc chẩn đốn chủ yếu dựa vào hình ảnh mơ b ệnh học thận tiêu b ản sinh thiết Tuy nhiên việc chẩn đốn đơi gặp khó khăn hình ảnh bệnh học b ệnh thận virus BK có đặc điểm tương tự thải ghép cấp qua trung gian tế b Chúng thông báo ca lâm sàng nhằm minh họa thêm lần khó khăn chẩn đốn bênh thận virus BK Do lựa chọn ñiều trị b ệnh thận virus BK Việt Nam hạn chế, tình trạng b ệnh lý cần ñược phát kịp thời ñể có ñiều chỉnh phù hợp việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Vai trò phối kết hợp chặt chẽ b ác sỹ lâm sàng chuyên gia mô bệnh học ñiều kiện then chốt ñể ñảm bảo chẩn đốn lựa chọn điều trị xác.Một số khuyến cáo b ản chẩn đốn điều trị đề cập Từ khóa Bệnh thận virus BK, ghép thận I ðẶT VẤN ðỀ Từ ñầu năm 90 kỷ XX, ảnh gặp khoảng từ ñến 10% người nhận thận, hưởng virus BK lên chức thận ghép c ó tới 40 - 90% số bệnh nhân bị bắt ñầu ñược quan tâm ñặc biệt người chức thận ghép vĩnh viễn [3] ñược ta nhận ngun nhân gây chức thận chẩn đốn muộn ghép [1; 2] tiểu bệnh nhân ghép thận có Mặc dù virus ñã ñược phân lập từ nước Virus BK thành viên (BK, JC, chít hẹp niệu quản vào năm 1971, ảnh hưở ng SV40) thuộc họ P olyomavirus Mặc dù nguy ên chức thận ghép ñược nhân ñường lây nhiễm chưa thực quan tâm thực từ cuối năm 1990, rõ ràng, người ta nhận thấy t ình trạng nhiễm có hàng loạt ca bệnh thơng báo ðiều virus BK JC phổ biến t hế giới trùng hợp với thời kỳ xuất nhiều quần thể dân cư xảy hầu hết ñộ t uổi loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh Cho ñến trẻ em, nhiên thường không gây hậu nay, giới ñã ñưa tiêu c huẩn ñể người có đáp ứng miễn dịch bình thường sàng lọc, phát chẩn đốn tình trạng ðối với người ñược ghép thận phải dùng nhiễm virus BK quần thể bệnh nhân ghép thuốc ức chế miễn dịch, nhiễm virus BK tạng, đặc biệt ghép thận, giai ñoạn sớm nguyên nhân gây tổn thương thận ghép, dẫn ñến chức thận ghép không hồi phục Bệnh lý thận ghép virus BK nhằm hạn c hế ảnh hưởng tiêu cực virus lên chức thận ghép dài hạn [4; 5] Tuy nhiên, Việt Nam việc chẩn đốn bệnh thận ghép virus BK c òn thách thức ñối ðịa liên hệ: Hà Phan Hải An, môn Nội tổng hợp, Trường ðại học Y Hà Nội Email: haphanhaian@yahoo.com Ngày nhận: 12/01/2015 Ngày ñược chấp thuận: 18/5/2015 142 với nhà lâm sàng hoạt ñộng lĩnh vực ghép thận/tạng Bên cạnh đó, lựa chọn điều trị nước hạn chế thuốc kháng virus đặc hiệu chưa sẵn có TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC II GIỚI THIỆU CA BỆNH máu trì mức 130 - 140 µmol/L, prot ein Chúng tơi thơng báo trường hợp bệnh niệu ln âm tính, huyết áp ổn ñịnh, siêu âm nhân nam, 44 tuổi, suy t hận giai đoạn cuối thận ghép khơng phát bất thường S au viêm thận Lupus, ñược ghép thận tháng 01 ghép tháng (tháng 9/ 2013) creatinine máu năm 2013 từ người cho sống nhóm máu; tăng rõ rệt, đến 156 µmol/L tình trạng HLA khơng tương đồng 6/6 kháng ngun lâm sàng ổn ñịnh xét nghiệm nước Bệnh nhân ñược chạy thận nhân tạo năm tiểu, chức gan, siêu âm thận ghép ñều trước ghép thận bị nhiễm virus viêm cho kết giới hạn bình thường Tải gan C (HCV) thời gian này, ñã ñược lượng HCV máu ngưỡng phát ñiều trị ñể ñưa tải lượng HCV ngưỡ ng Bên cạnh xét nghiệm thường quy ñể phát trước ghép Sau ghép thận hoạt tìm nguyên nhân gây giảm chức thận ñộng ngay, creatinin viện (ngày thứ 12 ghép, bệnh nhân ñược ñịnh làm xét sau mổ) 109 µmol/ L Thuốc ức chế miễn dịch nghiệm ñịnh lượng virus BK máu trì sau viện gồm: Tacrolimus nước tiểu sinh thiết thận ghép (Prograf), Mycophenolate mofetil (Cellcept) Prednisolon 2015 sàng bệnh nhân cải thiện rõ rệt, creatinine Kết sinh thiết thận ghép cho thấy có hình ảnh t ổn thương ống thận mơ kẽ, thâm Bệnh nhân ñược theo dõi ñịnh kỳ hàng nhập tế bào đơn nhân mơ kẽ Khơng thấy có tháng bệnh viện hữu nghị Việt ðức Nồng dấu hiệu tập trung tế bào viêm mao mạch ñộ Tacrolimus nằm khoảng - 10ng/ml quanh ống thận ống thận, nhuộm hóa mơ Trong tháng ñầu sau ghép, tình trạng lâm miễn dịch với C4d âm tính TCNCYH 93 (1) - 2015 143 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC E Hình Hình ảnh sinh thiết thận ghép A Ống thận mô kẽ - nhuộm H&E; B Ống thận mô kẽ - nhuộm Trichrome; C Cầu thận nhuộm H&E; D Cầu thận - nhuộm Tric hrome; E Nhuộm hóa mơ miễn dịch anti - C4d Kết xét nghiệm t ìm virus BK kỹ thuật real-time P CR tháng năm 2013 cho thấy: virus BK nước tiểu: 8,27x1010copies/ml; virus BK máu: 1,7 x 104 copies/ml Diễn biến lâm sàng t ình trạng chức thận cho ñến thời ñiểm sinh thiết trình bày biểu đồ Biểu đồ Chức thận nồng ñộ thuốc thải ghép ñến thời ñiểm sinh thiết thận Dựa kết thu được, bệnh nhân chẩn đốn BKVAN Liều thuốc ức chế miễn dịch (t acrolimus, mycophenolate mofettil) ñược giảm dần, nhiên chức thận không cải thiện, creatinin tiếp tục tăng (biểu ñồ 1) Sau tháng ñiều trị, tải lượng virus máu nước tiểu tăng lên (virus BK máu 1,27x106 copies/mL; virus BK niệu 1,64x1011 copies/mL) Chúng t định thay đổi thuốc ức chế miễn dịch, chuy ển sang sử dụng Cyclosporin A liều thấp phối hợp với E verolimus Diễn biến creatinine máu nồng ñộ thuốc ức chế miễn dịch trình bày biểu đồ 144 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Biểu ñồ Creatinin máu nồng ñộ thuốc thải ghép sau chuyển phác ñồ thuốc ức chế miễn dịch Sau chuyển ñổi phác ñồ ñiều trị ức chế miễn địch, tải lượng virus BK máu có x u hướng giảm dần, ñến tháng năm 2014 tải lượng virus BK máu 5,52x105 copies/mL, nước tiểu 5,86x109 c opies/mL Tuy nhiên, lâu sau tình trạng chức t hận bệnh nhân có dấu hiệu ổn định trở lại khơng thể hồi phục trở t ình trạng ban đầu thời ñiểm sau ghép III BÀN LUẬN với tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơ n Việt nam chẩn đốn xác định bị bệnh thuốc hệ cũ B ên cạnh đó, xuất thận nhiễm virus BK Việc chẩn đốn ban tổn thương thận liên quan ñến virus BK ñầu gặp nhiều khó khăn biểu lâm sàng khơng đặc hiệu, nghèo triệu c hứng Nếu thường xảy sau ñợt ñiều trị thải ghép cấp [4; 5] ðiều khiến nhà lâm sàng e bác sỹ lâm sàng khơng có c ách tiếp cận chẩn ngại bệnh nhân đốn tồn diện nghĩ tới tình trạng thường bị ức chế miễn dịch mức, mối bệnh lý Trước ñây, nước chưa lo ngại bị thải ghép ln ám ảnh bệnh có phương tiện ñể ñịnh lượng virus BK nhân nhân viên y tế, khiến đơi người ta chưa có kinh nghiệm lâm sàng ñể nhận ñịnh quên số nguy khác tổn thương thận tiêu sinh thiết, chẩn đốn thường bị bỏ sót 2015 c ác thuốc ức chế miễn dịch hệ mới, ðây ca bệnh nhân ghép thận ñầu tiên Bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức thận ghép xuất sau ñợt nồng ñộ Từ vấn ñề ñược ghi nhận ý, thuốc ức chế miễn dịch máu dao ñộng nhóm nghiên cứu giới nhận thấy mức cao thơng lệ Tuy nhiên, chưa có tình trạng nhiễm virus BK gắn liền với xuất phương tiện ñể sàng lọc theo dõi hệ thống, TCNCYH 93 (1) - 2015 145 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC phải ñến creatinine máu tăng ñáng kể ra, kỹ thuật hóa mơ miễn dịch/miễn dịch huỳ nh bệnh nhận ñược sinh thiết thận Ngay quang với anti - SV40 hay hiển vi điện tử có sinh thiết, việc chẩn đốn phân biệt thể giúp khẳng ñịnh chẩn ñoán [4; 5; 6] Với bệnh thận virus BK hay thải ghép tế xu hướng tìm kiếm thêm kỹ thuật khơng bào cấp đơi khó khăn, tính chất tổn thương mơ kẽ thận giống Các xâm lấn để chẩn đốn sớm xác thương tổn, phân biệt nguyên nhân gây nhóm nghiên cứu c òn nhận thấy có thương tổn mà đảm bảo an tồn cho mối liên quan ñịnh việc nhiễm virus người bệnh, số dấu ấn sinh học BK t ình trạng thải ghép cấp V ì vậy, số nước tiểu nghiên cứu Thơng qua bệnh nhân có đáp ứng phần với điều trị việc ứng dụng cơng nghệ sinh học phân tử để thải ghép cấp, nhiên đáp ứng khơng bền phân tích hệ prot ein nước tiểu, vững chức thận xấu sau đợt nhóm nghiên cứu phát hình điều trị ảnh đặc hiệu để chẩn đốn phân biệt tổn Khi thương tổn t hận ghép ñã xuất thương thận virus BK thải ghép c ấp [ 7], hiện, khả hồi phục chức thận vơ khó khăn Do t ính chất nghiêm trọng c nhiên kỹ thuật chưa thể áp dụng rộng rãi thực hành lâm sàng tình t rạng bệnh lý này, cách tiếp c ận xử trí đối Chiến lược điều trị tảng bệnh với bệnh nhân ghép thận có thay thận virus BK giảm liều thuốc ñổi ñáng kể Người ta xác ñịnh nhóm bệnh ức chế miễn dịch [3; 6] Về khía c ạnh lâm nhân có nguy cao chủ động theo dõi ñể sàng, ñiều ñặt bệnh nhân trước nguy kịp thời phát virus BK trước có dấu bị thải ghép Nhóm nghiên cứu Weiss hiệu rối loạn chức thận lâm sàng, AS nhận thấy, ñể bảo tồn chức thận ñặc biệt năm ñầu tiên sau ghép thận ghép, việc ngừng loại thuốc ức chế miễn Quy trình chẩn đốn ñược nhiều trung tâm thực bao gồm xét nghiệm nước dịch (phác đồ thuốc) c ó lợi so với tiểu để tìm “tế bào bẫy” (decoy cell) ñịnh việc giảm liều t rì phác đồ t huốc [ 3] Hơn nữa, việc sử dụng Tacrolimus dườ ng lượng virus BK nước tiểu máu thường ñi kèm với tình trạng bệnh thận kỹ thuật P CR Tuy nhiên, để chẩn đốn virus BK so với sử dụng Cyclosporin x ác tổn thương thận BK virus, vai hay ức chế mTOR [8; 9] ðể bảo tồn chức trò quy ết định thuộc mơ bệnh học Trên thận ghép, cần điều chỉnh liều thuốc ức tiêu sinh thiết thận, người ta quan sát chế miễn dịch ñể làm giảm tải lượng virus thấy t hể vùi virus nhân tế bào tránh xuất tổn thương sẹo hóa biểu mơ ống thận c ầu t hận, dấu hiệu thận, nhiên ñiều đạt xâm nhiễm tế bào viêm mơ kẽ thườ ng khoảng 20% số bệnh nhân [6] kèm Hình ảnh xâm nhiễm tế bào viêm mơ kẽ thận dấu hiệu quan Việc sử dụng thuốc diệt virus đặc hiệu có kết chưa thực ổn ñịnh sát thấy bệnh nhân c ó thải ghép tế bào cấp kèm theo nhiều tác dụng khơng mong muốn gây nhầm lẫn Cần có c hun gia mơ Leflunomide có tác dụng chống viêm ức bệnh học đào t ạo tốt, có kinh nghiệm để chế nhân virus có tính độc cho nhận diện tổn thương thận gan gây giảm dòng máu Cidofovir BK virus gây hiển vi quang học Ngồi thuốc có t ác dụng diệt virus mạnh in vitro, 146 TCNCYH 93 (1) - 2015 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Lời cảm ơn có tính độc thận cao Cần theo dõi sát t ình trạng chức thận sử dụng Cidofovir phải giảm liều thuốc cách ñáng kể Immunoglobulin tĩnh mạch (IV IG) giúp trung hòa kháng nguy ên virus có tác dụng điều biến miễn Nhóm nghiên cứu trân trọng cảm ơn khoa Thận - Lọc máu khoa Giải phẫu bệnh giúp đỡ chúng tơi việc phát chẩn đốn ca bệnh TÀI LIỆU THAM KHẢO dịch nhiều hơn, IV IG có t hể gây phản ứng nặng, chi phí điều trị cao Bên cạnh tác dụng không mong muốn c Phuong-Thu Pham, Joanna Schaen- thuốc diệt virus, c hứng hiệu man., Phuong-Chi Pham (2012) BK Virus ñiều trị chư a ñầy ñủ, có số Screening and Management Following Kidney lượng hạn chế trường hợp có kết Trans plantation: An Update J Transplant ñiều trị khả quan cần thêm nghiên Technol Res, 2, cứu quy mô lớn, cỡ mẫu lớn Bệnh nhân giảm liều ức chế miễn dịch khơng ñược sử dụng thuốc diệt virus thuốc không sẵn có thị trường Việt Nam Tình trạng chức thận ghép bệnh nhân khơng cải thiện rõ rệt, khơng hồi phục lại mức ban đầumà giữ ñược mức tương ñối ổn ñịnh thời gian sử dụng phác ñồ thuốc Do vậy, thời điểm chẩn đốn sớm yếu tố định t hành cơng việc bảo t ồn chức thận ghép IV KẾT LUẬN tional, 69, 655 - 662 Andrew S Weiss, Jane Gralla, Larry Chan et al (2008) Aggressive immunosuppression minimization reduces graft loss following diagnosis of BK virus -associated nephropathy: a comparison of two reduction strategies CJASN, 3, 1813 - 1819 Denise A Boyum, RN,BS N, CCTC (2004) BK virus in kidney transplant ation: a case study Progress in Transplantation, 14, 176 - 180 Chẩn đốn bệnh thận virus BK Hirsch HH, Brennan DC, Drachenberg khó khăn ñiều kiện Việt Nam CB et al (2005) Polyomavirus-associated thiếu phương tiện chẩn đốn, đặc biệt nephropat hy in renal trans plant ation: interdis- kháng thể đặc hiệu để phát virus ciplinary mơ thận chuyên gia mô bệnh học Trans plantation, 79, 1277 - 1286 sở ghép thận Do chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng, bệnh nhân thường phát muộn, c òn hội bảo tồn ñược chức thận ghép, ñặc biệt thuốc ñiều trị ñặc hiệu chư a sẵn có Việt Nam Cần xây dự ng 2015 S Hariharan (2006) BK virus nephritis after renal transplantation Kidney Interna- analyses and recommendations Na simul Ahsan (2006) Polyomaviruses and Human Diseases, edited by Eurek ah.com, 16, 213 - 227 Timo Jahnukainen, David Malehorn, quy trình sàng lọc chẩn đốn bệnh sớm để Mai Sun et al (2006) Proteomic Analysis of có chiến lược sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Urine in Kidney Transplant Patients with BK phù hợp nhằm cải thiện chức thận ghép Virus Nephropathy J Am Soc Nephrol, 17, dài hạn 3248 - 3256 TCNCYH 93 (1) - 2015 147 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Acott PD, O’ Regan PA, Lee SH, Hardinger KL., Koch MJ., Bohl DJ et Crocker JF (2008) In vitro effect of cyc- al (2011) Polyomavirus BK (BKV) replication losporineA on primary and chronic BK polyo- in renal tubular epithelial cells is inhibited by mavitrus mTOR inhibitors but activated by t acrolimus in infection in Vero Trans plInfect Dis, 10, 385 - 390 E6 cells a pathway involving the FKBP12 Am J Trans plant, 497 Summary BK VIRUS - ASSOCIATED NEPHROPATHY IN KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENT: A CASE REPORT BK virus-associated nephropathy (BKVAN) is one of the major causes of allograft dys function in kidney recipients The diagnosis is principally based on renal allograft biopsy However the diagnosis can sometimes be difficult because of some similarities in pathological features of BKVAN and cell-mediat ed ac ute rejection We reported a cas e of BKVAN to illustrate again some difficulties in making diagnosis of BKVAN Due to the current limitation of available therapeutic options for BKVAN in Vietnam, the condition must be timely identified in order to appropriately adjust the immunosuppressant prescription The close c ollaboration between clinician and pathologist is crucial for ensuring accurate diagnosis and appropriate therapeutic approach Recent diagnostic and therapeutic recommendations have also been discussed Ket words: BK virus-a ssociated nephropathy, kidney transplantation 148 TCNCYH 93 (1) - 2015 ... khơng tương đồng 6/6 kháng nguyên lâm sàng ổn ñịnh xét nghiệm nước Bệnh nhân ñược chạy thận nhân tạo năm tiểu, chức gan, siêu âm thận ghép ñều trước ghép thận bị nhiễm virus viêm cho kết giới hạn... khác tổn thương thận tiêu sinh thiết, chẩn đốn thường bị bỏ sót 2015 c ác thuốc ức chế miễn dịch hệ mới, ðây ca bệnh nhân ghép thận Bệnh nhân có dấu hiệu rối loạn chức thận ghép xuất sau ñợt nồng... bệnh với bệnh nhân ghép thận có thay thận virus BK giảm liều thuốc ñổi ñáng kể Người ta xác định nhóm bệnh ức chế miễn dịch [3; 6] Về khía c ạnh lâm nhân có nguy cao chủ ñộng theo dõi ñể sàng, ñiều