Dược động học - dược lực học của Rifampicin trong điều trị bệnh nhân lao phổi

Rifampicin có vai trò chính trong diệt khuẩn và ngăn ngừa tái phát. Nghiên cứu này nhằm xác định các đặc điểm dược động học (PK) và dược lực học (PD) của Rifampicin ở bệnh nhân lao phổi không đa kháng thuốc và tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC/MIC. Phương pháp: mẫu máu tĩnh mạch ở những thời điểm xác định kể từ sau khi uống Rifampicin được lấy ở 135 bệnh nhân lao phổi mới hoặc tái trị, không đa kháng thuốc, được điều trị bằng thuốc chống lao hàng một vào ngày 10-14 sau khi bắt đầu điều trị để định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương bằng HPLC-MS/MS. Đồng thời, mẫu đờm của bệnh nhân trước thời điểm điều trị được thu thập để phân lập chủng M. tuberculosis gây bệnh nhằm xác định giá trị MIC với Rifampicin. Mô hình dược động học quần thể được xử lý trên phần mềm Monolix 2018; thông số AUC được tính trên gói phần mềm Simulx thuộc R. MIC được xác định bằng phương pháp vi phiến tỷ lệ, sử dụng môi trường M7H11.

Khoa học Y - Dược Dược động học - dược lực học Rifampicin điều trị bệnh nhân lao phổi Lê Thị Luyến1*, Bùi Sơn Nhật1, Vũ Đình Hòa2, Nguyễn Thị Vân Anh3, Nguyễn Kim Cương4, Nguyễn Văn Hưng4 Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Bệnh viện Phổi Trung ương Ngày nhận 12/7/2019; ngày chuyển phản biện 15/7/2019; ngày nhận phản biện 20/8/2019; ngày chấp nhận đăng 27/8/2019 Tóm tắt: Mục tiêu: Rifampicin có vai trò diệt khuẩn ngăn ngừa tái phát Nghiên cứu nhằm xác định đặc điểm dược động học (PK) dược lực học (PD) Rifampicin bệnh nhân lao phổi không đa kháng thuốc tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC/MIC Phương pháp: mẫu máu tĩnh mạch thời điểm xác định kể từ sau uống Rifampicin lấy 135 bệnh nhân lao phổi tái trị, không đa kháng thuốc, điều trị thuốc chống lao hàng vào ngày 10-14 sau bắt đầu điều trị để định lượng nồng độ thuốc huyết tương HPLC-MS/MS Đồng thời, mẫu đờm bệnh nhân trước thời điểm điều trị thu thập để phân lập chủng M tuberculosis gây bệnh nhằm xác định giá trị MIC với Rifampicin Mơ hình dược động học quần thể xử lý phần mềm Monolix 2018; thơng số AUC tính gói phần mềm Simulx thuộc R MIC xác định phương pháp vi phiến tỷ lệ, sử dụng môi trường M7H11 Tỷ lệ AUC/MIC cá thể so với giá trị đích AUC/MIC>271 Kết nghiên cứu cho thấy, mơ hình dược động học quần thể Rifampicin xây dựng mơ hình ngăn, giá trị AUC trung bình trung vị 50,565 45,99 mg.h/l dựa nồng độ Rifampicin đo MIC Rifampicin xác định 123 bệnh nhân hầu hết khoảng 0,25-1 µg/ml Chỉ có 16/123 bệnh nhân đạt đích PK/PD với AUC/MIC>271, tỷ lệ đạt đích thấp MIC>0,25 µg/ml; MIC≥1 µg/ml 0% đạt đích PK/ PD Kết luận: đặc điểm PK PD Rifampicin có biến thiên lớn cá thể Có tỷ lệ lớn khơng đạt số đích PK/PD tối ưu Do cần có hiệu chỉnh liều Rifampicin để nâng cao hiệu điều trị cho bệnh nhân Từ khóa: bệnh lao, dược động học, dược lực học, MIC, Rifampicin Chỉ số phân loại: 3.4 Đặt vấn đề Bệnh lao nguyên nhân gây tử vong phổ biến giới, tử vong lao tránh khỏi chẩn đốn sớm điều trị phù hợp Hiện nay, toàn cầu, cơng tác phòng chống bệnh lao nhiều thách thức, khác biệt quốc gia kinh phí đầu tư; chậm phát triển phương pháp chẩn đốn, điều trị, phòng ngừa [1] gia tăng tình trạng vi khuẩn kháng thuốc Chiến lược điều trị bệnh lao áp dụng phác đồ phối hợp nhiều thuốc đồng thời thời gian hợp lý để đảm bảo khỏi bệnh tránh tình trạng kháng thuốc Tuy vậy, phác đồ điều trị thường quy chủ yếu dựa vào kinh nghiệm lâm sàng, hiệu chưa cao mong đợi, độc tính thuốc cao, thời gian điều trị kéo dài chi phí cao [2] Bên cạnh tăng cường nghiên cứu phát triển thuốc mới, nhu cầu điều trị lao đặt cần tối ưu hoá hiệu điều trị với thuốc chống lao có [3] * Rifampicin thuốc quan trọng phác đồ điều trị lao Đặc điểm Rifampicin biến thiên lớn thông số dược động học cá thể [4-6], mặt khác chủng vi khuẩn lao gây bệnh có tính đáp ứng khác bệnh nhân, vậy, nghiên cứu đặc điểm dược động học - dược lực học (PK/PD modeling) Rifampicin bệnh nhân sở để dự kiến liều điều trị tối ưu Tại Việt Nam nay, liệu nghiên cứu dược động học dược lực học Rifampicin hạn chế, đặc biệt chưa có nghiên cứu dược động học quần thể, chưa có phân tích dược động học - dược lực học Rifampicin bệnh nhân lao Do đó, chúng tơi thực phân tích đặc điểm dược động học - dược lực học Rifampicin bệnh nhân lao phổi với mục tiêu: xác định đặc điểm dược động học - dược lực học Rifampicin khảo sát tỷ lệ đạt đích dược động học - dược lực học quần thể bệnh nhân lao phổi Tác giả liên hệ: Email: luyenle66@gmail.com 61(9) 9.2019 15 Khoa học Y - Dược Pharmacokinetic pharmacodynamic properties of Rifampicin in pulmonary tuberculosis patients Thi Luyen Le1*, Son Nhat Bui1, Dinh Hoa Vu2, Thi Van Anh Nguyen3, Kim Cuong Nguyen4, Van Hung Nguyen4 School of Medicine and Pharmacy, Vietnam National University Hanoi University of Pharmacy National Institute of Hygiene and Epidemiology National Lung Hospital Received 12 July 2019; accepted 27 August 2019 Abstract: Objectives: Rifampicin is a key drug to kill M tuberculosis and prevent recurrence in tuberculosis management This research aims to determine pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties of Rifampicin in nonmultidrug-resistant  tuberculosis (non-MDRTB) patients and the proportion of patients who achieve the proposed target of AUC/MIC Methods: venus blood samples were collected at certain time points of 135 new cases or retreatment non-MDRTB patients to measure the concentration of Rifampicin in plasma by HPLC-MS/MS In addition, patients’ sputum samples were collected to isolate M tuberculosis strains for the determination of MIC to Rifampicin Population pharmacokinetic model and estimated individual parameter values were built by Monolix2018R1 and the R package Simulx The MIC was determinated by proportional 48-well microplate in Middlebrook 7H11 Finally, individual AUC/ MIC were compared with the target of AUC/MIC>271 Results and conclusions: one-compartment population PK model characterised by transit compartment absorption was built The mean and median AUC values of population were 50.565 and 45.99 mg.h/l, respectively The MIC values of 123 patients were almost in range of 0.25-1 µg/ml Only 16/123 patients achieved the proposed target of AUC/MIC>271; the ratio lowered significantly in patients with MIC over 0.25 µg/ml and dropped to 0% in those with MIC of µg/ml and higher PK and PD properties of Rifampicin showed large variability between patients; however, the exposure can be deemed as suboptimal, thus leading the need to adjust dose and regimen of Rifampicin in pulmonary tuberculosis treatment Keywords: MIC, pharmacodynamic, pharmacokinetic, Rifampicin, tuberculosis Classification number: 3.4 61(9) 9.2019 Đối tượng phương pháp nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu thực 135 bệnh nhân lao phổi tái trị điều trị phác đồ có Rifampicin thuốc chống lao hàng khác Bệnh nhân thu dung ba địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phổi Trung ương Bệnh viện 74 Trung ương thời gian 2017-2018 Tiêu chuẩn lựa chọn: bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên, chẩn đoán lao phổi AFB (+) tái trị; không mắc lao đa kháng (MDR-TB), xác định kết GenXpertMTB+/ RIF-); định điều trị thuốc chống lao hàng theo hướng dẫn Chương trình chống lao quốc gia Tiêu chuẩn loại trừ: phụ nữ có thai cho bú; không xác định thông số dược lực học; bệnh nhân suy gan, suy thận nặng, thiếu máu nặng (Hb271 [9] Kết nghiên cứu Đặc điểm mẫu nghiên cứu Đặc điểm 135 bệnh nhân nghiên cứu trình bày bảng Bảng Đặc điểm mẫu nghiên cứu Đặc điểm Giới tính Số bệnh nhân (%) Nam Nữ 99 (73,3%) 36 (26,7%) dựng hìnhvàdược độnglấyhọc quầnghithể thuốcXây ngày lấy mơ mẫu máu ngày trước mẫu nhậncủa xác thời gian a 46 [33-58]; 16-93 thực vào phiếu thông độ thuốc tương Rifampicin: tin cơlấy sởmẫu dược liệu động nồnghọc độNồng Rifampicin tronghuyết Tuổi a Cân nặng 49 [44-55]; 32-73 định lượng Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương kỹ thuật LC-MS/MS, phương huyết tương bệnh nhân thời điểm sau uống pháp định lượng xây dựng thẩm định tiêu chuẩn theo quy định 18,68 [16,81-20,34]; thuốc, mơ hình dược động học quần thể xây dựng BMIa FDA [7] 10,82-24,30 dựaThu trênthập mơmẫu hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (non-linear đờm phân tích dược lực học: mẫu đờm thời điểm trước điều trị 41,10 [35,03-46,17]; a FFM mixed effectnhân model) phần Monolix 2018R1; giá trình bệnh thu thập (theomềm quy trình hướng dẫn Chương chống lao 25,30-57,21 quốc gia) đểđược nuôi cấy khuẩnphần lao MGIT khoa sinh bệnh viện, trị AUC tínhvibằng mềm R đitạikèm với vi Monolix Lao 80 (59,3%) lao danh, mẫu có kết dương tính chuyển Bệnh viện Phổi Trung ương đểThể định Lao tái trị 55 (40,7%) Simulx phân lập vi khuẩn M tuberculosis làm kháng sinh đồ (tại Labo vi khuẩn lao chuẩn HIV(+) (0,7%) quốc Bên gia - cạnh Bệnh việc viện Phổi ương) Cácdược ch ủng M tuberculosis phân lập xây Trung dựng mơ hình động học, số mắc kèm bệnh nhân chuyển Labo vi khuẩn lao Viện Vệ sinh Dịch tễ Bệnh Trung ương yếu tố dự đoán tham số dược động học đưa Tiểu đường 16 (11,9%) để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Rifampicin với M tuberculosis Giá trị vàoRifampicin khảo sát ảnh giới tính, cân MIC tronghưởng, khoảng bao nồnggồm: độ từtuổi, 0,03125-32 g/ml xácnặng, định kỹ thuật vi 3FDC(RMP150+INH75+PZA400 mg) 110 (81,5%) Loại thuốc cân tỷ nặng mỡtrong (Fat-free mass - FFM), thể lao (mới phiến lệ 46trừ giếng môi trường M7H11 2FDC (RMP150+INH 100 mg) 24 (17,8%) sử dụng Xây dựng hìnhnhiễm dược động họctình quầntrạng thể củamắc Rifampicin: sở liệu nồng tái trị), tình mơ trạng HIV, tiểu đường, Viên đơn hoạt chất (RMP 150 mg) (0,7%) độ Rifampicin huyết Yếu tươngtốcủaFFM bệnh cáctới thờithể điểmtích sau uống thuốc, mơ loại thuốc sử dụng ảnhnhân hưởng hình dược động học quần thể xây dựng dựa mơ hình ảnh hưởng hỗn hợp phi (6,7%) 300 mg độ thải đưa vào mơ hình, theo lý thuyết 450 mg 90 (66,7%) tuyến (non-linear mixed effect model) phần mềm Monolix 2018R1; giá AUC Chế trị độ liều 525 mg (0,7%) “allometric scaling” Anderson Holford [8] Tóm tắt tính phần mềm R kèm v ới Monolix Simulx RMP mg/ngày 600 mg 34 (25,2%) dựngđộng mơ hình độngthể học,của mộtRifampicin số yếu tố dự đốn kết Bên quảcạnh mơ việc hìnhxâydược họcdược quần (0,7%) 750 mg tham dượcđược động học xâysố dựng sau: đưa vào khảo sát ảnh hưởng, bao gồm: tuổi, giới tính, cân b 9,69+0,92; 7,89-11,54 Trung bình liều theo cân nặng (mg/kg) nặng, cân nặng trừ mỡ (Fat-free mass - FFM), thể lao (mới tái trị), tình trạng nhiễm HIV, Mơ tình hình trạng mắc tiểu đường, thuốcthể sử phù dụng.hợp Yếu tố FFM dược động họcloạiquần vớiảnh dữhưởnga tới thể tích : biến liên tục trình bày dạng: trung vị [khoảng tứ phân vị]; giá trị vàliệu độ nồng độ thải- đưa vào mơ hình hình,một theongăn lý thuyết “allometric scaling” thời gian mô Cácvềtham số nhỏ - giá trị lớn nhất; b: biến liên tục trình bày dạng: giá trị Anderson Holford [8] Tóm tắt kết mơ hình dược động học quần thể dược động học tuân theo phân phối log chuẩn; mơ hình sai trung bình+độ lệch chuẩn; giá trị nhỏ - giá trị lớn Rifampicin xây dựng sau: số phù hợp dược nhấtđộng mơhọc hình tỷ hợp lệ Ảnh hưởng củanồng FFM Mơ hình quầnsai thểsốphù với liệu độ - thời gian môsố 135 bệnh nhân, nam chiếm 73,3%; độ tuổi Trong tham số thể tích (V) độ thải (Cl)ốithể loghiện chuẩn; mơ hình sai số trung vị 46 tham số thể tích (V) tuổi (độ tuổi nhỏ 16 lớn 93) Đa thơng qua phương trình: Log V = log Vpop+β_V_tFFM log ( Log Cl = log Clpop+β_Cl_tFFM log ( ) +ηV , , )+ηCl số bệnh nhân uống Rifampicin liều 450 mg (90/135 bệnh nhân); mức liều tối đa ghi nhận 750 mg (1 bệnh nhân) Mức liều trung bình theo cân nặng 9,69 mg/kg (liều thấp 7,89 cao 11,54 mg/kg) t mức 0,75 theo lý tích phân bố độ thải đại diện cho cá thể có FFM = 41,10 kg quần thể Trong nghiên cứu này, Vpop = 31,1 L Clpop= 10,1 l/h ηV hệ số dao động thể tích phân bố cá thể so với thông số quần thể; ηCl hệ số dao động 61(9) độ 9.2019 thải thuốc cá thể so với thông số 17quần thể Phân tích tỷ lệ đạt đích dược động học - dược lực học Rifampicin quần thể bệnh nhân: sở liệu dược động học dược lực học, giá trị AUC MIC bệnh nhân đưa vào để tính tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân đạt mục tiêu đích dược động học - dược lực học AUC/MIC >271 [9] Khoa học Y - Dược Đặc điểm dược động học quần thể bệnh nhân lao Hầu hết chủng M tuberculosis phân lập từ mẫu đờm bệnh nhân có MIC Rifampicin≤1 µg/ml; đó, phần lớn MIC 0,5 µg/ml (50/123 chủng) 0,25 µg/ml (39/123 chủng) Mặc dù loại trừ trường hợp kháng Rifampicin GenXpertMTB/RIF kháng sinh đồ bệnh nhân có chủng M tuberculosis MIC Rifampicin>1 Trên sở mơ hình dược động học quần thể xây dựng từ nồng độ Rifampicin đo cá thể thời điểm khác nhau, thông số PK quần thể tính tốn AUC thơng số PK phân tích nghiên cứu (bảng 2) Bảng AUC quần thể bệnh nhân nhóm bệnh nhân nghiên cứu Phân nhóm Trung bình AUC [95% CI] (mg.h/l) Trung vị (mg.h/l) Tổng (n=135) 50,56 [46,12-55,00] 45,99 Nam (n=99) Nữ (n=36) 48,62 [43,33-53,91] 55,91 [47,68-64,15] 44,69 48,03 0,064 25-39 kg (n=10) 40-54 kg (n=88) Nữ55-70 (n=36)kg (n=36) >70 kg (n=1) 46,39 [29,09-63,69] 46,40 [43,03-49,78] 61,46 [47,68-64,15] [47,73-75,18] 55,91 66,32** 41,16 43,98 48,03 51,51 0,091 Khoảng cân nặng Khoảng cân nặng FFM 25-39 kg (n=10) 46,39 [29,09-63,69] 41,16 42,2 (n=67) 49,12 [41,61-56,63] 42,96 55-70 kg (n=36) 61,46 [47,73-75,18] 51,51 (n=80) 50,23 [43,88-56,63] 44,95 >70Laokgmới (n=1) 66,32** Thể lao Lao tái trị (n=55) 51,01 [45,04-56,98] 46,31 42,2 (n=67) 49,12 42,96 đường Không tiểu đường (n=119) 51,59 [46,70-56,49] 46,14 Thể lao Lao (n=80) 50,23 [43,88-56,63] 44,95 Loại thuốc có Lao3FDC 49,69 [45,04-56,98] [44,61-54,77] tái trị(n=96) (n=55) 51,01 46,31 44,85 Rifampicin sử 2FDC (n=23) 51,63 [44,10-59,16] Bệnh tiểu Mắc tiểu đường (n=16) 42,90 [33,94-51,85] 47,86 42,26 dụng Viên đơn hoạt chất (n=1) 121,25** đường Không tiểu đường (n=119) 51,59 [46,70-56,49] 46,14 Note: p-value kiểm định Mann-Whitney kiểm Loại thuốc có 3FDC (n=96) 49,69 [44,61-54,77] 44,85định Wallis; **: giá trị (n=23) cá thể (phân nhóm có cá thể) Rifampicin 2FDC 51,63 [44,10-59,16] 47,86 sử dụng Viên đơn hoạt chất (n=1) 121,25** p-value Tỷ Tỷ lệ lệ % % đạt đạt đích đích Giới tính GenXpertMTB/RIF GenXpertMTB/RIF và kháng kháng sinh sinh đồ đồ nhưng 22 bệnh bệnh nhân nhân có có chủng chủng M M tubercu tuberc Tỷ lệ đạt đích dược động học/dược lực học Rifampicin>1 Rifampicin>1 Tỷ lệ lệ đạt đạt đích đích dược động động học/dược học/dược lực lực học học MụcTỷ tiêu dược số PK/PD đạt đích AUC/MIC>271 Mục Mục tiêu tiêu của chỉ số số PK/PD PK/PD là đạt đạt đích đích AUC/MIC>271 AUC/MIC>271 Phân Phân bố bố tỷ tỷ lệ lệ đạ đạ Phân bố hình tỷ lệ2 đạt đích hình trong hình 0,059 0,091 0,395 0,059 0,244 0,395 100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 00 100 100 100 100 7.692307692 7.692307692 0.0625 0.0625 0.125 0.125 0.25 0.25 22 00 00 00 00 0.5 0.5 11 22 44 88 MIC-RMP(g/mL) MIC-RMP(g/mL) 0,133 Hình Hình 2 Tỷ Tỷ lệ lệ bệnh bệnh nhân nhân đạt đạt đích đích PK/PD PK/PD (AUC/MIC>271) (AUC/MIC>271) đối với mỗi nhóm nhóm giá giá t Hình Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD (AUC/MIC>271) nhóm giá trị MIC 0,244 Kruskal- Tỷ Tỷ lệ lệ đạt đạt đích đích AUC/MIC>271 AUC/MIC>271 đối với nhóm nhóm bệnh bệnh nhân nhân có có MIC MIC 0,062 0,062 g/ml g/ml là 100% 100% Tuy Tuy nhiên, nhiên, tỷ tỷ lệ lệ này hạ hạ xuống xuống còn rất thấp thấp kể kể từ từ mức mức MIC MIC Tỷ lệ đạt nhóm bệnh nhân (7,69%) (7,69%) vàđích có có xu xuAUC/MIC>271 hướng hướng giảm giảm dần dần.đối Khi Khivới MIC≥1, MIC≥1, tỷ tỷ lệ lệ đạt đạt đích đích là 0% 0% 0,133 Đặc điểm dược lực học M tuberculosis có Bàn MIC 0,0625 0,125 µg/ml 100% Tuy nhiên, tỷ lệ Bàn luận luận hạ xuống thấp kể từ mức MIC 0,25 µg/ml (7,69%) Mơ Mơ hình hình một ngăn ngăn là mơ mơ hình hình mơ mơ tả tả tốt tốt nhất dữ liệu liệu nồng nồng độ độ thuốc thuốc thờ th có xutrên hướng Khicứu MIC≥1, tỷ lệ đạt đích 0% bệnh bệnhgiảm nhân nhândần nghiên nghiên cứu Kết Kết quả phù phù hợp hợplàvới với các các nghiên nghiên cứu cứu khá kh Note: p-value kiểm định Mann-Whitney kiểm định Kruskal-Wallis; **: giá trị cá thể Rifampicin bệnh nhân lao (phân nhóm có cá thể) Số lượng bệnh nhân MIC Rifampicin chủng M tuberculosis phân bệnh nhân trước trị Đặclập điểmđược dược lựctừhọcđờm M.của tuberculosis Rifampicin bệnhđiều nhân lao động động học học quần quần thể thể của Rifampicin Rifampicin ởở bệnh bệnh nhân nhân lao lao phổi phổi trên thế giới giới Mô Mô hì hì MIC đối Rifampicin từngđược chủng phân M tuberculosis phân lậpnghiên từ đờm thông sốvớidược lực học tích cứu Bànngăn luậnchuyển ngăn chuyển tiếp tiếp mơ mơ phỏng quá quá trình trình hấp hấp thu thu từ từ điểm điểm hấp hấp thu thu vào vào ngăn ngăn trung trung bệnhđộng nhân trước trị thông số dượcTrong lực học số được135 phânbệnh tích nghiên cứu dược họcđiều - dược lực học nhân lao, qua qua nhiều ngăn ngănngăn chuyển chuyển tiếp tiếphình giả giả định; định; qua qua tốc tốcdữ độ độ hấp hấp thu thu được mô mô phỏng tăn tăn dược động MIC học - dược học Trong số 135bệnh bệnh nhân lao, Phân liệu bố MICMIC thu liệu thulực 123 nhân Mơnhiều hình mơ mơ tả tốtđó liệu nồng vì đột đột ngột ngột tăng tăng lên lên từ từ mức mức 0 [10] [10] 123 bệnh nhân Phân bố MIC cuả các chủng M tuberculosis thể hình chủng M tuberculosis thể hình độ thuốcGiá - thời giancủa thumỗi bệnhtính nhân nghiên cứu.phần Giá trị trị AUC AUC cá cá thể thể được tính thơng thơng qua qua gói gói phần mềm mềm Simulx Simulx Kếtsánh quảgiữa các phù hợp với các(bảng nghiên cứuthấy kháckhông dược động sánh các phân phân nhóm nhóm (bảng 2) 2) cho cho thấy khơng có có sự khác khác biệt biệt có có ýý nghĩ nghĩ 60 thu AUC AUC số số phân phân nhóm nhóm như: như: thể thể lao lao, lao, phổi tình tình trạng trạng tiểu tiểu đường, đường, loại loại thuố họcgiữa quần thểcủa củamột Rifampicin bệnh nhân 50 vàMô khoảng khoảng cân cân nặng nặng Điều Điều chuyển này đồng đồng nhất với với kết kết quả khảo khảo sát sát các các yếu yếu tố tố ảnh ảnh giới hình hấp thu ngăn tiếp mơ q trình 50 các các thơng thơng số số dược dược động động học học khi xây xây dựng dựng mơ mơ hình hình Tuy Tuy nhiên, nhiên, từ từ kết kết quả, quả, chún hấp thu từ điểm hấp thu vào ngăn trung tâm thông qua nhiều nhận nhận thấy thấy giá giá trị trị AUC AUC của phân phân nhóm nhóm 55-70 55-70 kg kg cao cao hơn so so với với hai hai phân phân nhó nhó 39 40 ngăn chuyển tiếp giảlượng định; thuốc qua tốc máu độ hấp Thực Thực tế, tế, tình tình trạng trạng lượng thuốc trong máu củathu bệnh bệnh nhân nhânmô có có cân cân nặng nặng thấp thấp th t tăng dần thay vìcó độtcân ngột tăng từđã mức [10] với với nhóm nhóm bệnh bệnh nhân nhân có cân nặng nặng cao caolên hơn được ghi ghi nhận nhận trong các các nghiên nghiê [11, [11, 12] 12] Điều Điều này gợi gợi ýý rằng chế chế độ độ liều liều dựa dựa theo theo cân cân nặng nặng không không Giá trịthuốc AUCtrong thể đương thơng qua góithể phần lượng lượng thuốc máu máu cá tương tương đươngtính nhau giữa các các cá cá thể thuộc thuộc các các nhóm nhóm cân cân mềm Simulx R So sánh phâncỡ 2) nặng nhau; nhau; các đại đại lượng lượng khác khác đại đạigiữa diện diện cho cho kích kích cỡnhóm cơ thể thể(bảng như cân cân nặng trừ trừ mỡ mỡ (FF (FF quan quan hệ hệ chặt chặt chẽ chẽ hơn với với độ độ thanh thải thải ở số thuốc thuốc thải thải trừ trừ chủ chủ yếu yếu qua qua cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê thời, thời,của giá giámột trị trị AUC AUC ởở nữ nữ nhóm cao cao hơn nam, nam,thể tuylao, sự chênh chênh lệch lệch khơng khơng có ýý nghĩa nghĩa thốn thố AUC số phân như: tình trạng tiểu có hưởng hưởng của giới giới tính tính đối với đặc đặc điểm điểm dược dược động động học học của Rifampicin Rifampicin vẫn còn 30 20 20 10 1 0.0625 0.125 0.25 0.5 Giá trị MIC-RMP (g/ml) Hình1 Phân Phân củaM.các chủng M.lậptiberculosis Hình bố MICbố củaMIC chủng tiberculosis phân từ mẫu đờm phân lập từ mẫu đờm Hầu hết chủng M tuberculosis phân lập từ mẫu đờm bệnh nhân có MIC Rifampicin≤1 g/ml; đó, phần lớn MIC 0,5 g/ml (50/123 chủng) 0,25 g/ml (39/123 chủng) Mặc dù loại trừ trường hợp kháng Rifampicin 61(9) 9.2019 đường, loại thuốc sử dụng khoảng cân nặng Điều đồng với kết khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới thông số dược động học xây dựng mơ hình Tuy nhiên, từ kết quả, nhận thấy giá trị AUC phân nhóm 55-70 kg cao so với hai phân nhóm lại Thực 18 Khoa học Y - Dược tế, tình trạng lượng thuốc máu bệnh nhân có cân nặng thấp thấp so với nhóm bệnh nhân có cân nặng cao ghi nhận nghiên cứu khác [11, 12] Điều gợi ý chế độ liều dựa theo cân nặng không cho phép lượng thuốc máu tương đương cá thể thuộc nhóm cân nặng khác nhau; đại lượng khác đại diện cho kích cỡ thể cân nặng trừ mỡ (FFM) có mối quan hệ chặt chẽ với độ thải số thuốc thải trừ chủ yếu qua gan Đồng thời, giá trị AUC nữ cao nam, chênh lệch khơng có ý nghĩa thống kê Ảnh hưởng giới tính đặc điểm dược động học Rifampicin chưa thống tài liệu khác y văn Nguyên nhân khác biệt số đặc điểm sinh lý hai giới (cân nặng, lượng nước, lượng máu, hoạt động enzym chuyển hóa nam giới có xu hướng lớn hơn) chênh lệch sinh khả dụng dẫn tới thay đổi Cl/F V/F [13, 14] Giá trị MIC với Rifampicin chủng M tuberculosis phân lập từ mẫu đờm bệnh nhân (hình 1) khác cá thể phần lớn có MIC≤0,5 mg/ml Vì chọn chủng có kết kháng sinh đồ phương pháp Lowenstein-Jensen nhạy cảm với Rifampicin, nên hầu hết chủng có MIC≤ 1, nhiên có 2/123 chủng có MIC >1 mg/ml Tỷ lệ đạt đích AUC/MIC quần thể bệnh nhân (hình 2) cho thấy: tỷ lệ đạt đích PK/PD thấp giá trị MIC từ 0,25 trở đi, đặc biệt 0% giá trị MIC=1 mg/ml Thông số AUC/MIC>271 thể khả tiêu diệt log đơn vị khuẩn lạc in vivo; thơng số có ý nghĩa việc dự đoán hiệu điều trị khả phát sinh kháng thuốc Rifampicin Với tỷ lệ đạt mục tiêu trên, thấy: chế độ liều Rifampicin cho khả diệt khuẩn tối ưu thấp, đặc biệt vi khuẩn có MIC>1 Kết tương tự phát nghiên cứu Chirehwa cộng [11] bệnh nhân lao phổi Nam Phi, nghiên cứu Goutelle [9] người khỏe mạnh Kết phản ánh tình trạng lượng thuốc Rifampicin thể thấp mức điều trị sử dụng chế độ liều tại, gây giảm khả diệt khuẩn tiệt khuẩn tổn thương, dẫn tới nguy kháng thuốc tái phát bệnh lao kéo dài thời gian điều trị Từ kết nghiên cứu đề xuất tăng liều Rifampicin để đạt kết điều trị tốt Nghiên cứu Boeree (2015) [15] thực bệnh nhân lao phổi Nam Phi với mức liều Rifampicin cao mức hành (20, 25, 30 35 mg/kg) cho thấy tín hiệu tích cực với hiệu cao (thể độ giảm lượng vi khuẩn lớn hơn) khả dung nạp tốt bệnh nhân với mức liều cao nêu 61(9) 9.2019 Kết luận Nghiên cứu dược động học dược lực học Rifampicin bệnh nhân lao phổi không đa kháng thuốc điều trị thuốc chống lao hàng một, rút kết luận sau: Mơ hình dược động học quần thể Rifampicin xây dựng dựa nồng độ Rifampicin định lượng mơ hình ngăn, hấp thu theo chu trình có ngăn chuyển tiếp, thải trừ tuyến tính bậc Giá trị AUC trung bình trung vị 50,565 45,99 mg.h/l khơng có khác biệt phân nhóm MIC Rifampicin bệnh nhân khơng đa kháng thuốc hầu hết khoảng 0,25-1 µg/ml, nhiên 2/123 bệnh nhân có MIC Rifampicin µg/ml µg/ml Với chế độ liều tại, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC0-24/MIC>271 có 13% (16/123 bệnh nhân), tỷ lệ đạt đích thấp MIC≥0,125 tỷ lệ đạt đích 0% MIC≥1 µg/ml Kết nghiên cứu cho thấy, chế độ liều Rifampicin 8-12 mg/kg cân nặng điều trị cho bệnh nhân lao q thấp khơng đạt mục tiêu điều trị, cần hiệu chỉnh liều Rifampicin để đảm bảo hiệu điều trị phòng tái phát sau điều trị LỜI CẢM ƠN Nội dung nghiên cứu thuộc đề tài nghiên cứu khoa học cấp nhà nước, Bộ Khoa học Công nghệ cấp kinh phí Chương trình hợp tác nghiên cứu song phương đa phương khoa học công nghệ đến năm 2020 Chương trình Newton Fund Vietnam (mã số đề tài HNQT/ SPĐP/01.06) Chúng xin chân thành cảm ơn Chúng xin cảm ơn Bệnh viện Phổi Trung ương, Bệnh viện Phổi Hà Nội Bệnh viện 74 Trung ương, Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, Trung tâm Đánh giá Tương đương Sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương phối hợp thực nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] World Health Organization (2017), Global tuberculosis report 2017, https://www.who.int/tb/publications/global_report/gtbr2017_ main_text.pdf [2] C Lienhardt, P Nahid, M.L Rich, et al (2017), Target regimen profiles for treatment of tuberculosis: a WHO document [3] E.F Egelund, A Alsultan, and C.A Peloquin (2015), “Optimizing the clinical pharmacology of tuberculosis medications”, Clinical Pharmacology & Therapeutics, 98(4), pp.387-393 [4] E Burhan, C Ruesen, R Ruslami, et al (2013), “Isoniazid, rifampin, and pyrazinamide plasma concentrations in relation to treatment response in Indonesian pulmonary tuberculosis patients”, 19 Khoa học Y - Dược Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 57(8), pp.3614-3619 and Pharmacodynamics, 34(5), pp.711-726 [5] S Chideya, C.A Winston, C.A Peloquin, et al (2009), “Isoniazid, rifampin, ethambutol, and pyrazinamide pharmacokinetics and treatment outcomes among a predominantly HIV-infected cohort of adults with tuberculosis from Botswana”, Clinical Infectious Diseases, 48(12), pp.1685-1694 [11] M.T Chirehwa, R Rustomjee, T Mthiyane, et al (2016), “Model-based evaluation of higher doses of rifampin using a semimechanistic model incorporating autoinduction and saturation of hepatic extraction”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 60(1), pp.487-494 [6] J Reynolds and S.K Heysell (2014), “Understanding pharmacokinetics to improve tuberculosis treatment outcome”, Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 10(6), pp.813-823 [7] L.T Luyen, T.M Hung, L.T Huyen, L.A Tuan, D.T.L Huong, H.V Duc, B.T Tung (2018), “Simultanous determination of Pyrazinamide, Rifampicin, Ethambutol, Isoniazid, and AcetylIsoniazid in human plasma by LC-MS/MS method”, J App Pharm Sci., 8(9), pp.61-73 [8] B.J Anderson and N.H Holford (2008), “Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics”, Annu Rev Pharmacol Toxicol., 48, pp.303-332 [9] S Goutelle, L Bourguignon, P.H Maire, et al (2009), “Population modeling and Monte Carlo simulation study of the pharmacokinetics and antituberculosis pharmacodynamics of rifampin in lungs”, Antimicrob Agents Chemother., 53(7), pp.2974-2981 [10] R.M Savic, D.M Jonker, T Kerbusch, M.O Karlsson (2007), “Implementation of a transit compartment model for describing drug absorption in pharmacokinetic studies”, Journal of Pharmacokinetics 61(9) 9.2019 [12] H McIlleron, R Rustomjee, M Vahedi, T Mthiyane, et al (2012), “Reduced antituberculosis drug concentrations in HIVinfected patients who are men or have low weight: implications for international dosing guidelines”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 56(6), pp.3232-3238 [13] R.C Milán Segovia,  A.M Domínguez Ramírez,  H Jung Cook, et al (2013), “Population pharmacokinetics of Rifampicin in Mexican patients with tuberculosis”, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 38(1), pp.56-61 [14] K.Y Seng, K.H Hee, G.H Soon, N Chew, S.H Khoo, L.S Lee (2015), “Population pharmacokinetics of Rifampicin and 25-deacetyl-Rifampicin in healthy Asian adults”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 70(12), pp.3298-3306 [15] M.J Boeree,  A.H Diacon, R.  Dawson, et al (2015), “A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis”, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 191(9), pp.1058-1065 20 ... dược động học - dược lực học Rifampicin quần thể bệnh nhân: sở liệu dược động học dược lực học, giá trị AUC MIC bệnh nhân đưa vào để tính tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân đạt mục tiêu đích dược động. .. Rifampicin quần thể bệnh nhân: sở liệu dược động học dược lực học, giá trị AUC MIC bệnh nhân đưa vào để tính tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân đạt mục tiêu đích dược động học - dược lực học AUC/MIC >271... nhân nhân có có chủng chủng M M tubercu tuberc Tỷ lệ đạt đích dược động học /dược lực học Rifampicin> 1 Rifampicin> 1 Tỷ lệ lệ đạt đạt đích đích dược động động học /dược học /dược lực lực học học MụcTỷ