Nghiên cứu giá trị của beta hCG tự do và hCG toàn phần huyết thanh trong bệnh nguyên bào nuôi

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh nguyên bào nuôi bệnh thai nghén gây ra, có tính chất đặc biệt mặt thai sản, có biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng tới tính mạng phần lớn chữa khỏi hoàn toàn phát sớm, điều trị đầy đủ, kịp thời Bệnh nguyên bào nuôi bao gồm chửa trứng u nguyên bào nuôi Chửa trứng hình thái thai nghén bất thường gồm chửa trứng tồn phần chửa trứng bán phần Đặc điểm chung chửa trứng có biến đổi, thối hóa gai rau thành túi chứa dịch bọng nước Biến chứng chửa trứng sẩy thai trứng, băng huyết, xâm lấn thành tử cung, ung thư biểu mơ màng đệm gây tử vong Theo nghiên cứu trước tỷ lệ chửa trứng chiếm khoảng - 3‰ phụ nữ mang thai nguy biến chứng thành ung thư nguyên bào ni chửa trứng tồn phần chiếm tỷ lệ khoảng 10 -30% [1],[2],[3],[4],[5] U nguyên bào nuôi gồm chửa trứng xâm lấn, ung thư biểu mô màng đệm u nguyên bào nuôi vùng rau bám Phần lớn u nguyên bào nuôi xuất sau chửa trứng với đặc điểm tính chất bệnh ung thư Khi người bệnh chẩn đoán muộn, việc điều trị theo dõi trở nên vơ khó khăn, phức tạp, tốn cho người bệnh Các biến chứng u nguyên bào nuôi tổn thương quan sinh dục hay tạng có nhân di gan, phổi, não… đặc biệt biến chứng chảy máu nhân di gây tử vong hCG (human chorionic gonadotropin) đóng vai trò quan trọng đặc biệt chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi Việc nghiên cứu hCG thành phần hCG bệnh nguyên bào nuôi giới tiến hành từ lâu Năm 1980, Gaspard có nhận xét tỷ lệ beta-hCG hCG toàn phần tăng cao bệnh nhân chửa trứng so với thai thường [13] Năm 1988 Ozturk tiến hành đo nồng độ tiều đơn vị beta tự so với nồng độ hCG thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê chửa thường, chửa trứng ung thư nguyên bào nuôi [39] Nghiên cứu tương tự Berkowitz năm 1989 cho thấy tỷ lệ beta-hCG tự hCG toàn phần hồn tồn sử dụng để chẩn đốn phân biệt chửa trứng bán phần chửa trứng toàn phần [38] Đến năm 2005 Van Trommel thấy tỷ lệ beta-hCG tự hCG tồn phần, beta-hCG alpha-hCG có ý nghĩa việc dự báo nguy ung thư nguyên bào nuôi sau chửa trứng [42] Cho tới thời điểm tại, chẩn đoán sớm nguy biến chứng từ chửa trứng thành u nguyên bào nuôi Việt Nam chưa có phác đồ cụ thể rõ ràng, chủ yếu dựa vào theo dõi diễn biến lâm sàng nồng độ beta-hCG máu định kỳ sau thực thủ thuật hút thai trứng phẫu thuật cắt tử cung người bệnh chửa trứng Do mà số trường hợp người bệnh chủ quan, khơng tư vấn kỹ hay khơng có điều kiện khám thường xuyên nguy biến chứng cao Tương tự việc chẩn đoán, điều trị tiên lượng u nguyên bào nuôi chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm beta-hCG kết mơ bệnh học Chưa có nghiên cứu tiêu chuẩn cụ thể dự báo sớm yếu tố nguy đặc biệt nguy kháng hóa chất q trình điều trị u ngun bào ni nước ta Trên sở chúng tơi cho cần thiết phải có nghiên cứu đánh giá giá trị tỷ lệ beta-hCG tự hCG tồn phần chẩn đốn, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi Mong muốn đưa tiêu chuẩn cụ thể sau nghiên cứu để áp dụng thực tiễn Chúng nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu giá trị beta-hCG tự hCG toàn phần huyết bệnh nguyên bào nuôi” nhằm hai mục tiêu: Xác định tỷ lệ beta hCG tự do/hCG toàn phần huyết bệnh nhân chửa trứng Đánh giá giá trị tiên lượng beta-hCG tự do/hCG toàn phần huyết theo dõi sau nạo hút trứng sau phẫu thuật chửa trứng Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh nguyên bào nuôi 1.1.1 Những đặc điểm bệnh nguyên bào nuôi Bệnh nguyên bào nuôi bệnh thai nghén gây ra, có bệnh cảnh lâm sàng cận lâm sàng đa dạng, có diễn biến khó lường khó tiên lượng điều trị Bệnh nguyên bào nuôi gồm chửa trứng, chửa trứng xâm lấn, ung thư biểu mô màng đệm u nguyên bào nuôi vùng rau bám 1.1.1.1 Chửa trứng [1],[6],[7],[8],[9],[10] Chửa trứng tình trạng bệnh lý rau thai Về mặt lâm sàng chửa trứng có đặc điểm sau chậm kinh bệnh nhân thường có máu một, dai dẳng Khám thấy tử cung to không tương xứng tuổi thai, mật độ tử cung mềm, thấy nang hoàng tuyến hai bên phần phụ Trên siêu âm thấy toàn vùng rau thai lỗ chỗ giống hình ảnh ruột bánh mỳ Xét nghiệm hCG tăng cao Chửa trứng gồm hai loại chửa trứng toàn phần chửa trứng bán phần Đặc điểm chung có tăng sinh ngun bào ni thối hóa nước tế bào lơng rau * Chửa trứng toàn phần Chửa trứng toàn phần tạo trứng rỗng với tinh trùng 23X sau nhân lên gấp đôi thành dạng lưỡng bội thể 46XX Đây dạng đồng hợp tử, chiếm tỷ lệ khoảng 90% tổng số chửa trứng toàn phần Khoảng 10% chửa trứng toàn phần tạo thành hai tinh trùng 23X 23Y thụ tinh với trứng rỗng tạo thành chửa trứng dị hợp tử 46XY Không quan sát thấy cấu trúc 46YY chửa trứng toàn phần Nguyên liệu tạo trứng chửa trứng toàn phần có nguồn gốc hồn tồn từ người bố, khơng có tham gia trứng tổ chức lạ hoàn toàn cấy ghép vào thể người mẹ Tổ chức nang trứng chiếm toàn buồng tử cung Quan sát mắt thường thấy kích thước nang trứng to nhỏ không nhau, khoảng từ 0,5cm đến 1cm dính với trứng ếch cuống nhỏ sợi Khi phá vỡ nang thấy dịch nang suốt đục lờ nhờ sữa lỗng Khơng tìm thấy phần phơi thai hay thai chửa trứng toàn phần Về mặt vi thể chửa trứng tồn phần thấy tế bào ni sản vừa phải, nằm quanh trục liên kết, kích thước tế bào tương đối nhau, glycogen, glycoprotein, acid nucleic phân bố nguyên sinh chất Khoảng 10 -30% chửa trứng toàn phần biến chứng thành ung thư nguyên bào nuôi * Chửa trứng bán phần Chửa trứng bán phần hình thành từ hai tinh trùng người bố trứng người mẹ thành dạng tam bội thể 69XXX 69XXY Một số trường hợp dạng tứ bội thể với ba nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ bố nhiễm sắc thể có nguồn gốc từ mẹ Khác với chửa trứng tồn phần, chửa trứng bán phần có nguồn gốc tạo thành từ bố mẹ Thành phần khối chửa gồm có thai phơi thai, rau thai bình thường trứng rỗng Trứng có đặc điểm tính chất tương tự chửa trứng tồn phần Về mặt vi thể thấy gai rau phát triển thành hai vùng gồm vùng tế bào ni bình thường vùng tế bào ni khơng điển hình phù mọng, chứa dịch Khoảng 0,5-4% chửa trứng bán phần tiến triển thành ung thư nguyên bào nuôi 1.1.1.2 Chửa trứng xâm lấn (invasite mole) [1], [3],[10], [11] Đặc điểm chửa trứng xâm lấn xâm lấn nguyên bào nuôi vào tử cung Chửa trứng xâm lấn phát triển từ chửa trứng tồn phần chửa trứng bán phần khả xâm lấn vào tử cung chửa trứng toàn phần mạnh so với chửa trứng bán phần Chửa trứng xâm lấn có đặc tính ung thư xâm lấn chỗ gây băng huyết, thủng tử cung di xa Nguy chửa trứng xâm lấn tăng lên khi: thời gian chậm kinh kéo dài ≥ tháng, tử cung to bình thường, tuổi ≥ 40, tiền sử mắc bệnh nguyên bào nuôi Khám lâm sàng thấy tử cung to, mật độ mềm, thấy nang hồng tuyến Quan sát tử cung sau phẫu thuật thấy tử cung to khơng đều, có vùng gồ lên phía bị xâm lấn, thành tử cung bị phá vỡ làm cho trứng mô bị hoại tử chui vào phúc mạc gây chảy máu Khi bổ tử cung thấy bên có nang trứng giống trứng ếch, tử cung bị đục khoét tạo thành hốc nham nhở chứa nhiều mô mủn nát, chảy máu Về mặt vi thể thấy xen kẽ nang lành tính nang trứng ác tính Đặc điểm nang trứng ác tính có q sản hỗn loạn tế bào nuôi, trục liên kết khác độ biệt hóa trạng thái thối hóa, nhiều đơn bào nuôi to, quái gở hợp thành khối lớn quanh trục liên kết xen kẽ hợp bào ni có nhân qi gở xếp lộn xộn Cơ tử cung bị xâm nhập nhiều nguyên bào ni có hình thái bất thường, nhân có nhiều múi, nguyên sinh chất lớn Chửa trứng xâm lấn phân biệt với ung thư biểu mơ màng đệm có tồn lông rau 1.1.1.3 Ung thư biểu mô màng đệm (choriocarcinoma) [1] ,[3],[6],[7],[11] Ung thư biểu mô màng đệm khối u ác tính, thường xuất sau chửa trứng, đặc biệt hay gặp chửa trứng toàn phần; số xuất sau sẩy, sau đẻ Đại đa số bệnh thường xuất vòng tháng sau nạo trứng với biểu lâm sàng chỗ biến chứng di Thăm khám lâm sàng thấy âm đạo, cổ tử cung, tử cung có mật độ mềm, thấy nhân di hình tròn màu tím sẫm thành âm đạo, số trường hợp nhân di vỡ gây chảy máu ạt Khi có di phổi người bệnh có biểu gồm: khó thở, ho máu, suy hô hấp; chụp X quang phổi thấy ổ di chùm bóng thổi nhân có bờ rõ hay đám mờ hình ảnh thâm nhiễm Khi có di não người bệnh có dấu hiệu chèn ép não, tăng áp lực nội sọ, đau đầu, liệt, hôn mê… Xét nghiệm hCG thấy tăng cao người bệnh thai Tế bào ung thư biểu mơ màng đệm phát triển từ ngun bào ni chưa biệt hóa với đặc điểm nguyên bào nuôi phát triển mạnh, xâm lấn vào tử cung gây hoại tử, chảy máu; khơng thấy hình ảnh gai rau, khơng có phản ứng mơ đệm; xâm lấn chỗ di theo đường máu tới tạng xa gan, phổi, não Quan sát tử cung mặt vi thể khơng tìm thấy hình ảnh lơng rau, đơn bào ni hợp thành đám có đủ biến đổi ác tính Nhân tế bào có bờ gồ ghề, bố trí loạn xạ, chất màu thơ, có nhiều múi, ngun sinh chất lớn Những mơ bị tế bào ung thư xâm lấn mơ bị biến đổi, tiêu tan, chảy máu Ung thư biểu mô màng đệm có tính chất di theo đường máu Nguy ung thư biểu mô màng đệm hoại tử, chảy máu đặc biệt chảy máu nhân di dẫn tới tử vong 1.1.1.4 U nguyên bào nuôi vùng rau bám (placental site trophoblastic tumor) [1], [3],[12],[13] U nguyên bào nuôi vùng rau bám xuất sau chửa trứng, chửa thường, sau sẩy, sau đẻ, sau nạo hút thai… Khối u xuất vùng bám rau thai xâm nhập vào lớp tử cung Về mặt vi thể khối tế bào có nhiều hình dạng khác chủ yếu tế bào nuôi trung gian Các tế bào tiết tất loại protein rau thai chủ yếu tiết hPL (Human Placental Lactogen), hCG lại nồng độ hCG máu thường thấp Khoảng ¼ trường hợp u ngun bào ni vùng rau bám có xét nghiệm hCG bình thường [13] Đặc điểm khối u phát triển chậm, kháng hóa chất, điều trị chủ yếu dựa vào phẫu thuật cắt tử cung Tỷ lệ u nguyên bào nuôi vùng rau bám chiếm 1% bệnh nguyên bào nuôi 1.1.2 Tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi Dựa vào đặc điểm tính chất tác động bệnh ngun bào ni lên người bệnh mà người ta chia bệnh nguyên bào nuôi thành hai nhóm là: nhóm bệnh ngun bào ni lành tính gồm chửa trứng tồn phần chửa trứng bán phần; nhóm bệnh ngun bào ni ác tính gồm chửa trứng xâm lấn, ung thư nguyên bào nuôi u nguyên bào nuôi vùng rau bám [14],[15],[16],[17] 1.1.2.1 Những yếu tố tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi lành tính Chửa trứng dạng bệnh có tiên lượng khó Đánh giá yếu tố nguy chửa trứng dựa vào: tuổi người bệnh, thời gian chậm kinh, tình trạng lâm sàng, hCG kết giải phẫu bệnh Đánh giá yếu tố nguy chửa trứng dựa vào bảng điểm Tổ chức Y tế Thế giới [1],[17] Bảng 1.1: Đánh giá yếu tố nguy chửa trứng Điểm Bán phần Tồn phần Tái phát tử cung mang thai bình ≤1 >1 >2 thường, tính theo tháng) hCG(IU/l) Đường kính nang hồng 100000 1x106 6 > 10 < 20 ≥ yếu tố > 40 > 50 Yếu tố kết hợp: nghén nhiều, tiền sản giật, cường giáp, rối loạn đông máu, tắc mạch nguyên bào nuôi Đánh giá dựa vào điểm số: + Nếu điểm số < 4: nguy thấp, tỷ lệ biến chứng thành ung thư nguyên bào nuôi khoảng 4% [2] + Nếu điểm số ≥ 4: nguy cao, tỷ lệ biến chứng thành ung thư nguyên bào nuôi khoảng 32% [2] 1.1.2.2 Những yếu tố tiên lượng bệnh nguyên bào ni ác tính [15], [18],[19],[20], [21],[22] Đặc điểm u ngun bào ni bệnh có tính chất phá hủy di tới tạng xa qua đường máu Các yếu tố tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi dựa vào đặc điểm theo bảng sau 10 Bảng 1.2 Phân loại yếu tố tiên lượng WHO cải tiến năm 2006 Điểm Điểm Yếu tố tiên lượng Tuổi (năm) < 40 Tiền sử sản khoa CT > 40 Sẩy thai Số tháng từ lần có thai cuối đến lúc điều trị (tháng) βhCG (IU/l) Kích thước khối u (cm) Vị trí di Số lượng nhân di Điều trị hố chất trước Nạo thai Thai đủ tháng 4-8 Đơn hoá chất > 105 Phổi Gan, não >8 Hai hoá chất Cách tính điểm : - Điểm - 6: Nguy thấp - Điểm > : Nguy cao 1.1.2.3 Nguyên bào nuôi chế tiết hCG [1],[6] HCG hormon rau thai tế bào ni tiết vào máu mẹ Hormon tìm thấy máu nước tiểu mẹ sau thụ thai khoảng - ngày tăng dần, cao vào khoảng 10 -12 tuần sau thụ thai, sau giảm dần 16 - 20 tuần trì mức ổn định đẻ [1] Nguyên bào nuôi sau biệt hóa có dạng đơn bào ni, ngun bào nuôi trung gian hợp bào nuôi Ban đầu hCG chế tiết đơn bào nuôi vào cuối giai đoạn phôi đầu nguyên bào biệt hóa, trước phơi nang làm tổ Sau phơi nang làm tổ hCG tiết hợp bào ni lúc đơn bào ni lơng rau khơng tiết hCG Phần lớn lượng hCG tiết ngun bảo ni giải phóng vào máu người mẹ Xét nghiệm đo nồng độ hCG huyết cho thấy 19 Evans AC, Soper JT, Hammond CB (1997) Clinical features of molar pregnancies and gestational trophoblastic tumor Gestational Trophoblastic Disease, 7, 109-125 20 FIGO Committee on Gynecologic Oncology (2009) Current FIGO staging for cancer of the vagina, fallopian tube, ovary, and gestational trophoblastic neoplasia Int J Gynaecol Obstet, 105(1), 3-4 21 Hys Ngan, H Bender, JL Benedet et al (2003) Gestational Trophoblastic Neoplasia, FIGO 2000 staging and classification International Journal of Gynecology & Obstetrics, 83(1), 175-177 22 Kohorn EI (2001) The new FIGO 2000 staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic disease: description and clinical assessment International Journal Gynecol Cancer, 11, 73-77 23 Laurence A Cole (1988) hCG, its free subunits and its metabolites Roles in pregnancy and trophoblastic disease J Reprod Med, 43(1), 3-10 24 Birken S, Agosto G, Amr S et al (1988) Characterization of antisera distinguishing carbohydrate structures in the beta-carboxyl-terminal region of human chorionic gonadotropin Endocrinology, 122(5), 2054-2063 25 Cole LA, Hartle RJ, Laferla JJ et al (1983) Detection of the free beta subunit of human chorionic gonadotropin (HCG) in cultures of normal and malignant trophoblast cells, pregnancy sera, and sera of patients with choriocarcinoma Endocrinology, 113(3), 1176-1178 26 Johua L Cohens (2002) Thyroid stimulating hormone and its disorders Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, Philadelphia, 159- 160 27 Laurence A Cole (2010) Biological functions of hCG and hCG-related molecules Reproductive Biology and Endocrinology, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2936313/ Published online 2010 Aug 24 doi: 10.1186/1477-7827-8-102 28 Laurence A Cole (2012) hCG structure: A logical perspective Asian Pacific Journal of Reproduction 2012, 1(4), 287-292 29 Laurence A Cole and Stephen A Butler (2015) Structure, synthesis, and secretion of hCG and hyperglycosylated hCG Human Chorionic Gonadotropin (hCG), second edition, Elsevier, Massachusetts, 33 - 44 30 Laurence A Cole, Stephen A Butler (2012) The biological function of hyperglycosylated hCG Asian Pacific Journal of Reproduction, 1(1), 7-12 31 Laurence A Cole (2015) Hyperglycosylated hCG and free-ß subunit markers of gestational trophoblastic diseases Human Chorionic Gonadotropin (hCG), second edition, Elsevier, Massachusetts, 367-374 32 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001) Chẩn đốn có thai Hóa nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 816 - 823 33 Laurence A Cole (2015) History and introduction to human chorionic gonadotropin, a group of five independent growth factors Human Chorionic Gonadotropin (hCG), second edition, Elsevier, Massachusetts, 8-14 34 Bộ Y tế (2014) Hướng dẫn quy trình kỹ thuật chuyên ngành Hóa sinh Quyết định số 320 /QĐ-BYT ngày 23 tháng 01 năm 2014 35 Laurence A Cole (2015) Assays and Antibodies Human Chorionic Gonadotropin (hCG), second edition, Elsevier, Massachusetts, 311-340 36 Hao Wu1, Joyce W Lustbader, Yee Liu et al(1994) Structure of human chorionic gonadotropin at 2.6A resolution from MAD analysis of the selenomethionyl protein Structure, 2, 545-558 37 Laurence A Cole (2015) Structure of free α-subunit and free-ß subunit Human Chorionic Gonadotropin (hCG), second edition, Elsevier, Massachusetts, 51-58 38 Berkowitz R, Ozturk M, Goldstein D et al (1989) Human chorionic gonadotropin and free subunit’ serum levels in patients with partial and complete hydatidiform moles Am J Obstet Gynecol 1989, 74(2): 212216 39 Ozturk M, Berkowitz R, Goldstein D, et al (1988) Differential production of human chorionic gonadotropin and free subunits in gestational trophoblastic disease Am J Obstet Gynecol, 158(1), 193-198 40 WHO (2001) International Laboratories for Biological Standard WHO International Biological Reference Preparations 41 WHO (2013) International Standard 5th WHO chorionic Gonadotrophin International Standard 5th WHO, NIBSC code 07/364, date 06/4/2013 42 Van Trommel NE, Sweep FC, Schijf CP et al (2005) Diagnosis of hydatidiform mole and persistent trophoblastic disease: diagnostic accuracy of total human chorionic gonadotropin (hCG), free hCG {alpha}-and {beta}-subunits, and their ratios European Journal Endocrinology, 153(4), 565-575 43 Dương Đình Thiện (2002) Nghiên cứu bệnh chứng” Dịch tễ học lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 1, 33-41 44 Dương Đình Thiện (2002) “Nghiên cứu ngang” Dịch tễ học lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 1, 17-32 45 Dương Đình Thiện (2002) Mơ tả điều trị” Dịch tễ học lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 2, 5-17 PHẦN I BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU Họ tên thí sinh : MAI TRỌNG DŨNG Cơ quan công tác : Bệnh viện Phụ sản Trung ương Chuyên ngành dự tuyển : Sản phụ khoa Mã số: 62720131 Lý chọn đề tài, lĩnh vực nghiên cứu Bệnh nguyên bào nuôi bệnh thai nghén gây ra, có tính chất đặc biệt mặt thai sản, có biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng tới tính mạng phần lớn chữa khỏi hoàn toàn phát sớm, điều trị đầy đủ, kịp thời Bệnh nguyên bào nuôi bao gồm chửa trứng u ngun bào ni Tính chất đặc biệt chửa trứng gây tổn thương tinh thần cho người mẹ mang thai mà sinh con, gây tổn thương thể chất biến chứng lúc mang thai sẩy thai, băng huyết, xâm lấn tử cung hay lâu dài nguy u nguyên bào nuôi có ung thư biểu mơ màng đệm với tỷ lệ cao gây tử vong hCG (human chorionic gonadotropin) đóng vai trò quan trọng đặc biệt chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi Việc nghiên cứu hCG thành phần hCG bệnh nguyên bào nuôi giới tiến hành từ lâu Năm 1980, Gaspard có nhận xét tỷ lệ beta-hCG hCG toàn phần tăng cao bệnh nhân chửa trứng so với thai thường Năm 1988 Ozturk tiến hành đo nồng độ tiều đơn vị beta tự so với nồng độ hCG thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê chửa thường, chửa trứng ung thư nguyên bào nuôi Tỷ lệ beta-hCG tự hCG toàn phần thấp chửa thường, cao chửa trứng cao ung thư nguyên bào nuôi Nghiên cứu tương tự Berkowitz năm 1989 cho thấy tỷ lệ beta-hCG tự hCG toàn phần hồn tồn sử dụng để chẩn đốn phân biệt chửa trứng bán phần chửa trứng toàn phần Đến năm 2005 Van Trommel thấy tỷ lệ betahCG tự hCG tồn phần, beta-hCG alpha-hCG có ý nghĩa việc dự báo nguy ung thư nguyên bào nuôi sau chửa trứng Cho tới thời điểm tại, chẩn đoán sớm nguy biến chứng từ chửa trứng thành u nguyên bào nuôi Việt Nam chưa có phác đồ cụ thể rõ ràng, chủ yếu dựa vào theo dõi diễn biến lâm sàng nồng độ beta-hCG máu định kỳ sau thực thủ thuật hút thai trứng phẫu thuật cắt tử cung người bệnh chửa trứng Do mà số trường hợp người bệnh chủ quan, khơng tư vấn kỹ hay khơng có điều kiện khám thường xuyên nguy biến chứng cao Tương tự việc chẩn đoán, điều trị tiên lượng u nguyên bào nuôi chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm beta-hCG kết mơ bệnh học Chưa có nghiên cứu tiêu chuẩn cụ thể dự báo sớm yếu tố nguy đặc biệt nguy kháng hóa chất q trình điều trị u ngun bào ni nước ta Để tìm hiểu và đưa yếu tố tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi, lựa chọn đề tài “Nghiên cứu giá trị beta-hCG tự hCG toàn phần huyết bệnh nguyên bào nuôi” Chúng mong muốn sau nghiên cứu đưa chứng xác thực, khuyến cáo cụ thể để phòng biến chứng bệnh nguyên bào nuôi xảy Mục tiêu mong muốn đạt đăng ký học nghiên cứu sinh Sau khóa đào tạo nghiên cứu sinh hoàn thành đề tài này, giúp tơi: - Có phương pháp làm việc khoa học - Giúp hiểu rõ giá trị beta-hCG tự do, hCG toàn phần tiên lượng bệnh nhân bị bệnh nguên bào nuôi - Kết nghiên cứu sở khoa học đáng tin cậy góp phần ứng dụng chẩn đốn, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi - Bổ sung thêm kiến thức nhiều chuyên ngành khác như: Chuyên ngành Ung thư, Hóa sinh, Giải phẫu bệnh, … Lý chọn sở đào tạo Tôi chọn Trường Đại học Y Hà Nội nơi làm nghiên cứu sinh Trường Đại học Y khoa lâu đời, lớn Việt nam, với nhiều nhà khoa học, với 100 năm tuổi Đây ngơi trường nơi tơi gắn bó năm học đại học năm nội trú tự hào trưởng thành từ nôi Những dự định kế hoạch để đạt mục tiêu mong muốn TT Các nội dung, công việc Sản phẩm đạt Thời gian dự thực Chuẩn bị hồ sơ dự tuyển kiến Tháng 6-8 Hoàn thành đề cương nghiên cứu sinh Thu nhận bệnh nhân nghiên nghiên cứu năm 2016 Thu thập số liệu 2016 – 2018 cứu nghiên cứu Viết chuyên đề Hoàn thành chuyên đề Qúy 1/ 2019 Xử lý số liệu viết luận án Hoàn thành luận án Quý 3/2019 Hoàn thiện bảo vệ luận Quý 4/ 2019 Bảo vệ luận án án Kinh nghiệm chuẩn bị cho nghiên cứu: Có kinh nghiệm nghiên cứu khoa học, nghiên cứu, báo tham gia gồm: 5.1 Mai Trọng Dũng (2004) Nghiên cứu tình hình đẻ non Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng năm 2003 đến tháng năm 2004 Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú, Đại học Y Hà Nội 5.2 Lê Hoài Chương, Mai Trọng Dũng (2012) Nghiên cứu tác dụng nicardipine điều trị tiền sản giật nặng Bệnh viện Phụ sản Trung ương Đề tài nghiên cứu khoa học cấp sở, Bệnh viện Phụ sản Trung ương (đã nghiệm thu) 5.3 Mai Trọng Dũng, Lê Hồi Chương (2013) Phân tích tình hình đẻ thai to Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2012 Tạp chí Phụ sản, 5.4 Mai Trọng Dũng (2014) Nhận xét kết điều trị chửa tử cung Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2013 Tạp chí Phụ sản, 5.5 Mai Trọng Dũng Đặng Thị Minh Nguyệt, Lê Hồng (2015) Phân tích trường hợp điều trị chửa tử cung metrotrexate thất bại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2012 Tạp chí Phụ sản, 5.6 Mai Trọng Dũng, Đoàn Thị Thu Trang (2016) Nhận xét chẩn đoán điều trị chửa kẽ tử cung Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2015 Tạp chí Phụ sản, 14(1), 137-141 Dự kiến việc làm nghiên cứu sau tốt nghiệp - Việc học nghiên cứu sinh giúp cho thí sinh nâng cao trình độ chun mơn kỹ lực cần thiết để tiếp tục nghiệp thực hành nghiên cứu khoa học y học - Sau tốt nghiệp, nghiên cứu sinh mang học tập trở phục vụ cho cơng tác chẩn đốn nghiên cứu khoa học bệnh viện Phụ sản Trung ương, từ nâng cao chất lượng hiệu điều trị cho bệnh nhân - Thí sinh tiếp tục phấn đấu, học tập nghiên cứu khoa học tốt để phát triển kiến thức chuyên môn, kinh nghiệm thực hành lâm sàng lực khả nghiên cứu khoa học, để xứng đáng với học vị Việc có văn Tiến sỹ y học đánh giá, ghi nhận Bộ mơn Nhà trường q trình phấn đấu, học tập nghiên cứu thân thí sinh, điều sở động viên thí sinh hồn thành tốt nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe nhân dân, nghiên cứu khoa học y học sau Đề xuất người hướng dẫn PGS.TS Phạm Huy Hiền Hào, Giảng viên Bộ môn Phụ sản Trường Đại học Y Hà Nội Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2016 Người dự tuyển: Mai Trọng Dũng PHẦN II ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  MAI TRỌNG DŨNG NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA BETA-hCG TỰ DO VÀ hCG TOÀN PHẦN HUYẾT THANH TRONG BỆNH NGUYÊN BÀO NUÔI Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 62720131 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Huy Hiền Hào HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh nguyên bào nuôi 1.1.1 Những đặc điểm bệnh nguyên bào nuôi 1.1.2 Tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi HCG hormon rau thai tế bào ni tiết vào máu mẹ Hormon tìm thấy máu nước tiểu mẹ sau thụ thai khoảng - ngày tăng dần, cao vào khoảng 10 -12 tuần sau thụ thai, sau giảm dần 16 - 20 tuần trì mức ổn định đẻ [1] 10 1.2 Cấu trúc phân tử hCG[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31] 11 Các dạng hCG tồn thể bao gồm: 12 - Phân tử hCG nguyên vẹn (non-nicked hCG) .12 - Phân tử hCG đoạn (nicked hCG) 12 - Các chuỗi αhCG tự do: phân tử αhCG thông thường (regular free αhCG), phân tử αhCG lớn (large free αhCG) .12 - Chuỗi βhCG tự nguyên vẹn (non-nicked free βhCG) 12 - Chuỗi βhCG đoạn (nicked free βhCG) .12 - Đoạn βhCG lõi (β core fragment) 12 1.2.1 Phân tử hCG nguyên vẹn .12 Phân tử hCG nguyên vẹn gồm hai chuỗi αhCG βhCG gắn với liên kết khơng hóa trị, trọng lượng phân tử 36700 dalton, có hoạt tính sinh học, thời gian bán hủy máu gần 40 13 Thành phần acid amin phân tử hCG nguyên vẹn sau: 13 1.2.2 Q trình giáng hóa phân tử hCG sản phẩm giáng hóa 13 1.3 Vai trò xét ngiệm hCG ứng dụng chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi [1],[23] 15 1.3.1 Xét nghiệm hCG 15 1.3.2 Máy xét nghiệm phương pháp kiểm chuẩn 18 1.3.3 Tính đặc hiệu phương pháp xét nghiệm [32],[35] 20 1.3.4 Hiện tượng tác động sai lệch kết (hook effect) [1],[35] .21 1.3.5 Những loại phân tử hCG chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi [1],[33],[35],[36],[37] 21 1.3.6 Chuẩn hóa đơn vị đo lường hCG [1],[40],[41] 24 1.4 Những nghiên cứu liên quan tới beta hCG tự hCG toàn phần thai nghén bình thường bệnh nguyên bào ni 25 HCG đóng vai trò quan trọng đặc biệt chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi Đối với tất trường hợp bệnh nguyên bào nuôi, yêu cầu xét nghiệm hCG bắt buộc Ngoài việc nghiên cứu thành phần hCG có giá trị chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh nguyên bào nuôi 25 Chương .27 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27 Lựa chọn bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn sau: .27 - Về xét nghiệm hCG: xét nghiệm hCG nước tiểu dương tính beta hCG huyết dương tính (>5IU/l) 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .27 Loại trừ khỏi nghiên cứu có trường hợp sau: 27 2.1.3 Tiêu chuẩn đánh giá chửa trứng có biến chứng thành u nguyên bào nuôi .27 2.1.4 Tiêu chuẩn khỏi bệnh theo dõi sau nạo trứng 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu [43],[44] 28 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu [45] 28 2.2.3 Phương pháp tiến hành nghiên cứu .29 2.2.4 Thu thập thông tin cho nghiên cứu .30 Thông tin thu thập thông tin đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu; thông tin đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng tình trạng bệnh lý thơng tin kết xét nghiệm định lượng beta-hCG tự hCG toàn phần huyết .30 2.3 Phương pháp phân tích xử lý số liệu .33 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .33 Chương .35 DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm đặc trưng cá nhân đối tượng nghiên cứu 35 3.1.1 Đặc điểm độ tuổi 35 3.1.2 Đặc điểm nơi .35 3.2 Đặc điểm tiền sử sinh sản đối tượng nghiên cứu 35 3.2.1 Đặc điểm số lần sinh .35 3.2.2 Đặc điểm số lần nạo hút, sẩy thai 35 3.2.3 Đặc điểm số sống .35 3.2.4 Đặc điểm tiền sử chửa trứng 35 3.3 Đặc điểm tính chất bệnh chửa trứng đối tượng nghiên cứu 35 3.3.1 Phân loại chửa trứng theo mô bệnh học 35 3.3.2 Tuổi thai chẩn đoán chửa trứng .35 3.3.3 Phân loại bệnh kèm theo .35 3.3.4 Tỷ lệ chửa trứng khỏi bệnh sau tuần, tuần, tuần, 12 tuần, 24 tuần .35 3.3.5 Tỷ lệ chửa chứng có biến chứng thành ung thư nguyên bào nuôi sau tuần, tuần, tuần, 12 tuần, 24 tuần 35 3.3.6 Phân loại biến chứng u ngun bào ni theo tính chất di 35 3.4 Kết xét nghiệm hCG toàn phần 35 3.4.1 Kết hCG tồn phần nhóm chửa trứng tồn phần 35 3.4.2 Kết hCG tồn phần nhóm chửa trứng bán phần 35 3.4.3 Kết hCG tồn phần nhóm chửa trứng có biến chứng .35 3.5 Kết xét nghiệm beta-hCG tự 36 3.5.1 Kết beta-hCG tự nhóm chửa trứng tồn phần 36 3.5.2 Kết beta-hCG tự nhóm chửa trứng bán phần .36 3.5.3 Kết beta-hCG tự nhóm chửa trứng có biến chứng 36 3.6 So sánh tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG tồn phần nhóm 36 3.6.1 So sánh tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG tồn phần nhóm chửa trứng tồn phần nhóm chửa trứng bán phần: đánh giá vai trò tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG tồn phần chẩn đốn phân loại chửa trứng 36 3.6.2 So sánh tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG tồn phần chửa trứng khơng có biến chứng chửa trứng có biến chứng: đánh giá vai trò tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG toàn phần tiên lượng biến chứng thời điểm sau nạo- hút/phẫu thuật thai trứng, sau tuần, sau tuần, sau tuần, sau 12 tuần, sau 24 tuần .36 3.6.3 So sánh tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG toàn phần u ngun bào ni khơng di nhóm u ngun bào ni có di căn: đánh giá vai trò tỷ lệ beta-hCG tự do/hCG tồn phần tiên lượng điều trị 36 Chương .37 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 37 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 37 Kết luận dựa vào mục tiêu nghiên cứu 37 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO .38 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Đánh giá yếu tố nguy chửa trứng Bảng 1.2 Phân loại yếu tố tiên lượng WHO cải tiến năm 2006 10 Bảng 1.3 Các xét nghiệm hCG phương pháp sinh vật 15 Bảng 1.4 Vị trí kháng thể phân tử hCG [1],[35] 17 ... sau nghiên cứu để áp dụng thực tiễn 3 Chúng nghiên cứu đề tài Nghiên cứu giá trị beta -hCG tự hCG toàn phần huyết bệnh nguyên bào nuôi nhằm hai mục tiêu: Xác định tỷ lệ beta hCG tự do/ hCG toàn. .. khác, trường hợp bệnh nguyên bào nuôi nồng độ beta -hCG lại tăng cao, mà việc đo lường beta -hCG tự tính tốn tỷ lệ beta -hCG tự hCG toàn phần hữu dụng việc chẩn đốn bệnh ngun bào ni [13] Vào năm 1983... tiểu đơn vị beta tự huyết bệnh nhân bệnh nguyên bào nuôi Người ta xác nhận nồng độ tỷ lệ beta -hCG tự hCG toàn phần thai nghén thường thấp so với bệnh nhân bị bệnh nguyên bào nuôi [13], [38],[39]