Đặc điểm methyl hoá và sự biểu lộ của một số gen ức chế ung thư trong ung thư vòm mũi họng

SỞ Y TẾ HÀ NỘI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ TCX TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY GIAI ĐOẠN TIẾN XA VÀ DI CĂN TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI Chủ nhiệm đề tài: ThS Nguyễn Trọng Hiếu Thư ký: BS Đinh Thị Hải Duyên Cùng nhóm nghiên cứu: ThS Nguyễn Thị Mai Lan BS.Nguyễn Thị Dùng BS.Nguyễn Duy Khoa HÀ NỘI - 2016 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5-FU : 5-fluorouracil AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ) ALT : Alanine AminoTransferase AST : Aspartate AminoTransferase BCTT : Bạch cầu trung tính BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối thể) BN : Bệnh nhân ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Tổ chức liên hiệp Ung thư Phương Đông) GPB : Giải phẫu bệnh HFS : Hand-foot syndrome (Hội chứng bàn tay-bàn chân) IARC : International Agency for Research on Cancer (Cơ quan nghiên cứu Ung NCCN thư Quốc tế) : National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ) PS : Performance status (thể trạng chung) RECIST : Responnse Evaluation Criteria for Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho khối u đặc) UICC : Union for International Cancer Control (Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế) UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTDD : Ung thư dày WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân yếu tố nguy .3 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân, yếu tố nguy .3 1.2 Triệu chứng 1.2.1 Các triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 1.3 Chẩn đoán 1.3.1 Chẩn đoán xác định .8 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 1.3.3 Mức độ biệt hóa 10 1.4 Các phương pháp điều trị ung thư dày 10 1.4.1 Phẫu thuật 10 1.4.2 Xạ trị 11 1.4.3 Hóa trị 11 1.4.4 Điều trị sinh học 12 1.5 Các định điều trị ung thư dày theo giai đoạn 12 1.5.1 Ung thư dày giai đoạn sớm 12 1.5.2 Điều trị UTDD giai đoạn xâm lấn chỗ, di xa 12 1.6 Một số nghiên cứu vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến xa, di 14 1.6.1 Hóa trị so với chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần: .14 1.6.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị .15 1.6.3 Một số nghiên cứu phối hợp hóa chất điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di 15 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .21 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 22 2.3.1 Thu thập thông tin lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân phương pháp điều trị trước 22 2.3.2 Thu thập thông tin trước điều trị phác đồ TCX 23 2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị độc tính 25 2.3.4 Đánh giá kết sống bệnh nhân 27 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU .29 2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 29 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 30 3.1.1 Đặc điểm chung tuổi nhóm bệnh nhân nghiên cứu 30 3.1.2 Đặc điểm chung giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 3.1.3 Đặc điểm bệnh học 32 3.2 ĐÁP ỨNG VỚI ĐIỀU TRỊ .33 3.2.1 Mức độ đáp ứng với điều trị 33 3.2.2 Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 36 3.3 MỘT SỐ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN .37 3.3.1 Một số độc tính thường gặp 37 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 39 4.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 39 4.1.1 Đặc điểm chung 39 4.1.2 Đặc điểm bệnh học 40 4.2 ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ .41 4.2.1 Mức độ đáp ứng 41 4.2.3 Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 44 4.3 MỘT SỐ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN .46 4.3.1 Một số độc tính thường gặp 46 KẾT LUẬN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Thể trạng chung 31 Bảng 3.2 Các giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân nghiên cứu 32 Bảng 3.3 Cái thiện triệu chứng trước sau điều trị 34 Bảng 3.4 Nồng độ chất điểm u trước điều trị 34 Bảng 3.5 Thay đổi BN có giá trị lớn bình thường trước điều trị 35 Bảng 3.6 Mức độ đáp ứng với điều trị hóa chất 35 Bảng 3.7 Liên QUAN độ mô bệnh học với đáp ứng điều trị .36 Bảng 3.8 Liên quan liều thuốc đáp ứng điều trị 36 Bảng 3.9 Độc tính hóa chất hệ tạo huyết .37 Bảng 3.10 Độc tính hóa chất gan, thận 37 Bảng 3.11 Độc tính hóa chất số quan khác 38 Bảng 4.1 Một số phác đồ nghiên cứu UTDD 43 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Kết vể đặc điểm tuổi 30 Biểu đồ 3.2: Kết vể đặc điểm giới nhóm bệnh nhân nghiên cứu 31 Biểu đồ 3.3 Số vị trí di 32 Biểu đồ 3.4 Các thể mô bệnh học 33 Biểu đồ 3.5 Thể trạng chung người bệnh trước sau điều trị 33 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư dày loại ung thư thường gặp giới Việt Nam Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm giới có khoảng 989,600 ca mắc 738,000 ca tử vong UTDD Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc 23,4/100.000 dân UTDD đứng hàng thứ loại ung thư hai giới Trong điều trị UTDD, phẫu thuật phương pháp điều trị Bệnh nhân UTDD giai đoạn sớm điều trị triệt phẫu thuật Hóa trị đóng vai trò bổ trợ tân bổ trợ trường hợp bệnh nhân giai đoạn phẫu thuật khó phẫu thuật triệt Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhân đến giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di sau phẫu thuật cao, bên cạnh có tới 2/3 trường hợp phát bệnh giai đoạn muộn, khơng khả phẫu thuật triệt Hóa trị giai đoạn có vai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh Đã có nghiên cứu bệnh nhân giai đoạn muộn, hóa trị có vai trò rõ rệt việc điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân , Hiện nay, có nhiều phác đồ nghiên cứu sử dụng điều trị UTDD giai đoạn muộn Bên cạnh thuốc, hóa chất sử dụng từ năm 90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong năm gần đây, ngày có nhiều thuốc nghiên cứu định điều trị như: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel Paclitaxel, thuốc Oxaliplatin, capecitabine, irinotecan phác đồ DCF với phối hợp Docetaxel, Cisplatin, 5FU chứng minh có có hiệu tốt UTDD giai đoạn tiến xa, di nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trung tâm V325, kết tỷ lệ đáp ứng tồn nghiên cứu 37%, có 17% bệnh nhân bệnh tiến triển Thời gian sống thêm không bệnh 5,6 tháng so với phác đồ CF 3,7 tháng Thời gian sống thêm toàn 9,2 tháng phác đồ DCF so với 8,6 tháng phác đồ CF Phác đồ DCF phác đồ có hiệu điều trị UTDD giai đoạn muộn, nhiên phác đồ độc tính cao, tác dụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đến thể trạng bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn, có nhiều nghiên cứu hướng dẫn thực hành lâm sàng giới sử dụng điều trị phác đồ Paclitaxel kết hợp nhóm Platinum Capecitabin (TCX) điều trị cho bệnh nhân, cho kết khả quan điều trị, tính dung nạp phác đồ tốt hơn, thể số chu kỳ hóa trị bệnh nhân điều trị, tác dụng ngoại ý nhẹ nhàng kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng bệnh nhân giai đoạn muộn, thể trạng suy yếu nhiều ,,,,, Tại Việt Nam nay, nhiều bệnh viện trung tâm ung bướu sử dụng phác đồ DCF phác đồ sử dụng Paclitaxel kết hợp thuốc Platinum Capecitabin (TCX) điều trị bước điều trị UTDD giai đoạn muộn Bệnh viện Ung bướu Hà Nội áp dụng phác đồ TCX điều trị bước UTDD giai đoạn muộn, nhiên chưa có nghiên cứu thức đánh giá kết điều trị độc tính phác đồ Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết điều trị phác đồ TCX bệnh nhân ung thư dày giai đoạn tiến xa di bệnh viện Ung Bướu Hà Nội” với mục tiêu: Đánh giá đáp ứng điều trị phác đồ TCX điều trị ung thư dày giai đoạn tiến xa di bệnh viện Ung Bướu Hà Nội (2015 -2016) Đánh giá số độc tính phác đồ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học UTDD loại ung thường gặp Theo thống kê năm 2011, hàng năm giới có khoảng 989600 ca mắc số ca tử vong UTDD khoảng 738000 ca UTDD nguyên nhân gây tử vong ung thư chiếm hàng thứ nam giới đứng hàng thứ nữ giới Tại Việt Nam, UTDD đứng hàng thứ hai hai giới Tỉ lệ mắc UTDD khác rõ rệt theo khu vực địa lý, vùng có tỉ lệ mắc cao Đông Á (Nhật Bản, Hàn Quốc…), Nam Mỹ, Đông Âu, tỉ lệ mắc thấp khu vực Bắc Mỹ, Bắc Âu 1.1.2 Nguyên nhân, yếu tố nguy Nguyên nhân UTDD chưa rõ Các yếu tố nguy UTDD gồm: * Chế độ ăn Muối thực phẩm ướp muối: thịt muối, cá muối, dưa muối… xếp vào nhóm yếu tố nguy gây ung thư dày Các thử nghiệm động vật cho thấy ăn nhiều muối gây tổn thương niêm mạc dày làm tăng tính nhạy cảm với tác nhân gây ung thư Hợp chất Nitroso (hợp chất có gốc - NO): Hợp chất nitroso tổng hợp từ trình tiêu thụ nitrats - thành phần tự nhiên số loại thực phẩm: rau, khoai tây…đồng thời có chất phụ gia pho-mát, thịt muối Nitrats có thức ăn hấp thu qua dày tiết nước bọt dạng cô đặc hơn, chúng bị giáng hóa thành hợp chất nitrites vi khuẩn miệng nitrites phản ứng với hợp chất nitrosatable như: amines, amides, amino acid để tạo thành hợp chất N-nitroso, chất gây ung thư thực nghiệm Ngược lại loại rau tươi giàu vitamin C lại giúp làm giảm bớt hình thành hợp chất gây ung thư N-nitroso bên dày * Nhiễm Helicobacter pylori Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế Tổ chức y tế giới xếp vi khuẩn Helicobacter pylori vào nhóm một, tức yếu tố nguy mạnh tác nhân gây ung thư dày Helicobacter pylori gây tình trạng viêm niêm mạc dày mãn tính, viêm mãn tính thể teo đét coi tổn thương tiền ung thư Chế độ ăn nhiều muối nhiễm H.pylori có liên quan mật thiết với UTDD Chế độ ăn nhiều muối gây tổn thương niêm mạc, làm tăng khả nhiễm H.pylori tăng khả bị UTDD Những biến đổi ác tính H.pylori liên quan đến yếu tố gen bên người bệnh, gen Interleukin beta người (IL-1b) gen quan trọng ảnh hưởng tới tổn thương gây thư nhiễm H.pylori Các nghiên cứu tương lai mối liên quan yếu tố gen người kiểu gen H.pylori (đặc biệt gen quy định độc lực vi khuẩn: vacAs1-, vacAm1-, cagA) cung cấp công cụ quan trọng giúp xác định nguy mắc bệnh người bệnh cụ thể Nhiễm Helicobacter pylori liên quan đến ung thư dày vùng hang vị, thân vị, đáy vị, liên quan tới ung thư vùng tâm vị * Tiền sử phẫu thuật dày: Những người có tiền sử phẫu thuật dày có nguy bị UTDD cao người bình thường, nguy bị ung thư tăng dần theo thời gian hay vào thời điểm 15-20 năm sau phẫu thuật Phục hồi lưu thơng đường tiêu hóa kiểu Billroth II có nguy bị ung thư cao so với kiểu Billroth I Mặc dù nguyên nhân chưa biết xác, có lẽ tượng trào ngược dịch mật dịch tụy hay gặp kiểu Billroth II so với kiểu Billroth I * Thuốc lá, rượu: 44 66,7% BN (n=20) có nồng độ CEA huyết ngưỡng bình thường với giá trị trung bình trước điều trị 70,7 ng/ml, sau điều trị giảm xuống 49,5 ng/ml với mức ý nghĩa p