ĐẶC điểm METHYL hóa và sự BIỂU lộ của một số GEN TRONG UNG THƯ vòm mũi HỌNG

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG GẤM ĐẶC ĐIỂM METHYL HÓA VÀ SỰ BIỂU LỘ CỦA MỘT SỐ GEN TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG GẤM ĐẶC ĐIỂM METHYL HÓA VÀ SỰ BIỂU LỘ CỦA MỘT SỐ GEN TRONG UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG Chuyên ngành: Dị ứng miễn dịch Mã số: 62720109 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH NGƯỜI DỰ KIẾN HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS Nguyễn Văn Đô TS Nguyễn Thanh Bình HÀ NỘI – 2015 CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập - Tự - Hạnh phúc BÀI LUẬN VỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU - Họ tên thí sinh: NGUYỄN THỊ HỒNG GẤM - Cơ quan công tác: Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên - Chuyên ngành dự tuyển: Dị ứng - Miễn dịch Mã số: 62720109 Lý chọn đề tài lĩnh vực nghiên cứu Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) bệnh không phổ biến giới lại coi bệnh đặc thù số nước thuộc khu vực Đông Nam Á có Việt Nam Tỷ lệ mắc UTVMH miền Nam Trung Quốc 30/100.000 dân, Đông Nam Á 12,5/100.000 dân Nguyên nhân sinh UTVMH chưa biết rõ, nhiên Epstein Barr virut (EBV) nguyên nhân hàng đầu có liên quan chặt chẽ đến UTVMH có mặt 100% tổ chức u thể bệnh ung thư biểu mô không biệt hóa UTVMH thường có tỷ lệ tử vong cao Năm 2002, 80.000 ca UTVMH chẩn đoán toàn giới có tới 50.000 ca tử vong UTVMH xếp hạng thứ 23 danh sách nhóm ung thư phổ biến giới UTVMH xếp loại giai đoạn theo cách phân loại T.N.M giai đoạn lâm sàng Liên ban phân loại ung thư Hoa Kỳ Trong đó, bệnh nhân UTVMH giai đoạn I II có khả sống dài so với giai đoạn III IV Tỷ lệ sống sót sau năm bệnh nhân giai đoạn III IV 54,5%, bệnh nhân giai đoạn I II lên tới 95% UTVMH bệnh khó chẩn đoán giai đoạn sớm, mà triệu chứng lâm sàng UTVMH nghèo nàn Bệnh nhân thường đến viện khối u phát triển gây triệu chứng mượn; Hoặc chí giai đoạn muộn tế bào ung thư di sang hạch bạch huyết, xâm lấn vào sọ làm cho bệnh nhân bị đau đầu thường xuyên Khoảng 70% bệnh nhân chẩn đoán UTVMH giai đoạn bệnh tiến triển có tiên lượng xấu Do vậy, việc phát dấu ấn sinh học phối hợp chúng để theo dõi chẩn đoán UTVMH điều quan trọng để bệnh nhân điều trị sớm, góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong nâng cao chất lượng sống Xét nghiệm mô bệnh học (chuẩn vàng) chẩn đoán hình ảnh (CT, MRI PET) có giá trị chẩn đoán theo dõi UTVMH, nhiên phương pháp thường áp dụng kích thước khối u lớn và/hoặc xâm lấn Với phát triển khoa học công nghệ, nhiều kỹ thuật sinh học phân tử cho phép nhà khoa học phân tích mẫu nghiên cứu không xâm lấn với lượng nhỏ, tìm hiểu sâu sắc bệnh nguyên bệnh sinh ung thư vòm mũi họng Trong đó, phát thay đổi hoạt động gen ức chế ung thư, gen sinh ung thư gen EBV, sở phát dấu ấn sinh học quan trọng giúp cho việc theo dõi phát sớm ung thư vòm mũi họng Mục tiêu mong muốn đạt đăng ký học nghiên cứu sinh - Mục tiêu: Mục tiêu chung đề tài phân tích đặc điểm tiêu nghiên cứu hướng tới xây dựng công cụ chẩn đoán sớm UTVMH cho người Việt Nam để từ tiến hành can thiệp sớm, làm giảm tỷ lệ tử vong nâng cao chất lượng sống cho người bệnh - Mong muốn: Được làm nghiên cứu sinh hội tốt cho thực mong muốn, ấp ủ nghề nghiệp Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch Trường Đại học Y Hà Nội số Trung tâm đầu ngành chuyên ngành Miễn dịch học nước, nơi thực nhiều nghiên cứu Miễn dịch kỹ thuật liên quan đến sinh học phân tử, chất lượng uy tín khoa học Trong trình thực luận án Tiến sỹ, mong muốn học nhiều tốt kiến thức thuộc lĩnh vực nghiên cứu sống từ thầy cô có kinh nghiệm, đào tạo nước để ứng dụng phát triển cho giảng dạy, nghiên cứu tương lai Sau hoàn thành luận án, hy vọng kết nghiên cứu ứng dụng vào thực tiễn, đồng thời góp phần nâng cao chất lượng nghiên cứu khoa học giảng dạy sở Lý để lựa chọn sở đào tạo Trường Đại Học Y Hà Nội, thành lập năm 1902, nôi đào tạo cán y tế chất lượng cao nước Cùng với bề dày truyền thống lịch sử phát triển lâu dài mình, Trường Đại học Y Hà Nội có đóng góp to lớn vào nghiệp giáo dục - đào tạo nghiệp xây dựng phát triển đất nước Đặc biệt nhà trường đào tạo đội ngũ đông đảo nhà khoa học với chương trình đạo tạo sau đại học với tất chyên nghành Y, Dược cho nước nhà Ngày nay, Trường Đại học Y Hà Nội tiếp tục phát huy vai trò trọng điểm mình: gắn bó với nghiệp chăm sóc sức khoẻ nhân dân đào tạo nguồn nhân lực chất lượng cao cho ngành y tế Việt Nam Tất lý sở để định chọn Trường Đại học Y Hà Nội nơi mong muốn theo học nghiên cứu sinh Những dự định kế hoạch để đạt mục tiêu mong muốn Để hoàn thành mục tiêu nghiên cứu luận án Tiến sĩ, phải cố gắng học tập, làm việc chủ động, tích cực nữa, luôn trau dồi thêm kiến thức trực tiếp qua thầy cô giáo qua sách báo, hội thảo Lên kế hoạch chi tiết cho việc nghiên cứu, lấy số liệu Bệnh viện K Hà Nội, tiến hành kỹ thuật nghiên cứu labo Bộ môn Sinh lý bệnh -Miễn dịch, Trường Đại học Y Hà Nội Ngoài việc thực đề tài phải hoàn thành chứng khung chương trình đào tạo Bộ Nhà trường Kết hợp với việc học tập kiến thức chuyên môn học hỏi kinh nghiệm sống quý báu từ thầy cô, đặc biệt thầy hướng dẫn - có uy tín đạo đức nghề nghiệp cao Kinh nghiệm, kiến thức, hiểu biết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứu 5.1 Kinh nghiệm - Về nghiên cứu Từ trường, công tác Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý bệnh Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, giúp đỡ lãnh đạo, thầy, cô đồng nghiệp, hàng năm có thực đề tài nghiên cứu khoa học cấp sở, đồng thời hướng dẫn cho em sinh viên thuộc hệ Bác sĩ đa khoa, đại học quy trường Đại học Y Dược Thái Nguyên nghiên cứu khoa học Qua trình học cao học Miễn dịch từ năm 2009 đến 2011, học hỏi số kiến thức kinh nghiệm nghiên cứu lĩnh vực Quá trình nghiên cứu, đào tạo đem lại cho nhiều kinh nghiệm cách tiếp cận giải vấn đề, nâng cao kiến thức kỹ chuyên môn, kể kỹ trình bày báo cáo khoa học - Về thực tế, hoạt động xã hội ngoại khóa khác Tôi người đam mê công tác xã hội xem phần thiếu sống Tôi tham gia chương trình hoạt động nghiên cứu khoa học hay văn hóa văn nghệ mà môn nhà trường tổ chức cách tự giác, tích cực Tham gia khóa học, tập huấn ngắn hạn chuyên gia nước giáo sư nước giảng dạy đợt tập huấn Đại học Y Hà Nội Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Những lần học tập tiếp xúc giúp hoàn thiện thân, nâng cao trình độ chuyên môn tăng cường mối quan hệ giao lưu với bạn bè đồng nghiệp nước 5.2 Kiến thức, hiểu biết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứu Niến thức, hiểu biết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứu nghiệp troo học Những kiến thức phương pháp kỹ thuật học tập có ích cho việc triển khai đề tài nghiên cứu sinh Trong trình chuẩn bị đề cương, đọc nhiều tài liệu liên quan để cập nhật kiến thức giới Nếu tiến hành thực nghiên cứu Đại học Y Hà Nội, nơi có điều kiện phương pháp nghiên cứu đạt chuẩn cho đề tài thực nghiệm, cố gắng tận dụng thời gian để học tập môi trường tuyệt vời cho học tập, làm việc để nâng cao trình độ chuyên môn Bản thân nhận thấy sẵn sàng cho đề tài nghiên cứu sinh KNiến thức, hiểu biết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứuộ chuyên môn tăng cường mối quan hệ giao lưu với bạn bè đồng nghiệp nước.à nhà trường tổ chức cách tự giác, Trong trình chubiết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứuộ chuyên môn tăng cưNrong trình chubiết chuẩn bị thí sinh vấn đề dự định nghiên cứuộ chuyên môn tăng cường mối quan hệ giao lưu với bạnết sức cố gắng tận dụng thời gian để học tập môi trường tuyệt vời cho học tập, làm việc để nâng cao trình độ chuyên môn Bản thân nhận thấy sẵn sàng cho đề tài nghiên cứu sinh 5.3 Các tồn Tuy có kinh nghiệm nghiên cứu, khoa học có mới, điều mà cho cần phải cập nhật liên tục Quá trình làm nghiên cứu sinh trường Đại học Y Hà Nội giúp bổ sung kiến thức kỹ chuyên môn, khả nghiên cứu khoa học, nâng cao đạo đức nghề nghiệp, nhằm phục vụ tốt cho công việc giảng dạy công tác chăm sóc sức khỏe nhân dân Dự kiến việc làm nghiên cứu sau tốt nghiệp Sau học xong nghiên cứu sinh, nhanh chóng áp dụng kiến thức học vào công tác giảng dạy Bộ môn Miễn dịch – - Sinh lý bệnh, Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên Trên sở hiểu biết sâu công tác nghiên cứu khoa học, tiếp tục tiến hành nhiều đề tài nghiên cứu phát sớm ung thư khác có liên quan đến EBV nhằm góp phần nâng cao giá trị khoa học, góp phần xây dựng phương pháp chẩn đoán sớm ung thư Việt Nam Đồng thời có trách nhiệm hướng dẫn, đào tạo hệ sinh viên đại học, học viên sau đại học chuyên ngành kiến thức chuyên môn, giúp nâng cao chất lượng cán y tế Đề xuất người hướng dẫn Hướng dẫn 1: TS Nguyễn Văn Đô Hướng dẫn 2: TS Nguyễn Thanh Bình DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADN ARN CD CS EA EBV EBER EBNA HLA LMP MHC MMSP PCR UCNT UTVMH VCA ZEBRA RASSF1A DAPK TSGs IARC Acid Desoxyribonucleic Acid Ribonucleic Cluster of Differenciation Cộng Early Antigen Epstein Barr Virus Epstein Barr virus Encoded RNAs Epstein Barr Virus Nuclear Antigen Human Leucocyte Antigen Latent Membrane Protein Major Histocompatibility Complex Multi Methylation Specific PCR Polymerase Chain Reaction Undifferentiated Carcinoma of Nasopharyngeal Type Ung thư vòm mũi họng Viral Capsid Antigen Bam H1 EBV Replication Activateur RASS family A Dead associated protein kinase Tumor surpressor genes International Agency For Research on Cancer 10 MỤC LỤC 41 Chương DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Một số đặc điểm tuổi chẩn đoán mô bệnh học UTVMH Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi UCNT Tuổi ≤10 11-19 20-29 30-39 40-49 n Tỷ lệ (%) 42 50-59 60-69 70-79 ≥ 80 Tổng số Bảng 3.2 Chẩn đoán phân loại mô bệnh học Loại tổn thương n Tỷ lệ (%) UCNT (III) UTBMKSH (II) UTBMSH (I) Tổng số 3.1.1 Chẩn đoán giai đoạn (S) Bảng 3.3 Tổn thương khu trú vòm họng lan vòm họng Bệnh nhân UCNT Vị trí n Tỷ lệ (%) Thành bên Thành sau Cả hai bên toàn vòm Lan vòm Tổng số Bảng 3.4 Chẩn đoán khổi u (T)/ bệnh nhân UCNT 43 T n Tỷ lệ (%) Tx To Tis T+ Tổng Bảng 3.5 Chuẩn đoán hạch cổ di (N) bệnh nhân UCNT Hạch cổ (N) n Tỷ lệ (%) N0 N1 N2 N3 Tổng Bảng 3.6 Chẩn đoán di xa (M) /bệnh nhân UCNT Giai đoạn (S) Mx M0 M1 n Tỷ lệ (%) Bảng 3.7 Chẩn đoán giai đoạn (S) Tổng 44 Giai đoạn (S) SI SII SIII SIV Tổng n Tỷ lệ (%) 3.2 Biểu lộ gen methyl hóa ADN gen ức chế ung thư Các kết xử lý trình bày bảng, biểu hình ảnh minh họa 3.2.1 Kết tách chiết ADN, ARN tổng số Tổng số lượng loại mẫu bệnh phẩm thu từ bệnh nhân UTVMH tiến hành tách ADN tổng số để thực nghiên cứu phân tử quy trình có sẵn theo kit, kiểm tra thạch agarose ghi lại hình ảnh 3.2.2 Xác định mức độ methyl hóa ADN vùng promoter gen RASSF1A, DAPK, BLU, FHIT mẫu bệnh phẩm bệnh nhân ung thư vòm mũi họng 3.2.3 Xác định biểu lộ gen RAASF1A, DAPK, BLU mẫu bệnh phẩm bệnh nhân ung thư vòm mũi họng (mARN, Protein) 3.2.4 Định lượng EBV-ADN huyết tương bệnh nhân ung thư vòm mũi họng kỹ thuật realtime PCR so với nhóm chứng 3.2.5 Xác định kháng thể IgA/VCA huyết tương bệnh nhân kỹ thuật ELISA so với nhóm chứng 3.2.6 Phối hợp thông số nghiên cứu tìm mối tương quan 3.3 Đối chiếu phát methyl hoá TSGs/ biểu lộ gen với mô bệnh học dấu hiệu lâm sàng 3.3.1 Đối chiếu phát methyl hoá TSGs với mô bệnh học 45 3.3.2 Đối chiếu phát methyl hoá TSGs với số đặc điểm: Tuổi, hạch , di căn… 46 Chương DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận dựa kết nghiên cứu 47 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Tỷ lệ mức độ methyl hoá gen ức chế ung thư EBV-LMP1 mẫu nghiên cứu bệnh nhân UTVMH Tỷ lệ biểu lộ gen mẫu sinh thiết Tìm mối tương quan mức độ methyl hoá gen biểu lộ gen Phối hợp dấu ấn nghiên cứu, tìm mối tương quan phát tập hợp dấu ân ấn sinh học có ý nghĩa ứng dụng chẩn đoán 48 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ Theo kết bàn luận 49 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Tiến độ thực hiện: Đề tài tiến hành vòng 36 tháng (từ tháng 10/2015 đến tháng 12 năm 2018), cụ thể sau: Các nội dung, STT công việc thực Tập hợp tài liệu, viết đề cương nghiên cứu nghiên cứu chi tiết Số liệu tách ADN, ARN, protein theo quy Số liệu định methyl hoá, biểu lộ gen thử Realtime PCR quy tình thí Nhập số liệu, xử lý số liệu 10/201512/2016 12/2016 1/2016 đến 12/2016 Thu mồi 6/2016 – nghiên cứu 12/2016 Số liệu nghiệm Thời gian 1/2016 đến nghiên cứu Học kỹ thuật phục vụ nghiên cứu nguyên liệu tế bào dòng Thực kỹ thuật phân tích MSP Đề cương Thu thập mẫu nghiên cứu cho nội dung trình Thiết kế cặp mồi dùng cho xác Sản phẩm Số liệu 1/2017 đến 12/2017 6/2017- Viết chuyên đề, báo, báo cáo khoa Chuyên đề, 12/2017 1/2018- học Viết luận án bảo vệ cấp môn , báo Chuyên đề, 6/2018 3/2018- báoLuận án 12/1018 Xin bảo vệ luận án cấp trường Tài chính: Đề tài thực với nguồn kinh phí thuộc đề tài Nafosted (tổng kinh phí 1.350 triệu VND (2015-2018) Ngoài có thêm nguồn khác từ Đại học Thái Nguyên TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Hoài Nga Trần Hồng Trường (2002) Tình hình bệnh ung thư Hà Nội giai đoạn 1996 - 1999 Tạp chí y học thực hành, 431, 4-7 Trần Thị Chính, Phạm Thị Minh Phương, Lê Ngọc Anh cộng (2007) Định typ Epstein - Barr virus mô sinh thiết bệnh nhân ung thư vòm mũi họng kỹ thuật PCR Tạp chí nghiên cứu y học, 50 (4), 12-16 Nguyễn Đức Thuận (2002) Nghiên Cứu Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học hoạt tính gen virus Epstein - Barr ung thư vòm họng, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y Tsang C M Tsang Tsao S W Tsao (2015) The role of Epstein-Barr virus infection in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma Virol Sin, 30 (2), 107-121 Zhe Zhang, Fu Chen, Hai Kuang cộng sựet al (2012) Epigenetics of Nasopharyngeal Carcinoma, Carcinogenesis, Diagnosis, and Molecular Targeted Treatment for Nasopharyngeal Carcinoma,InTech, 1-12 Do Nguyen Van (2007) EBV gen variation and epigenetic alterations in Asia nosopharygeal carcinoma and petential clinical applications, Karolinska Institutet, Box 200, Se 171 77 Stockholm, Sweden Egger G Egger, Liang G Liang, Aparicio A Aparicio cộng sựet al (2004) Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy Nature, , 429, (457-463), Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Văn Hiếu Phạm Duy Hiển (2000) Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư Nhà xuất Y học, 100-112 Lee A W Lee, Foo W Foo, Mang O Mang cộng sựet al (2003) Changing epidemiology of nasopharyngeal carcinoma in Hong Kong over a 20-year period (1980-99): an encouraging reduction in both incidence and mortality Int J Cancer, 103 (5), 680-685 10 Nguyễn Hữu Thợi (2003) Ung thư vòm mũi họng, Nhà xuất Y học 11 Henegariu O Henegariu, et al (1997) Multiplex PCR: critical parameters and step-by-step protocol, Biotechniques, 23 (3), 504-511 12 Joab I and Nicolas J (1997) Detection of anti- Epstein - Barr virus transactivator (ZEBNA) antibodies increase from patiens with nasopharygeal carcinoma, Int J Cancer, 48, 647-649 13 Zeng Z Zeng, Fan S Fan, Zhang X Zhang cộng sựet al (2015) Epstein-Barr virus-encoded small RNA (EBER-1) could predict good prognosis in nasopharyngeal carcinoma Clin Transl Oncol, 14 Sun R Sun, Wang X Wang vàand Li X Li (2015) Correlation Analysis of Nasopharyngeal Carcinoma TNM Staging with Serum EA IgA and VCA IgA in EBV and VEGF-C and -D Med Sci Monit, 21, 2105-2109 15 Nguyễn Thị Bích Hà (1995) Nghiên cứu giá trị chẩn đoán tiên lượng ung thư vòm mũi họng kỹ thuật đặc hiệu IgA kháng VCA EA EBV tế bào diệt tự nhiên máu ngoại vi, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y 16 Nguyễn Đình Phúc (2006) Nghiên cứu chẩn đoán lâm sàng gen EBV ung thư vòm mũi họng, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 17 Yang X R., Diehl S and Pfeiffer R (2005) Evaluation of risk factors for nasopharyngeal carcinoma in high-risk nasopharyngeal carcinoma families in Taiwan Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 14 (4), 900-905 18 Trần Ngọc Dung (2000) Nghiên cứu thông số miễn dịch - sinh học giúp tiên lượng, phát sớm tái phát UTVH kết hợp viên M sau xạ trị nhằm giảm tái phát, Luận án Tiến sĩ Y học,, Trường đại học Y Hà Nội, 19 Aitken C Aitken, Sengupta S.K Sengupta, Aedes C Aedes cộng sựet al (1994) Heterogeneity within the Epstein - Barr virus nuclear antigen gene in different strains of the Epstein - Barr virus, J Gen Virol, 75 (1), p 95-100 20 Trần Thị Hợp (1999) Ung thư vòm mũi họng, Nhà xuất Y học 21 Hiruma K Hiruma, Hardie J Hardie vàand Riddiford L M Riddiford (1991) Hormonal regulation of epidermal metamorphosis in vitro: control of expression of a larval-specific cuticle gene Dev Biol, 144 (2), 369-378 22 Spano J., Busson P Spano, Atlan P Busson, D Atlan cộng sựet al (2003) Nasopharyngeal carcinomas: an update Eur J Cancer, 39 (15), 2121-2135 23 Lutzky V P Lutzky, Crooks P Crooks, Morrison L Morrison cộng sựet al (2014) Cytotoxic T cell adoptive immunotherapy as a treatment for nasopharyngeal carcinoma Clin Vaccine Immunol, 21 (2), 256-259 24 Zhou Z Zhou, Zhang L Zhang, Xie B Xie cộng sựet al (2015) FOXC2 promotes chemoresistance in nasopharyngeal carcinomas via induction of epithelial mesenchymal transition Cancer Lett, 363 (2), 137-145 25 Petersson F Petersson (2015) Nasopharyngeal carcinoma: a review Semin Diagn Pathol, 32 (1), 54-73 26 K Hennessy Hennessy, Fennewald S Fennewald, Cole T Cole cộng sựet al (1984) A membrane protein encoded by Epstein - Barr virus in latent growth - transforming in fection Proc Natl Acad Sci USA, 81 (22), 7202-7211 27 Hennessy K and Kieff E (1983) 23 One of two Epstien - Barr virus nuclear angtigens contais a glycine - alanine Proc Natl Acad Sci USA, 80 (18), 5665-5669 28 Phan Thị Phi Phi, Trần Thị Chính Nguyễn Văn Đô (2003) Các đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học EBV bệnh nhân UTVMH miền Bắc Việt Nam, Hội nghị NPC, 103 29 Đỗ Hoà Bình (2003) Nghiên cứu số Lympho bào máu, thâm nhiễn TCD8, NK biểu lộ protein LMP1, P53 MDM2 bệnh nhân ung thư vòm mũi họng, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 30 Murray P G Murray and Young L S Young (2001) Epstein-Barr virus infection: basis of malignancy and potential for therapy Expert Rev Mol Med, (28), 1-20 31 P.G andYoung Muray, L.S (2002) The role of the Epstein - Barr virus in human disease Front Biosci, 7, 519-540 32 Kieff B.N Rickinson A.B., Field D.M., et al (2001) Epstein-Barr virus in virolory Lippincott - Raven, 2575-2627 33 Tao Q Tao, Robertson, K D., Manns, A., Hildesheim, A and Ambinder, R.F (1998) The Epstein-Barr virus major latent promoter Qp is constitutively active, hypomethylated, and methylation sensitive J Virol, 72 (9), 75-83 34 Do Nguyen Van, Zhe Zhang and Di Sun (2012) Development of a Non-Invasive Method, Multiplex Methylation Specific PCR (MMSP), for Early Diagnosis of Nasopharyngeal Carcinoma PLoS One, (11), 35 Phan Thu Anh, Đỗ Hoà Bình Phan Thị Phi Phi (1991) Huyết học chống VCA, EA EBNA bệnh nhân ung thư vòm hòng Y học Việt Nam, 158 (9), 129-133 36 Bùi Công Toàn (2008) Nghiên cứu số khía cạnh đáp ứng miễn dịch tế bào tìm EBV - ADN máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vòm mũi họng thể không biệt hoá, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học Y Hà Nội 37 Chan K C Chan, Hung E C Hung, Woo J K Woo cộng sựet al (2013) Early detection of nasopharyngeal carcinoma by plasma EpsteinBarr virus DNA analysis in a surveillance program Cancer, 119 (10), 1838-1844 38 Liu P Liu, Li D J Li, Qin H D Qin cộng sựet al (2007) [Screening for mutations in the hotspot mutation regions of PIK3CA gene in nasopharyngeal carcinoma] Ai Zheng, 26 (1), 15-20 39 Huang P Y Huang, Hong M H Hong, Zhang X Zhang cộng sựet al (2010) C-KIT overexpression and mutation in nasopharyngeal carcinoma cell lines and reactivity of Imatinib on these cell lines Chin J Cancer, 29 (2), 131-135 40 Miyamoto K and Ushijima T (2005) Diagnostic and therapeutic applications of epigenetics Jpn J Clin Oncol, 35 (6), 293 - 301 41 Lasse S.K Lasse, Lise, L.H (2009) PCR- Based Methods for Detecting Single – Locus DNA Methylation Biomarkers in Cancer Diagnostics, Prognostics, and Response to Treatment, Clinical Chemistry, 55 (8), 147- 1483 42 Zhang Z Zhang, Sun D Sun, Hutajulu S H Hutajulu cộng et al (2012) Development of a non-invasive method, multiplex methylation specific PCR (MMSP), for early diagnosis of nasopharyngeal carcinoma PLoS One, (11), e45908 43 Zhe Zhang, Fu Chen, Hai Kuang cộng sựet al (2012) Epigenetics of Nasopharyngeal Carcinoma Carcinoma, InTech, 44 Hutajulu S H Hutajulu, Indrasari S R Indrasari, Indrawati L P Indrawati cộng sựet al (2011) Epigenetic markers for early detection of nasopharyngeal carcinoma in a high risk population Mol Cancer, 10, 48 45 Ali Fendri (2009) Inactivation of RASSF1A, RARβ2 and DAP-kinase by promoter methylation correlates with lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma Cancer Biology & Therapy, (5), 444-445 46 Li L Li, Zhang Y Zhang, B Guo B Guo cộng sựet al (2014) Oncogenic induction of cellular high CpG methylation by Epstein-Barr virus in malignant epithelial cells Chin J Cancer, 33 (12), 604-608 47 Bacl C F Bacl (2009) Minireview: epigenetic changes in ovarian cancer Endocrinology, 150 (9), 4003-4011 48 Liu X Q Liu, Chen H K Chen, Zhang X S Zhang cộng sựet al (2003) Alterations of BLU, a candidate tumor suppressor gene on chromosome 3p21.3, in human nasopharyngeal carcinoma Int J Cancer, 106 (1), 60-65 49 Yau W L Yau, Lung H L Lung, Zabarovsky E R Zabarovsky cộng sựet al (2006) Functional studies of the chromosome 3p21.3 candidate tumor suppressor gene BLU/ZMYND10 in nasopharyngeal carcinoma Int J Cancer, 119 (12), 2821-2826 50 Sung N S Sung, Zeng Y Zeng andvà Raab-Traub N Raab-Traub (2000) Alterations on chromosome in endemic and nonendemic nasopharyngeal carcinoma Int J Cancer, 86 (2), 244-250 51 Chen X Chen, Li P Li, Yang Z Yang cộng sựet al (2013) Expression of fragile histidine triad (FHIT) and WW-domain oxidoreductase gene (WWOX) in nasopharyngeal carcinoma Asian Pac J Cancer Prev, 14 (1), 165-171