Nghiên cứu một số đặc điểm biểu lộ dấu ấn miễn dịch và thay đổi chức năng của tế bào natural killer trongung thư vú tái phát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐIÊU THỊ THÚY CHUYÊN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BIỂU LỘ DẤU ẤN MIỄN DỊCH VÀ THAY ĐỔI CHỨC NĂNG CỦA TẾ BÀO NATURALKILLER TRONG UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐIÊU THỊ THÚY CHUYÊN NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BIỂU LỘ DẤU ẤN MIỄN DỊCH VÀ THAY ĐỔI CHỨC NĂNG CỦA TẾ BÀO NATURALKILLER TRONG UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT Chuyên ngành: Dị ứng và Miễn dịch Mã số: 62 72 01 09 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2016 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT BN Bệnh nhân CLVT Cắt lớp vi tính CD3 FITC Fluorescein isothiocyanate CD3 CD56 PE Phycoerythrin CD56 CD16 PC5 Phycoerythrin - Cyanin CD16 ĐMH Độ mô học ĐNTT Đa nhân trung tính ER Estrogen receptor - thụ thể estrogen FISH Fluorescence in situ hybridization (Lai chỗ gắn huỳnh quang) FSH Follicle - Stimulating Hormone - Hocmon kích noãn tố HBOC Hereditary breast and ovarian cancer syndromes Hội chứng ung thư vú buồng trứng di truyền Her-2/neu Human Epidermal Growth factor receptor Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô HMMD Hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry) LH Luteilizing Hormone - Hocmon kích hoàng thể tố MBH Mô bệnh học MHC Major Histocompability Complex Phức hệ hòa hợp mô chủ yếu MRI Magnetic Resonnace Imaging - Cộng hưởng từ NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ) NK Natural killer cell - Tế bào diệt tự nhiên NK p30 Natural killer p30 - Tế bào diệt tự nhiên dạng p30 NK G2D Natural killer G2D - Tế bào diệt tự nhiên dạng G2D NK G2A Natural killer G2A - Tế bào diệt tự nhiên dạng G2A PR Progesteron receptor - thụ thể progesteron PET Positron Emission Tomography (Chụp cắt lớp phát xạ positron) STTT Sinh thiết tức TPDC Tái phát di TTNT Thụ thể nội tiết UTBM Ung thư biểu mô UT Ung thư UTV Ung thư vú KIR Killer immunoglobulin - like receptors WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế giới MỤC LỤC Trang DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) loại ung thư hay gặp phụ nữ mà nguyên nhân gây tử vong bệnh phụ nữ nhiều nước Theo GLOBOCAN 2012, toàn giới có 1.677.000 trường hợp ung thư vú chẩn đoán, chiếm 25% tổng số loại ung thư số trường hợp tử vong UTV 522.000 trường hợp, đứng hàng thứ số nguyên nhân gây tử vong ung thư [8] Tại Việt Nam, UTV loại ung thư hay gặp nữ giới, năm có 11.067 trường hợp UTV chẩn đoán, chiếm 20,3% số ung thư nữ giới, có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13% Trong vòng năm trở lại đây, số trường hợp UTV mắc 38.713 trường hợp, chiếm 32% tổng số ung thư nữ giới Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 23,0/100.000 dân [8],[1] UTV tái phát di chiếm khoảng 5-10% tổng số bệnh nhân ung thư vú bao gồm tái phát chỗ, vùng tái phát di xa Ước tính có khoảng 70% UTV tái phát chỗ xuất vòng năm sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú gần toàn số xuất tái phát sau 10 năm Khoảng 30% trường hợp có hạch nách âm tính 50-70% trường hợp có hạch nách dương tính tái phát di sau điều trị nguyên nhân dẫn đến tử vong UTV [9],[3] Tái phát di (TPDC) vấn đề ung thư nói chung ung thư vú nói riêng, thách thức số với nhà ung thư học Trong có tới 75% UTV chưa có di xa có hạch nách dương tính cứu chữa tỷ lệ 2-5% bệnh nhân có di xa Thời gian sống thêm trung bình cho bệnh nhân giai đoạn 18-24 tháng điều trị đầy đủ Có khoảng 10-20% bệnh nhân sống năm, khoảng dao động thời gian sống thêm từ vài tháng đến vài năm [3],[4],[22] Đáp ứng miễn dịch thể bệnh nhân chống lại tế bào ung thư vú nhiều nhóm nghiên cứu quan tâm Nhiều nghiên cứu gần cho thấy tế bào natural killer (NK), tiểu quần thể tế bào lympho với khả gây độc tế bào thành phần quan trọng số chế miễn dịch tự nhiên, gây độc tế bào ung thư, có ung thư vú Trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn muộn, có giảm chức tế bào NK, đồng thời có thay đổi nhóm tế bào NK Theo tác giả G.Hamitol (1998) hoạt động NK chứng minh có tiên lượng thích hợp cho sống tái phát ung thư vú Gần đây, nghiên cứu tác giả Emilie Mamessiervà cộng (2016) tiến triển khối u vú liên quan nhiều đến rối loạn chức tế bào NK [12] Một vấn đề đặt với bệnh nhân ung thư vú sau điều trị thời gian tái phát Quần thể tế bào NK bệnh nhân ung thư vú tái phát có đặc điểm đáng lưu ý khía cạnh số lượng tế bào NK máu ngoại vi, mức biểu lộ dấu ấn bề mặt chức tế bào này, câu hỏi chưa làm sáng tỏ hoàn toàn Những đặc điểm tiêu chí giúp dự báo khả tái phát ung thư vú Chúng thực đề tài nghiên cứu với tên gọi: “Nghiên cứu số đặc điểm biểu lộ dấu ấn miễn dịch và thay đổi chức tế bào Natural Killer ung thư vú tái phát” với mục tiêu sau: Khảo sát đặc điểm biểu lộ dấu ấn bề mặt tế bào NK máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vú tái phát/ di Đánh giá hoạt tính tế bào NK máu ngoại vi bệnh nhân ung thư vú tái phát/ di 10 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UNG THƯ VÚ 2.1.1 Dịch tễ học 2.1.1.1 Tình hình Ung thư vú giới Ung thư vú loại ung thư phổ biến phụ nữ toàn giới Theo số liệu ghi nhận GLOBOCAN 2012, toàn giới có 1.677.000 trường hợp ung thư vú chẩn đoán chiếm 25% tổng số loại ung thư Tỷ lệ mắc UTV có khác biệt theo vùng địa lý khác toàn giới Ở Trung Phi, tỷ lệ mắc UTV năm 2012 27/100.000 dân Trong đó, Đông Á tỷ lệ 96/100.000 dân Tử vong UTV đứng hàng thứ số bệnh ung thư (522.000 trường hợp) tính đến ung thư nữ giới UTV nguyên nhân hàng đầu gây tử vong nước phát triển (324.000 trường hợp, chiếm 14,3%) đứng hàng thứ nước phát triển (198.000 trường hợp, chiếm 15,4%) sau ung thư phổi [8] 2.1.1.2 Tình hình Ung thư vú Việt Nam Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh số tỉnh năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 17,4/100.000 dân, đứng đầu loại ung thư nữ Tại Hà Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004-2006, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận năm 2003, tỷ lệ 19,4/100.000 dân Năm 2004, tỷ lệ mắc UTV tỉnh, thành phố Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân 19,4/100.000 dân Nói chung, tính toàn quốc, loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đầu loại ung thư phụ nữ Việt Nam Gần nhất, hội thảo quốc gia phòng chống ung thư, theo Nguyễn Bá Đức, tỷ lệ mắc ung thư vú 2010 38 Bảng 4.5 Độ mô học Độ mô học Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Độ I Độ II Độ III Tổng 4.1.1.5 Đặc điểm thụ thể nội tiết Her2-neu Bảng 4.6 Tình trạng thụ thể nội tiết TTNT Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % ER dương tính PR dương tính ER PR dương tính ER PR âm tính Tổng Bảng 4.7 Tình trạng Her2/neu Her2/neu Âm tính/dương tính 1+ Dương tính 2+ Dương tính 3+ Tổng Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % 39 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng tái phát di 4.1.2.1 Vị trí tái phát di Bảng 4.8 Vị trí tái phát di Vị trí tái phát di Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Hạch nách đối bên Hạch thượng đòn bên Hạch nách thượng đòn đối bên Xương Phổi Gan 4.1.2.2 Số quan tái phát di Bảng 4.9 Số quan tái phát di Vị trí tái phát di Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Một quan > Một quan 4.1.2.3 Một số triệu chứng tái phát di Bảng 4.10 Triệu chứng tái phát di Triệu chứng Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Gầy sút, chán ăn Đau xương Hạn chế vận động Gãy xương bệnh lý Đau ngực Ho Không triệu chứng Tổng 4.1.2.4 Thời gian xuất tái phát di Bảng 4.11 Thời gian xuất tái phát di 40 Thời gian Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % ≤12 tháng 13-24 tháng 25-36 tháng 37-48 tháng 49-60 tháng ≥61 tháng Tổng 4.1.2.5 Một số yếu tố liên quan với thời gian tái phát di - Liên quan với giai đoạn ban đầu Bảng 4.12 Liên quan giai đoạn ban đầu thời gian TPDC Giai đoạn I II III X ± SD (Tháng) p 41 Bảng 4.13 Liên quan mô bệnh học độ mô học với thời gian TPDC X ± SD Mô bệnh học p (Tháng) UTBM thể ống XN UTBM tiểu thùy XN Khác Độ mô học Độ I Độ II Độ III - Liên quan với tình trạng thụ thể nội tiết Her2/neu Bảng 4.14 Liên quan thụ thể tình trạng TTNT Her2/neu với thời gian TPDC Thụ thể nội tiết PR (+) và/hoặc ER (+) ER (-) PR (-) Tình trạng HER2 Dương tính Âm tính 4.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ NK 4.2.1 Đặc điểm chung X ± SD (Tháng) p 42 Bảng 4.15 So sánh số lượng tế bào Lymphocytes tế bào NK nhóm nghiên cứu Nhóm tế bào So sánh nhóm Nhóm tế bào NK lymphocytes Người khỏe mạnh Ung thư vú chưa tái phát Ung thư vú tái phát Ung thư vú di Bảng 4.16 Mối liên quan nhóm TPDC số lượng tế bào NK So sánh Tế bào NK n nhóm Ung thư vú tái phát Ung thư vú di p r 4.2.2 Đặc điểm tế bào NK Ung thư vú Bảng 4.17 Mức độ biểu lộ dấu ấn tế bàoNK nhóm nghiên cứu Tế bào NK Người Mean khỏe mạnh dim Các nhóm UT vú UT vú chưa tái tái phát phát + UT vú di CD56 CD16 CD56brightCD16CD56brightCD16+ CD56dimCD16CD56-CD16+ Bảng 4.18 So sánh tỷ lệ tế bào NK phân lập nuôi cấy nhóm nghiên cứu p 43 So sánh nhóm bệnh nhân Phân lập Nuôi cấy Người khỏe mạnh Ung thư vú chưa tái phát Ung thư vú tái phát Ung thư vú di Bảng 4.19 Tình trạng thụ thể CD3 CD3 Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Âm tính/dương tính 1+ Dương tính 2+ Dương tính 3+ Tổng Bảng 4.20 Tình trạng thụ thể CD16 CD16 Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % Âm tính/dương tính 1+ Dương tính 2+ Dương tính 3+ Tổng Bảng 4.21 Tình trạng thụ thể CD56 CD56 Âm tính/dương tính 1+ Dương tính 2+ Dương tính 3+ Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ % 44 Tổng 45 NHỮNG DỰ ĐỊNH VÀ KẾ HOẠCH ĐỂ ĐẠT ĐƯỢC MỤC TIÊU MONG MUỐN 5.1 DỰ KIẾN KẾ HOẠCH CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH TRIỂN KHAI NGHIÊN CỨU VÀ THỜI GIAN THỰC HIỆN KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Nội dung thực Hoàn thành đề cương Kết đầu mong đợi Thời gian dự kiến Đề cương thông qua Tháng 6-9/2016 theo ý kiến hội đồng Đề cương hoàn chỉnh Tháng 10-11/2016 thầy hướng dẫn Tiến hành thu thập số liệu Hoàn thành bảo vệ Thu thập đầy đủ số liệu Tháng 12/2016-12/2017 nghiên cứu Hoàn thiện đề cương chuyên đề hỗ trợ hướng dẫn thầy Các nội dung chuyên đề hoàn chỉnh; chuyên đề công nhận Các bảng kết nghiên Xử lý số liệu Hoàn thành thảo luận án Bổ sung, hoàn chỉnh luận án theo ý kiến thầy hướng dẫn Năm 2017-2018 cứu theo dự kiến Các chương nội dung theo yêu cầu luận án Các nội dung luận án sửa chữa góp ý Năm 2018-2019 Quý I /Năm 2019 Quý II/Năm 2019 Luận án hoàn chỉnh với ý Hoàn chỉnh luận án kiến hướng dẫn, góp ý Quý IV/ 2019 Bảo vệ luận án thầy chuyên gia Luận án công nhận Quý IV/ 2019 ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU + Khoa Sinh hóa - Miễn dịch, Bệnh viện K + Bộ môn Miễn dịch - Dị ứng, Học viện Quân Y 46 + Khoa Huyết học - Bệnh viện 103 5.2 DỰ KIẾN KINH PHÍ Các xét nghiệm thực Kinh phí Số lượng bệnh nhân thực Tổng kinh phí - Tỷ lệ % tế bào NK (CD3-CD56+) tổng số tế bào lympho (CD3+CD56-);CD3-CD56+; 100.000VNĐ 180 BN - Mức biểu lộ CD16, CD56: (tỷ lệ tế bào 18.000.000 VNĐ CD56dimCD16+; CD56brightCD16-; CD16dimCD56bright;CD16brightCD56dim) - Phân lập nuôi cấy tế bào NK máu ngoại vi - Định lượng IFN-γ dịch nuôi cấy tế bào NK - Nhuộm hóa mô miễn dịch, xác định tế bào (+) với CD56, CD16, CD3 200.000 VNĐ 180 BN 36.000.000 VNĐ 300.000 VNĐ Tổng kinh phí 120 BN 36.000.000 90.000.000 VNĐ - Đề tài xin làm hồ sơ cho nhánh đề tài nghiên cứu cấp Bộ Ung thư vú thử nghiệm lâm sàng 5.3 DỰ KIẾN NHỮNG KHÓ KHĂN GẶP PHẢI - Khó khăn vận chuyển mẫu từ Bệnh viện K thực xét nghiệm Bệnh viện 103 - Khó khăn kinh phí thực không kết hợp với đề tài cấp cấp thành phố 47 - Khó khăn phân tích số liệu, lĩnh vực nghiên cứu Việt Nam, nhiều tranh luận Nhưng lại sở khoa học cho việc đánh giá tiên lượng ung thu vú, cho nghiên cứu phát triển phương pháp điều trị ung thư vú trị liệu tế bào NK tương lai KINH NGHIỆM, KIẾN THỨC 6.1 KINH NGHIỆM 6.1.1 Về nghiên cứu Từ trường đến công tác Bệnh viện K từ năm 2010, giúp đỡ lãnh đạo, thầy, cô đồng nghiệp, hàng năm tham gia thực đề tài nghiên cứu khoa học cấp sở, đăng tải công trình khoa học tạp chí chuyên ngành báo cáo Hội nghị khoa học toàn quốc Qua trình nghiên cứu, đào tạo đem lại cho nhiều kinh nghiệm quý báu cách tiếp cận giải vấn đề, nâng cao kiến thức kỹ chuyên môn, kể kỹ trình bày báo cáo khoa học Tôi tin rằng, bề dày nghiên cứu khoa học chưa phải nhiều đủ tạo cho tự tin cần thiết để bước hoàn thành chương trình nghiên cứu sinh 6.1.2 Về thực tế, hoạt động xã hội và ngoại khóa khác Tôi người tích cực tham gia công tác xã hội Tôi có tham gia chương trình khám sàng lọc bệnh ung thư cộng đồng Tham gia buổi khám sức khỏe miễn phí cho đồng bào dân tộc vùng sâu vùng xa Các hoạt động giúp hiểu rõ thêm sống người dân, giúp ý thức rõ trách nhiệm cộng đồng 6.2 KIẾN THỨC, SỰ HIỂU BIẾT VÀ SỰ CHUẨN BỊ CỦA THÍ SINH TRONG VẤN ĐỀ DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU Bệnh viện K, nơi công tác bệnh viện chuyên khoa đầu ngành dầu lĩnh vực chẩn đoán điều trị ung thư, xét nghiệm hóa sinh miễn dịch đóng góp vai trò quan trọng chẩn 48 đoán theo dõi bệnh Ung thư Tôi may mắn làm việc môi trường Bệnh viện K, nơi có nhiều thứ nhất: đội ngũ chuyên gia đầu ngành giàu kinh nghiệm nhất, trang thiết bị đại, nhiều bệnh nhân ung thư, có bệnh ung thư vú Như biết UTV loại ung thư hay gặp phụ nữ mà nguyên nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước Tại Việt Nam, UTV loại ung thư hay gặp nữ giới với 11.067 trường hợp UTV chẩn đoán, có 4.671 trường hợp tử vong, chiếm 13% Trong vòng năm trở lại đây, số trường hợp UTV mắc 38.713 trường hợp, chiếm 32% tổng số ung thư nữ giới UTV tái phát di chiếm khoảng 5-10% tổng số bệnh nhân ung thư vú Ước tính có khoảng 70% UTV tái phát chỗ xuất vòng năm sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú gần toàn số xuất tái phát sau 10 năm Tái phát di vấn đề ung thư nói chung ung thư vú nói riêng, thách thức số với nhà ung thư học Hiện nhiều khó khăn chẩn đoán, điều trị UTV giai đoạn Thời gian sống thêm trung bình cho bệnh nhân giai đoạn 18-24 tháng điều trị đầy đủ Có khoảng 10-20% bệnh nhân sống năm Do đó, việc kéo dài thời gian sống thêm nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân Ung thư vú vấn đề quan trọng Chính môi trường tuyệt vời cho học tập, nghiên cứu nâng cao công tác chuyên môn Hàng ngày có điều kiện nâng cao chuyên môn từ bệnh nhân, đồng nghiệp giàu kinh nghiệm, bậc thầy đầu ngành phương tiện làm việc đại Khi chuẩn bị đề tài này, thầy hướng dẫn PGS TS Nguyễn Đặng Dũng chuyên gia đầu ngành chuyên ngành Dị ứng miễn dịch, giàu kinh nghiệm hướng dẫn nhiều hệ học trò đồng ý hướng dẫn làm đề tài Bản thân nhận thấy sẵn sàng 49 cho đề tài nghiên cứu sinh với đề tài: “Nghiên cứu số đặc điểm biểu lộ dấu ấn miễn dịch và thay đổi chức tế bào Natural Killer ung thư vú tái phát” DỰ KIẾN VIỆC LÀM VÀ CÁC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO SAU KHI TỐT NGHIỆP Sau học xong Nghiên cứu sinh trở Bệnh viện K để tiếp tục công việc, nhanh chóng áp dụng kiến thức học vào việc chẩn đoán theo dõi điều trị điều trị bệnh lý ung thư, có bệnh ung thư vú, nhằm nâng cao hiệu điều trị, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư Bên cạnh đó, sở hiểu biết sâu công tác nghiên cứu khoa học, tiến hành đề tài nghiên cứu ứng dụng thành nghiên cứu vào công việc, góp phần nâng cao chất lượng chẩn đoán bệnh Đồng thời, có trách nhiệm hướng dẫn, đào tạo hệ Đó ước mơ lâu dài tôi, với tư cách cán y tế, lấy thoải mái thể chất tinh thần bệnh nhân làm thước đo cho công việc Hiện nay, tự thấy thân sẵn sàng cho chương trình nghiên cứu sinh Học viện Quân Y, năm 2016, chuyên ngành Dị ứngmiễn dịch ĐỀ XUẤT NGƯỜI HƯỚNG DẪN PGS TS Nguyễn Đặng Dũng: Chủ nhiệm Bộ môn Miễn dịch – Dị ứng Học viện Quân Y TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Phạm Hoàng Anh (2001), Dịch tễ học ung thư, Nguyên nhân dự phòng, chủ biên, 19-25 Phan Thị Thu Anh (2014), Chương XI Miễn dịch ung thư, Miễn dịch học, Nhà xuất Y học, 180 Nguyễn Bá Đức (2003), Bệnh ung thư vú, NXB Y Học, 321, 337 Nguyễn Bá Đức (2007), Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học, Hà Nội, 314-315 Nguyễn Nhật Tân (2004), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết phẫu thuật Patey điều trị ung thư vú giai đoạn I, II, IIIa bệnh viện K Hà Nội, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trường đại học Y Hà Nội Trần Văn Thuấn (2011), Điều trị nội khoa ung thư vú, Nhà xuất Y học, Hà Nội Tiếng Anh: Allred C (1998), Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemistrical analysis, Mod Pathol, 11(2), 155-168 Breast Cancer Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012, (2012) http://globocan.iarc.fr/Pages/fact sheets cancer.aspx Cleeland, et al (2014) Impact of symptom burden on work-related abilities in patients with locally recurrent or metastatic breast cancer: Results from a substudy of the VIRGO observational cohort study Breast 10 Emilie Mamessier, Lydie C Pradel et al (2011), Human breast cancer cells induce self-Tolerance mechanisms to avoid NKG2D-Mediated and DNAM-Mediated NK cell recognition 11 Emilie Mamessier, Lydie C Pradel et al (2013), Peripheral blood NK cellsfrom Breast cancer patients are tumor-induced composite subsets 12 Emillie Mamessier, Aude Sylvainet al (2016), Human breast cancer cells enhance self to lerance by promoting evasion from NK cell antitumor immunity http://www.jci.org on May 4, 2016 13 Estrella Mariel Levy, Maria Poula Roberti et al (2010), Natural killer killer cells in Human cancer from Biological functions to clinical Applications Journal of Biomedicine and Biotechnology, (2011), 10.1155 14 F Buxant, C Engohan-Aloghe, J C Noel (2010), Estrogen receptor, progesterone receptor, and glucocorticoid receptor expression in normal breast tissue, breast in situ carcinoma, and invasive breast cancer.Applied immunohistochemistry & molecular morphology : AIMM / official publication of the Society for Applied Immunohistochemistry, 18(3), 254-7 15 Ferlay J, Isabelle, et al (2014), Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods, and major patterns in Globocan 2012 Int J Cancer, 10: 1002 16 Harris JR, Marc EL, Morrow M, Osborne CK (2004) Inherited genetic factors and breast cancer, Disease of the breast, (3), 267-294 17 HarrisJR, Marc E Lippman, Monica Morrow, C Kent Osborne (2004), Breast cancer in young women, Disease of the breast, (3), 13391358 18 Khiem Vũ Hữu Khiêm (2004), Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá số yếu tố liên quan tới di xa sau điều trị ung thư biểu mô tuyến vú nữ bệnh viện K, Đại học Y Hà Nội 19 Loris Zamai, Cristina Ponti (2007), NK cells and cancer The journal of immunology, (178), 4011 – 4016 20 M J Worsham, U Raju, M Lu, et al (2009), Risk factors for breast cancer from benign breast disease in a diverse population.Breast cancer research and treatment, 118(1), 1-7 21 Macmillan et al (2008), NK cells and cancer immunosurveillance The oncogene, (27), 5932-5943 22 Matrai Z, Renyi Vamos F (2014), Surgical possibilities in the treatment of advanced and locally recurrent breast cancers.Orvosi hetilap, 155(37), 1461-8 23 N Harbeck, C Thomssen, M Gnant (2013), St Gallen 2013: brief preliminary summary of the consensus discussion.Breast care, 8(2), 102-9 24 NCCN clinical practice guidelines in oncology (2014), Breast cancer 25 T Bachelot, E Le Rhun, I Labidi-Gally, et al (2013), Systemic treatment of brain metastases from breast chemotherapy and targeted therapies.Bull Cancer cancer: cytotoxic