Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường

Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2 Cập Nhật ADA 2019

Khẳng Định Giá Trị Của Metformin Trong Kiểm Soát Đường Huyết và Bảo Vệ Tim Mạch

Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2

Cập Nhật ADA 2019

GS.TS.Nguyễn Hải Thủy

I.ĐẶT VẤN ĐỀ

hinhanhykhoa.com

For training purposes only

Khi nói đến ĐTĐ týp 2 chúng ta liên tưởng ngay đến biến chứng tim mạch

4

Mean follow-up was 9.4 years for men and 9.8 years for women; N=709

1 International Diabetes Federation IDF Diabetes Atlas 7th edn 2015 www.idf.org/diabetesatlas

Nguyên nhân tử vong

TLTK: The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2015;314:52–60.

Nhiều cơ chế tăng glucose trong bệnh ĐTĐ

Tế bào β:

Rối loạn

tiết insulin

Giảm thu nhận glucose

Tăng tái hấp thu glucose tại thận

Ngày càng nhiều thuốc điều trị Đái tháo đường

Hướng dẫn Hội Nội

Tiết & ĐTĐ VN

II.TẠI SAO METFORMIN LUÔN LÀ THUỐC ĐƯỢC CHỌN ĐẦU TIÊN TRONG

ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO

ĐƯỜNG TÝP 2

hinhanhykhoa.com

1 Metformin kiểm soát đường máu trên Bn ĐTĐ týp 2 như thế nào ?

hinhanhykhoa.com

InsulinGlucose

InsulinReceptor

Glucose Transporter(GLUT 4)

G

G

G G

G

G

G G G G

G G

G G

G

©2004 International Diabetes Center All rights reserved

Insulin Sensitive Cell

(Muscle or Fat)

Insulin Glucose

Insulin Receptor

Glucose Transporter (GLUT 4)

Insulin Sensitive Cell

(Muscle or Fat)

Insulin Glucose

Insulin Receptor

Glucose Transporter (GLUT4)

G

G

G

G

ĐTĐ Týp 2 là phần nỗi của tảng băng RLCH

Beck-Nielsen H, Groop LC J Clin Invest 1994;94:1714–1721.

Lipogenesis Obesity Waist/hip ratio

TG HDL.C HTN

hinhanhykhoa.com

Hậu quả của Kháng Insulin

hinhanhykhoa.com

Macrovascular disease risk

Microvascular disease risk

Bệnh tim mạch trên bệnh nhân ĐTĐ xãy ra ngay trước chẩn đoán ĐTĐ ?

DeFronzo R Diabetes Care 1992;15:318-368.

Haffner S, et al Diabetes Care 1999;22:562-568.

Haffner S, et al N Engl J Med 1998;339:229-234.

American Diabetes Association Diabetes Care 2003;26:S33-S50.

Meets ADA diagnostic criteria

Beta-cell Function

Cơ chế hạ glucose máu của Metformin

TÁC DỤNG TẠI RUỘT

Metformin tác động giảm đề kháng Insulin

Xơ vữa động mạch

Tăng đường máu - ĐTĐ

RL lipid máu Tăng HA

Tổn thương mạch máu

RL đông máu Viêm mạch máu

Kháng

Làm giảm các nguy cơ tim mạch

Metformin

Metformin và Kháng insulin

Metformin inhibits fatty acid (FA) production and oxidation, thereby reducing fatty acid –induced insulin resistance and hepatic glucose production.

Metfomin làm tăng nồng độ và hiệu quả GLP1

hinhanhykhoa.com

Metformin has been found to increase the plasma levels of the incretin hormone GLP-1

it is known that metformin has

no effect on DPP-IV which degrades GLP-1 Possible effect

on GLP-1 secreting L cells

Metformin và Adiponectin

Georgian Med News 2007 Apr;(145):52-5.

Effect of metformin therapy on plasma adiponectin and leptin levels

in obese and insulin resistant postmenopausal females with type 2

Metformin therapy has been initiated (1700+/-2550 mg per day) Duration of

therapy was 6 months The results of investigations of adipocytokines after

Metformin 6 months therapy shown that circulating adiponectin levels were

significantly increased (19,1+/-6,0 vs 16,1+/-3,9 ng/ml, p=0,008) together with significant reduction of BMI (35,9+/-1,9 vs 36,6+/-1,8 kg/m2, p=0,005) and IR (3,05+/-0,89 vs 3,96+/-0,70, p<0,001) The magnitude of the change in

adiponectin levels positively correlated w6-month

adiponectin levels; leptin levels did not significantly change after 6-month Metformin therapy.

AMPK Signaling is Activated by Exercise

Nathan DM N Engl J Med 2007;356:437-40 and Nathan et al Diabetes Care 2009;32:193-203

36

METFORMIN: Hiệu quả giảm đường huyết cao nhất trong nhóm thuốc uống

0.5-1.0 1.5 1.5 1.0-1.5 0.5-1.0 0.8-1.0

Đồng vận GLP-1

Ức chế SGLT2

0.6-1.0

Suy tim Đục thủy tinh thể

Tử vong do ĐTĐ Biến chứng vi mạch

Cắt cụt chi

UKPDS

1%

HbA1c

Hạ đường huyết

Hậu quả của Hạ đường huyết đáng lo ngại

Hypoglycaemia

Cardiovascularcomplications3

Loss of consciousness3

1Whitmer RA, et al JAMA 2009; 301: 1565–1572; 2Bonds DE, et al Br Med J 2010; 340: b4909;

3Barnett AH Curr Med Res Opin 2010; 26: 1333–1342; 4Jönsson L, et al Value Health 2006; 9: 193–198;

5Foley JE, Jordan J Vasc Health Risk Manag 2010; 6: 541–548; 6 Begg IS, et al Can J Diabetes 2003; 27: 128–140;

7McEwan P, et al Diabetes Obes Metab 2010; 12: 431–436.

.

Reduced

quality of life7

VADT: N Engl J Med 2009;360:129–39

40

Nghiên cứu VADT: Hạ Đường Huyết nặng

là yếu tố dự báo chính tử vong Tim Mạch

TLTK: Ann Intern Med 2007;147:386-399.

41

Metformin : Nguy cơ hạ đường huyết thấp

phác đồ đơn trị và phối hợp

Cơ chế tác dụng

Adapted from 1 Bailey & Feher Therapies for Diabetes 2004 2 Batchuluun et al J Endocrinol Diabetes Obes 2014;2:1035

Làm tăng nhạy cảm Insulin tại gan, mô Làm giảm đường huyết đói và sau ăn

Không kích thích tiết insulin Không gây hạ đường huyết

Metformin 1

 Sử dụng Glucose  Tân tạo Glucose

 Thủy phân Glycogen

 Oxi hóa acid béo

 Bắt giữ glucose

Tổng hợp Glycogen

 Oxi hóa acid béo

 Đường huyết

2.Metformin Có Bảo Vệ Tim Mạch Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2

Metformin và Bệnh Cơ Tim ĐTĐ

Metformin và chuyển hóa tế bào cơ tim

Metformin và chức năng tâm trương

Insulin-Resistant Cardiomyopathy.Clinical Evidence, Mechanisms, and Treatment Options

Ronald M Witteles, MD, Michael B Fowler, MB, FACC Stanford, California Journal of the American College of Cardiology Vol 51, No 2, 2008

© 2008 by the American College of Cardiology Foundation

Metformin và Bệnh tim mạch do xơ vữa

Nghiên Cứu tiến cứu về ĐTĐ tại Anh Quốc (1977–1997)

(The United Kingdom Prospective Diabetes Study(UKPDS):

• 25 trung tâm nghiên cứu

Tử vong liên quan ĐTĐ

Tử vong mọi nguyên nhân

Nhồi máu cơ tim

UKPDS 80 NEJM 2008; 359: 1577-89

Bài học từ UKPDS: Hiệu quả kế thừa của

điều trị Metformin từ lúc chẩn đoán

UKPDS 34 Lancet 1998; 352: 854-65

POST-Trial Monitoring

1997 - 2007 -30%

NC Digami 2: ĐTĐ sau nhồi máu cơ tim

Metformin có tác dụng bảo vệ tim mạch

0.50 0.70 1.00 1.45 2.00 4.00

Drug better Drug worse

Mellbin et al European Heart Journal 2008; 29: 166-176

*No of patients**No of endpoints

Non-fatal MI

or stroke ( p=0.0007)

Non-fatal MI

or stroke ( p=0.03)

Phân tích hồi cứu

Nghiên cứu PRESTO: Lợi ích của Metformin trên tỉ lệ

sống còn ở BN ĐTĐ đã can thiệp mạch vành

Kao et al Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50

a Prevention of re-stenosis with tranilast

and its outcomes trial

b Previous MI (40%), previous PCI (55%),

Đa trị liệu (+) Metformin

N=1110

N=887

Can thiệp mạch vành CABG, Angioplasty

Thăm khám lần cuối:

Tái hẹp, NMCT, tử vong Theo dõi 9 tháng

Metformin có hiệu quả phòng ngừa thứ phát các

biến cố lâm sàng sau can thiệp mạch vành

Kao et al Am J Cardiol 2004; 93: 1347-50

a Gồm tái tạo MM, NMCT và tử vong

Kaplan - Meier analysis

Kết quả các NC chứng minh :

Khởi trị với Metformin thời gian sống còn dài hơn nhóm chứng ko ĐTĐ, giảm tử vong mọi nguyên nhân và tử vong do ĐTĐ so với khởi trị sulfonylurea

Metformin giảm triệu chứng đau ngực, giảm tái nhồi máuGiảm tử vong mọi nguyên nhân và tử vong tim mạch

Điều trị Metformin phòng ngừa tai biến mạch máu nãotrên nhóm nguy cơ cao (người Châu Á)

Metformin + Insulin giảm nguy cơ biến cố mạch máu lớn

Metformin và Suy Tim

David Aguilar et al Circ Heart Fail 2011;4:53-58 Copyright © American Heart Association, Inc All rights reserved.

Veterans Affairs

- 6185 bn ĐTĐ + suy tim

- NC tỷ lệ tử vong trong 2 năm

- Thời gian nhập viện do suy tim

và nhập viện do mọi nn

Nhập viện ST

HR (95% CI)

0.93 (0.74– 0.18, P=0.56) Reference

Nhập viện

HR (95% CI)

0.94 (0.83–1.07, P= 0.35) Reference

NC so sánh hiệu quả và an toàn của Metformin trên Bn ĐTĐ và suy tim Systematic Review of Observational Studies Involving 34 000 Patient

Phân tích các nghiên cứu cho thấy

- Không gia tăng nguy cơ nhiễm toan acid lactic và có 1 số NC không ghi nhận trường hợp nào.

(Circ Heart Fail 2013;6:395-402.)

Giảm tử vong mọi nguyên nhân : 23% so với 37%

(pooled adjusted risk estimates: 0.80;

0.74–0.87; I2=15%; P<0.001)

Metformin và Tử vong Tim Mạch

Nghiên cứu UKPDS:

METFORMIN làm giảm tỉ lệ tử vong ở BN ĐTĐ týp 2

Tử vong liên quan ĐTĐ

0 3 6 9 12 15

36

%

Lifestyle Insulin

or Sulfonylureas

Metformin

p=0.021 NS

NS

TLTK: Rousell et al Arch Intern Med 2010;170:1892-1899

63

METFORMIN Giảm tử vong ở BN ĐTĐ týp 2 có bệnh lý

tim mạch*

Thời gian theo dõi (tháng)

0 2 4 6 8

1

0

Nhóm không sử dụng Metformin Nhóm sử dụng metformin

1270 fatality cases occurred

TLTK: Romero SP Int J Cardiol 2011; doi 10.1016/j.ijcard2011.10.141

Rousell et al Arch Intern Med 2010;170:1892-1899

• NC REACH theo dõi 67000 bn nguy cơ TM cao / trên 44 nước

• Phân tích 1 nhóm # 20 000 bn ĐTĐ trong NC REACH gồm những bn

dưới 45 tuổi, có ghi nhận tiền căn bệnh mạch máu não, bệnh mạch vành, tiền căn hay đang bệnh mm chi dưới kèm chỉ số ABI < 0.9, kèm theo ít nhất 3 yếu tố nguy cơ xơ vữa mạch máu như : hút thuốc lá, tăng

cholesterol máu, bệnh thận đái tháo đường, tăng huyết áp, xơ vữa ĐM cảnh > 70% không triệu chứng và có ít nhất một mảng xơ vữa ĐM cảnh

Điều trị Metformin và tỉ lệ tử vong ở BN ĐTĐ

VNM/GLUP/0817/0026

0 6 12 18 24

Thời gian theo dõi (tháng)

0 2 4 6 8

10 Nhóm không Metformin

n = 12 234

Nhóm có metformin

n = 7554

1270 fatality cases occurred

Rousell et al Arch Intern Med 2010;170:1892-1899

(*) Tỉ lệ tử vong giảm ở phân nhóm điều trị MET, kết quả này thống nhất với UKPDS theo dõi 10 năm

(1998), cũng như tổng phân tích Cochrane 2005

6.3%

9.8%

Metformin giảm tỉ lệ tử vong / BN ĐTĐ típ 2 và

mảng xơ vữa (1 phân nhóm trong nghiên cứu REACH )

Adjusted for sex, age, propensity scoreaand

Đái Tháo Đường và Rối Loạn Chức Năng Thành Mạch

Metformin: cơ chế tế bào bảo vệ Tim Mạch

Nhồi máu cơ tim

TBMMN

Xơ vữa MM

Bệnh cơ tim TMCB

71

Vai Trò Metformin Trong Kiểm Soát Yếu Tố Nguy Cơ

Trên Bệnh Nhân Đái Tháo Đường Týp 2

Metformin và Huyết áp

Metformin và lipid máu

Wulffele MG et al J Intern Med 2004;256:1-14

Tác động Metformin trên huyết áp, cholesterol và

triglyceride ở bn ĐTĐ típ 2 từ phân tích gộp

Wulffele MG et al J Intern Med 2004;256:1-14

Phương pháp: chọn 21 nghiên cứu (3074 BN) điều trị ít nhất Met 6 tuần

Kết quả:

➢ Không có tác động nội tại lên huyết áp

➢ Giảm Cholesterol và Triglyceride, độc lập với tác dụng hạ đường huyết

VNM/GLUP/0817/0026

Metformin và Cân Nặng

Nghiên cứu ADOPT

HbA1C (sau 5 năm) Kiểm soát tốt nhất ở nhóm Rosi → Met → Glyb

Cân nặng - 2.9 kg + 1.6 kg + 4.8 kg

A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT)

An international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes

Giancarlo Viberti, MD 1, Steven E Kahn, MB, CHB2, Douglas A Greene, MD3, William H Herman, MD3,Bernard Zinman, MD4, Rury R

Holman, MD 5, Steven M Haffner, MD6, Daniel Levy, MD7, John M Lachin, SCD8, Rhona A Berry, BSC9, Mark A Heise, PHD9, Nigel P

Jones, MA 9and Martin I Freed, MD9

Nghiên cứu DURATION-4

HbA1C - 1.53 % - 1.48 % - 1.63 % - 1.15 %

Cân nặng - 2.0 kg - 2.0 kg + 1.5 kg - 0.8 kg

Efficacy and Safety of Exenatide Once Weekly Versus Metformin, Pioglitazone, and SitagliptinUsed as Monotherapy in Drug-Naive Patients With Type 2 Diabetes (DURATION-4)

A 26-week double-blind study

TLTK: International Journal of Obesity (2008) 32, 61–72

80

METFORMIN: Không gây tăng cân trong quá trình điều trị

METFORMIN và Giảm cân

Metformin và Gan Nhiểm Mỡ

Thành tố n %

HbA1c ≥ 5,7% 76/86 88,4

Tỷ lệ tiền ĐTĐ trên bệnh nhân Gan Nhiểm Mỡ có HCCH

Tần suất Gan Nhiễm Mỡ trên ĐTĐ 2 : 42,6% - 81,5%

• Metformin xem ra không gây hoặc làm nặng tổn thương

gan, hơn nữa thường có lợi trên NAFLD.

• NAFLD thường có tăng men gan, không nên chống chỉ định dùng metformin.

• Nhiễm toan lactic do metformin chỉ báo cáo từng ca, hầu hết

do xơ gan và tiếp tục uống rượu → không sử dụng trên đối tượng này.

• Metformin được xem không gây độc gan, ngưng

metformin trong các trường hợp tăng men gan hoặc

theo dõi men gan trong quá trình điều trị là KHÔNG BẮT

▪ Metformin: 1 số hiệu quả sinh hóa

trong đề kháng insulin và viêm

▪ Không đủ bằng chứng khuyến cáo

sử dụng điều trị hỗ trợ bệnh gan

mạn (NAFLD và HCV).

BN ĐTĐ và bệnh gan mạn và nên

tiếp tục điều trị thậm chí trong xơ

gan với lợi ích này.

GAN NHIỂM MỠ

Ekstrom N BMJ Open 2012;2:e001076, doi:10.1136

“Kết luận: sử dụng metformin trên bệnh nhân suy thận không tăng nguy cơ bệnh tim mạch, tử vong mọi nguyên nhân hoặc nhiễm toan/ nhiễm trùng Lợi ích của metformin rõ ràng vượt hẳn nguy cơ”

2012

Nghiên cứu đoàn hệ quan sát, trên 51,675 bệnh nhân trong danh sách

ĐTĐ toàn quốc Thụy Điền Theo dõi trung bình= 3.9 năm

Metformin, suy thận và kết cục sức khỏe

METFORMINE VÀ DỰ PHÒNG ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Chương trình phòng ngừa ĐTĐ tại Mỹ (The Diabetes Prevention Program - DPP)

Chương trình phòng ngừa ĐTĐ tại Mỹ

(The Diabetes Prevention Program - DPP)

• N/C từ 1996-1999, thời gian theo dõi TB 2,8 năm 4,6 năm)

(1,8-• 3234 người, tuổi TB ~51, 20% >60 tuổi, BMI 34kg/m2, IGT, 45% người Mỹ gốc Phi, gốc Tây Ban Nha:

đầu, hoạt động thể lực ít nhất 150 phút/tuần

TLTK: Diabetes Prevention Program Research Group N Engl J Med 2002;346:393-403

93

DPP: Kết quả

TLTK: www.GoodRx/,accessed July 8, 2018, (lowesr price for New Haven, CT 06520)

94

METFORMIN: Giá thành điều trị thấp nhất trong các thuốc điều trị ĐTĐ

TLTK: *2009-2012 individual level data from the Truven Health MarketScan® Lab Database - a 4.4 million subsample

of the Truven Health MarketScan® Treatment Pathways MarketScan is a registered trademark of Truven Health

Analytics Inc.

† Centers for Disease Control and Prevention National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes and Its Burden

in the United States, 2014 Atlanta, GA; 2014 Available at: diabetes-report-web.pdf

http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-95

Chi phí của chương trình phòng ngừa

ĐTĐ tại Mỹ

• Chi phí của chương trình phòng ngừa ĐTĐ quốc gia

(DPP) thấp hơn chi phí dành cho điều trị ở năm đầu tiên sau khi người bệnh chuyển thành ĐTĐ

tiên sau khi chẩn đoán mắc ĐTĐ*

• Có 15-30% người có

tiền ĐTĐ chuyển thành ĐTĐ týp 2 trong vòng 5 năm†

TLTK: Timmins P Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–729

97

Glucophage thế hệ mới

Công nghệ bào chế Gelshield: phóng thích thuốc kéo dài

(XR)

Trước khi vào

đường tiêu hóa

Sau khi vào đường tiêu hóa

TLTK: Blond et al Cur Mer Res Opin 2004, 20(4):565-572

98

Dạng bào chế XR cải thiện tác dụng phụ đường tiêu hóa

Dạng bào chế XR tăng tuân thủ điều trị

– Nguy cơ thiếu vitamin B12

– Tăng Homocystein

Metformin: điều trị đầu tay cho ĐTĐ típ 2

– Giảm được A1C khá tốt,

nhất là khi A1C ban đầu

cao

– Lợi ích tim mạch ở BN béo

phì

– Ít nguy cơ hạ đường huyết

– Giảm cân vừa phải hoặc

không tăng cân

– Được nghiên cứu rất nhiều

– Giá rẻ

1 Reinstatler L, et al Diabetes Care 2012;35:327-333.

2 Inzucchi SE, et al Diabetes Care 2015;38:140-149.

3 FDA http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm493244.htm

• Là thuốc có bề dày kinh nghiệm sử dụng; được chứng minh về

hiệu quả, an toàn

• Được khuyến cáo đầu tay trong tất cả các khuyến cáo

• Có lợi ích to lớn về bảo vệ tim mạch cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2; ít

nguy cơ hạ ĐH, không làm tăng cân

• Hiện nay được khuyến cáo sử dụng cho điều trị phòng ngừa

ĐTĐ: trên thế giới và tại Việt Nam => Bài học kinh tế Y tế từ

chương trình DPP rất có ý nghĩa

• Dạng bào chế XR giúp tăng tuân thủ điều trị cho bệnh nhân