KHẢO sát TÌNH TRẠNG LIPID máu ở BỆNH NHÂN xơ GAN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG THỊ HÒA KHẢO SÁT TÌNH TRẠNG LIPID MÁU Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN Chuyên ngành : Nội Tiêu hóa Mã số : CK 62722001 LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi nhận giúp đỡ tận tình mặt thầy cô giáo, bạn bè đồng nghiệp gia đình Tơi xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn Bộ mơn Nội Tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai dành nhiều giúp đỡ cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng, biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng - người thầy tận tình bảo, hướng dẫn tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình nghiên cứu Với tất lòng kính trọng tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô Hội đồng thông qua đề cương Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp cho dẫn quý báu đầy kinh nghiệm để đề tài tới đích Tơi xin cảm ơn giúp đỡ nhiệt tình phòng ban bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện cho tơi q trình học tập, nghiên cứu thu thập số liệu để hoàn thành luận văn thời hạn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình, lãnh đạo nhân viên Khoa Nội Tiêu hóa – nơi công tác tạo thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập Tơi xin chân thành cảm ơn tới bạn đồng nghiệp, người giúp đỡ đóng góp ý kiến quý báu cho tơi để hồn thành luận văn Cuối tơi xin dành tất tình cảm u q biết ơn tới bố, mẹ, chồng, người thân gia đình ln động viên, giúp đỡ mặt đường khoa học Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Đặng Thị Hòa LỜI CAM ĐOAN Tơi Đặng Thị Hòa, học viên lớp chuyên khoa II khóa 31 – Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội tiêu hóa, xin cam đoan: Đây luận văn bản thân trực tiếp thực dưới sự hướng dẫn của PGS.TS Nguyễn Thị Vân Hồng Cơng trình khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác được công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, được xác nhận chấp thuận của cơ sơ nơi nghiên cứu Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết Người làm luận văn Đặng Thị Hòa DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa CEPT Cholesteryl ester transfer protein HDL High density lipoprotein – Lipoprotein tỷ trọng cao HDL-C Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao HT Huyết tương IDL Intermediate density lipoprotein – Lipoprotein tỷ trọng trung gian LCAT Lecithin-cholesterol acyltransferase LDL Low density lipoprotein – Lipoprotein tỷ trọng thấp LDL-C Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng thấp LP Lipoprotein lipase SD Standard deviation – Độ lệch chuẩn TB Trung bình TC Cholesterol tồn phần TG Triglyceride TMC Tĩnh mạch cửa TMTQ Tĩnh mạch thực quản TP Toàn phần VLDL Very low density lipoprotein – Lipoprotein tỷ trọng rất thấp VLDL-C Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng rất thấp XHTH Xuất huyết tiêu hóa MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Đại cương về xơ gan 1.1.1 Định nghĩa .3 1.1.2 Dịch tễ học của xơ gan 1.1.3 Các nguyên nhân xơ gan .3 1.1.4 Biểu lâm sàng cận lâm sàng của bệnh nhân xơ gan 1.1.5 Chẩn đoán xơ gan 1.1.6 Tiên lượng biến chứng 1.1.7 Biến chứng của xơ gan 1.2 Lipid, chuyển hoá lipid số lipid máu 1.2.1 Các thành phần lipid máu 1.2.2 Chuyển hố lipid người bình thường – vai trò của gan 10 1.2.3 Rối loạn lipid máu .16 1.2.4 Thay đổi về chuyển hóa lipid bệnh lý gan xơ gan .19 1.2.5 Hậu quả của thay đổi chuyển hóa lipid xơ gan 20 1.3 Các nghiên cứu về lipid máu bệnh nhân xơ gan .21 1.3.1 Các nghiên cứu về liên quan giữa lipid máu với xơ gan mức độ nặng của xơ gan 22 1.3.2 Nghiên cứu về giá trị của lipid máu tiên lượng xơ gan .28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Thời gian địa điểm nghiêm cứu .30 2.2 Đối tượng nghiên cứu 30 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 30 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ .31 2.3 Phương pháp nghiên cứu 31 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu .31 2.3.2 Chọn mẫu 31 2.3.3 Các bước tiến hành 31 2.3.4 Thu thập thông tin .32 2.3.5 Phân loại xơ gan số nghiên cứu .36 2.4 Các biến số số nghiên cứu .37 2.5 Xử lý phân tích số liệu 38 2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài 39 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu 40 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 40 3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 41 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo đặc điểm khác .43 3.2 Đặc điểm lipid máu 46 3.2.1 Nồng độ lipid HT trung bình .46 3.2.2 Tỷ lệ thay đổi thành phần lipid máu .46 3.2.3 Lipid máu theo tuổi giới 47 3.3 Liên quan giữa lipid máu với giai đoạn số đặc điểm của xơ gan .48 3.3.1 Liên quan giữa lipid máu với giai đoạn xơ gan 48 3.3.2 Liên quan giữa lipid máu với số đặc điểm của xơ gan 50 3.3.3 Liên quan giữa lipid máu với số chức năng, tổn thương gan 52 Chương 4: BÀN LUẬN .57 4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 57 4.2 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 58 4.3 Đặc điểm lipid máu bệnh nhân xơ gan 60 4.4 Liên quan giữa lipid máu với giai đoạn số đặc điểm của xơ gan 63 4.4.1 Liên quan giữa lipid máu với nguyên nhân xơ gan .63 4.4.2 Liên quan giữa lipid máu với số đặc điểm của xơ gan 65 KẾT LUẬN 72 KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại xơ gan theo Child - Pugh Bảng 1.2 Thành phần của loại lipoprotein .10 Bảng 1.3 Phân loại rối loạn lipid máu theo TCYTTG/Fredrickson .17 Bảng 1.4 Phân loại rối loạn lipid máu theo nguyên .18 Bảng 2.1 Phân độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh .36 Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi giới 40 Bảng 3.2 Các nguyên nhân xơ gan .41 Bảng 3.3 Một số đặc điểm lâm sàng 42 Bảng 3.4 Một số số huyết học 43 Bảng 3.5 Giá trị trung bình phân bố nhóm albumin HT 43 Bảng 3.6 Giá trị trung bình phân bố nhóm tỷ lệ prothrombin 44 Bảng 3.7 Giá trị trung bình phân bố nhóm bilirubin TP HT 44 Bảng 3.8 Nồng độ lipid HT trung bình 46 Bảng 3.9 Tỷ lệ thay đổi nồng độ lipid HT .46 Bảng 3.10 Nồng độ lipid HT theo nhóm tuổi 47 Bảng 3.11 Nồng độ lipid HT theo giới 47 Bảng 3.12 Nồng độ lipid HT theo nguyên nhân xơ gan 50 Bảng 3.13 Liên quan giữa lipid máu với bệnh não gan 50 Bảng 3.14 Liên quan giữa lipid máu với xuất huyết tiêu hóa 51 Bảng 3.15 Liên quan giữa lipid máu với mức độ thiếu máu 51 Bảng 3.16 Nồng độ lipid HT theo mức albumin HT .55 Bảng 3.17 Nồng độ lipid HT theo mức tỷ lệ prothrombin .55 Bảng 3.18 Nồng độ lipid HT theo mức bilirubin toàn phần HT 56 Bảng 4.1 So sánh số lipid dân số chung nghiên cứu khác Việt Nam 60 Bảng 4.2 Các số lipid nghiên cứu bệnh nhân xơ gan nghiên cứu nước 61 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo mức độ cổ trướng siêu âm 45 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo phân độ xơ gan Child-Pugh .45 Biểu đồ 3.3 Nồng độ TG HT theo phân độ xơ gan Child-Pugh 48 Biểu đồ 3.4 Nồng độ TC HT theo phân độ xơ gan Child-Pugh 48 Biểu đồ 3.5 Nồng độ HDL-C HT theo phân độ xơ gan Child-Pugh 49 Biểu đồ 3.6 Nồng độ LDL-C HT theo phân độ xơ gan Child-Pugh 49 Biểu đồ 3.7 Tương quan tuyến tính giữa số lipid Albumin HT 52 Biểu đồ 3.8 Tương quan tuyến tính giữa số lipid HT tỷ lệ prothrombin .53 Biểu đồ 3.9 Tương quan tuyến tính giữa số lipid bilirubin toàn phần HT .54 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Con đường vận chuyển lipid ngoại sinh nội sinh .11 Hình 1.2 HDL vận chuyển ngược cholesterol 13 ĐẶT VẤN ĐỀ Xơ gan bệnh hay gặp nước ta nước thế giới Xơ gan giai đoạn cuối của q trình mạn tính gan với nhiều biến chứng trầm trọng thể đe dọa tính mạng người bệnh Ở nước ta tỷ lệ xơ gan tương đối cao, đứng hàng đầu bệnh lý gan mật mà nguyên nhân chủ yếu viêm gan virus rượu [1], [2], [3] Lipid đóng nhiều vai trò quan trọng, bao gồm tham gia cấu trúc màng tế bào, nguyên liệu tổng hợp hormon steroid nguồn dự trữ lượng Gan không những giúp cho sự hấp thu mỡ qua ống tiêu hóa nhờ mật của tiết mà đóng vai trò rất quan trọng chuyển hóa lipid, bao gồm chuyển hóa lipid hấp thu từ ruột đưa tới gan qua đường máu (tĩnh mạch gánh tuần hoàn chung), tổng hợp triglycerid, cholesterol lipoprotein, hấp thụ chuyển hóa lipoprotein [4],[5],[6] Xơ gan giai đoạn cuối của tổn thương mạn tính, chức của gan đều bị rối loạn nặng, có chức chuyển hóa lipid Những biểu về rối loạn chuyển hóa lipid xơ gan được biểu về thay đổi thành phần lipid máu cả về lượng chất [7] Sự thay đổi về chuyển hóa lipid diễn chủ yếu theo hướng giảm tổng hợp lipid lipoprotein [8], [9], [10],[11],[12], đồng thời có sự thay đổi về thành phần của lipoprotein suy giảm hoạt tính của enzym tham gia tổng hợp chuyển hóa lipid lipoprotein [13],[14] Tuy nhiên, sự suy giảm enzym khác xảy với mức độ khác nên những thay đổi về lipid lipoprotein máu khác mức độ khác Rối loạn chuyển hóa lipid xơ gan gây những hậu quả nặng nề Giảm nồng độ lipoprotein máu, đặc biệt HDL làm giảm sự gắn kết của lipoprotein với nội độc tố vi khuẩn, bệnh nhiễm trùng diễn nặng bệnh nhân xơ gan [15], [16] Rối loạn lipid máu xơ gan nguyên nhân làm nặng nên tình trạng suy dinh dưỡng giảm o-xy hóa carbohydrat, được bù lại tăng oxy hóa acid béo tự do, dẫn đến tăng ly giải mô mỡ [17] Giảm HDL huyết tương làm giảm nguồn cung cấp cholesterol cho tuyến thượng thận làm giảm đáp ứng của thượng thận với adrenocorticotropin hormon (ACTH) của tuyến yến [18] Thiếu hụt lecithin-cholesterol acyltrasferase (LCAT) xơ gan làm tăng nồng độ cholesterol tự máu, dẫn đến tích tụ cholesterol màng tế bào hồng cầu, làm thay đổi cấu trúc màng hình gai màng dẫn đến thiếu máu tế bào gai [19] Tuy nhiên, Việt Nam chưa có nghiên cứu về tình trạng rối loạn chuyển hóa lipid máu bệnh nhân xơ gan Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm số lipid máu bệnh nhân xơ gan Khảo sát mối liên quan số lipid máu với giai đoạn xơ gan số đặc điểm xơ gan 70 = 50) cả nguyên nhân (n = 21) [33] Tác giả phân số lipid máu TC, LDL-C, HLD-C VLDL-C thành mức thấp, trung gian cao Trong nhóm Child A bệnh nhân có số lipid máu mức cao chiếm tỷ lệ cao nhất, ngược lại, nhóm Child C bệnh nhân có số lipid máu mức thấp lại chiếm tỷ lệ cao nhất Nghiên cứu của Mehammed cộng sự Ấn Độ năm 2017 khảo sát mối liên quan giữa số lipid máu với giai đoạn xơ gan theo phân độ Child – Pugh 123 bệnh nhân xơ gan, kết quả nồng độ HT của TC, LDL-C, HDL-C TG đều giảm dần theo mức độ nặng xơ gan từ Child A đến Child B đến Child C, rất có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 đến 0,0001 [34] Trong nghiên cứu của Jatav cộng sự Ấn Độ bệnh nhân xơ gan (n = 75) [35] nhóm xơ gan Child C (n = 34) có nồng độ TC HDL-C thấp có ý nghĩa thống kê so với nhóm Child B (n = 40), khơng có sự có ý nghĩa giữa nhóm về nồng độ HT LDL-C, TG và VLDL-C Như vậy, nghiên cứu của nhiều nghiên cứu khác thế giới bệnh nhân xơ gan nhiều nguyên nhân khác đều cho thấy số lipid máu chứa cholesterol, bao gồm TC, HDL-C LDL-C, đều có tương quan thuận với số đánh giá chức gan albumin HT, bilirubin tồn phần HT (chỉ có HDL-C HT có tương quan) tỷ lệ prothrombin, tương quan nghịch với mức độ nặng của xơ gan theo phân độ Child – Pugh, HLD-C số có liên quan chặt chẽ nhất Tổng hợp albumin, prothrombin cholesterol đều chức của gan, thế chỉ số lipid máu có cholesterol đều có tương quan thuận với albumin HT tỷ lệ prothrombin 71 Tình trạng giảm nồng độ lipid máu xảy bệnh nhân xơ gan mức độ giảm của thành phần cholesterol máu tương quan với mức độ nặng của xơ gan gan có vai trò trung tâm hấp thu, tổng hợp, tiết chuyển hóa lipid những chức bị suy giảm theo mức độ nặng của xơ gan Thứ nhất, sự giảm sản xuất lipid lipoprotein gan xơ gan Hầu hết lượng lipoprotein máu đều có nguồn gốc từ gan, ngoại trừ chylomicron có nguồn gốc ngoại sinh phần HDL được sản xuất từ tế bào ruột Các lipid máu chủ yếu tồn lipoprotein, trừ acid béo tự Gan tổng hợp cholestrol, triglycerid, apoprotein sau kết hợp chúng thành VLDL tiết vào máu VLDL chứa chủ yếu TG lượng nhỏ cholesteryl ester, mất dần TG, trơ thành IDL sau LDL, chứa cholestryl ester Như vậy, lượng TG cholesterol có máu tồn VLDL, IDL, chylomicron chylomicron tàn dư Nhưng chylomicron chylomicron có nguồn thức ăn hấp thụ từ ruột nên diện máu chủ yếu giai đoạn sau ăn Như vậy, vào lúc đói, lượng TG cholesterol máu chủ yếu chứa VLDL IDL, tức có nguồn gốc từ gan Còn HDL máu chủ yếu được sản xuất tiết từ gan, phần tế bào ruột Như vậy, lượng TG, TC, LDL-C, HDL-C có nguồn gốc chủ yếu từ gan, đặc biệt vào lúc đói Trong xơ gan, khả tổng hợp tiết VLDL HDL vào máu đều bị giảm kết quả giảm nồng độ thành phần lipid máu TG, TC, HDL-C LDL-C Tuy nhiên, nghiên cứu của đa số nghiên cứu khác chỉ số chức gan mức độ nặng của xơ gan có liên quan với số lipid máu có cholesterol không liên quan đến TG máu Sự khác biệt sự suy giảm khơng đồng đều của enzym tham gia vào tổng hợp chuyển hóa lipid gan Sự giảm tổng hợp cholesterol ester giảm hoạt 72 tích enzym xúc tác ester hóa Lecithin-Cholesterol Acyltransferase (LCAT) [48], [49] Trong đo giảm hoạt tính enzym lipoprotein lipase hepatic triglyceride lipase lại dẫn đến tăng TG máu [50], nhiên enzym bị tác động xơ gan nên sự thay đổi TG máu xơ gan không rõ rệt [14] Thứ hai, trình trạng hấp thu lipid bệnh nhân xơ gan Mật gan tiết cần thiết để lipid được hấp thụ bình thường ruột Tình trạng thiếu mật xơ gan dẫn đến giảm hấp thu lipid, đặc biệt acid béo chuỗi dài [51] Một chế khác dẫn đến giảm hấp thu shunting cửa - chủ dẫn đến chất dinh dưỡng được hấp thụ từ ruột khơng quan gan khơng được chuyển hóa điều kiện bình thường Một yếu tố khác viêm tụy mạn hay gặp bệnh nhân xơ gan, chế khác dẫn đến giảm hấp thu lipid xơ gan, đặc biệt xơ gan rượu Về liên quan với bilirubin tồn phần HT, có nồng độ HDL-C HT giảm dần có ý nghĩa thống kê bilirubin toàn phần HT tăng lên, nồng độ TC LDL-C HT khơng có xu hướng thay đổi có ý nghĩa thống kê (bảng 3.16), ngược lại Tăng nồng độ bilirubin toàn phần HT tương quan với mức độ nặng của xơ gan Nhưng nồng độ bilirubin tồn phần HT khơng phản ánh chức tiết mật thải mật của gan mà bị ảnh hương bơi huyết tán cường lách Mặt khác, vai trò của gan tổng hợp thải lipid máu khác Vì thế nghiên cứu này, nồng độ bilirubin tồn phần khơng có tương quan với tất cả lipid máu mà có tương quan nghịch với nồng độ HLD-C HT, ngược lại, bilirubin tồn phần HT có tương quan thuận mức độ yếu có ý nghĩa thống kê với TG HT Tăng billirubin rất cao liên quan đến tình trạng ứ mật, làm giảm hoạt tính của enzym hepatic tryglyceride lipase, dẫn đến tăng TG máu [52] 73 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 216 bệnh nhân xơ gan điều trị nội trú Bệnh viện Bạch Mai, đề tài rút số kết luận sau: Đặc điểm lipid máu bệnh nhân xơ gan - Nồng độ lipid huyết tương thấp rõ rệt so với người bình thường: Giá trị trung bình của TG, TC, HDL-C LDL-C huyết tương lần lượt là: 1,21 ± 1,35 mmol/L, 2,53 ± 0,98 mmol/L, 0,54 ± 0,38 mmol/L 1,43 ± 0,70 mmol/L - Tỷ lệ lipid huyết tương tăng rất so với người bình thường: + TG tăng chiếm 4,1% + TC tăng chiếm 0,9% + LDL-C tăng chiếm 1,4% + HDL-C không tăng - Nồng độ lipid hút tương khơng liên quan có ý nghĩa thống kê với tuổi giới Mối liên quan lipid máu với giai đoạn số đặc điểm xơ gan - Nồng độ TC, HDL-C LDL-C huyết tương giảm dần có ý nghĩa thống kê mức độ nặng của xơ gan theo phân độ Child – Pugh tăng lên Child C có nồng độ thấp Child B Child A, Child B có nồng độ thấp Child A Các sự khác biệt đều có ý nghĩa thống kê ( p