ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và NHỮNG THAY đổi DI TRUYỀN TRÊN GEN NPHS1 và NPHS2 ở TRẺ mắc hội CHỨNG THẬN hư TIÊN PHÁT KHÁNG THUỐC STEROID

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư tiên phát bệnh phổ biến chẩn đoán bệnh cầu thận phải nhập viện điều trị trẻ em, bệnh tiến triển thành suy thận bệnh thận giai đoạn cuối đặc biệt hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) kháng thuốc steroid Tỷ lệ mắc HCTHTP cộng đồng khác quần thể có xu hướng tăng lên, theo nghiên cứu Tonny cộng 10 năm từ 2001-2011 711 trẻ vùng lãnh thổ châu Âu, Nam Á Đông Nam Á thấy tỷ lệ mắc khoảng 16/100.000 trẻ, tỷ lệ mắc hàng năm chung tăng từ 1,99/100.000 trẻ năm 2001 lên 4,71/100.000 trẻ năm 2011, tỷ lệ mắc hàng năm Nam Á tăng nhanh từ 1,48.100.000 trẻ năm 2001 tăng lên 15,83/100.000 trẻ năm 2011 [1] Mỗi năm ước tính có khoảng 6.000 trẻ mắc HCTHTP tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối cần ghép thận [1] Tại Việt Nam kết nghiên cứu Lê Nam Trà cộng (CS) 10 năm từ năm 1981 đến năm 1990, có 1414 bệnh nhân mắc hội chứng thận hư, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân khoa Thận-Tiết niệu, có 1358 bệnh nhân HCTHTP chiếm 96,04% bệnh nhân bị hội chứng thận hư [2] Hiện tượng bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid ghi nhận từ năm 1950 kỷ trước, nhiên nguyên nhân chưa sáng tỏ Theo Patrick N, 20% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng với thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch khác đặc biệt bệnh nhân mắc hội chứng thận hư bẩm sinh không đáp ứng với tất loại thuốc kể thuốc ức chế miễn dịch, khoảng 50% bệnh nhân kháng steroid 80% bệnh nhân mắc hội chứng bẩm sinh (HCTHBS) tiến triển nhanh đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối [3],[4] Theo Bechrucci F CS thống kê thấy 10,4% trẻ em mắc bệnh thận mạn nước Âu Mỹ HCTHTP kháng steroid nguyên nhân có tỷ lệ cao thứ hai bệnh cầu thận gây suy thận mạn giai đoạn cuối [5] Thống kê năm 2013 tác giả Alberto CS Brazil 136 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid theo dõi sau 10 năm điều trị có 42% bệnh nhân sau 25 năm 72% bệnh nhân tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối [6] Theo Nguyễn Thị Quỳnh Hương CS thống kê từ năm 2001 đến 2005 152 trẻ mắc bệnh thận mạn tính bệnh thận mạn giai đoạn cuối bệnh Nhi Trung ương, thấy nguyên nhân bệnh lý cầu thận chiếm 66,4% HCTHTP kháng thuốc steroid chiếm 21,7% chiếm tỷ lệ cao nguyên nhân bệnh lý cầu thận [7] Khi trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid phải điều trị kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác, kết hạn chế, hay tái phát, nhiều tác dụng khơng mong muốn, gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe sống trẻ gia đình bệnh nhi [8] Trong năm gần nhà khoa học tìm thấy mối liên quan chặt chẽ yếu tố di truyền HCTH kháng steroid Nhiều đột biến đa hình di truyền số gen phát bệnh nhân bị HCTHTP kháng steroid HCTHBS, số hai gen NPHS1 NHPS2 nghiên cứu phát có ảnh hưởng nhiều đến HCTH kháng thuốc HCTHBS Theo kết tác giả Sheila Santin CS (2013) giải trình tự gen (NPHS1, NPHS2, TRPC6, CD2AP, PLCE1, INF2, WT1 ACTN4) 110 trẻ em người Tây Ban Nha mắc HCTHTP kháng steroid phát thấy 37/110 (34%) bệnh nhân có đột biến gen này, 100% bệnh nhân mắc HCTHBS phát thấy có đột biến gen, 57% đột biến gen phát thấy thấy nhóm bệnh nhân có độ tuổi tháng đến 12 tháng Gen NHPS1 có tỷ lệ phát thấy đột biến cao sau đến gen NPHS2 [9] Những bệnh nhân bị HCTHTP có nguy cao bị HCTHTP kháng thuốc steroid thuốc ức chế miễn khác có thay đổi di truyền gen Do đó, số quốc gia sàng lọc số đột biến gen bệnh nhân bị HCTH giúp tiên lượng định liệu pháp điều trị bệnh Các bệnh nhân mang đột biến gen chịu đựng tác dụng phụ biến chứng nặng nề phải điều trị thuốc ức chế miễn dịch [10],[11] Hiện nay, Việt Nam có nhiều nghiên cứu biểu lâm sàng, cận lâm sàng HCTH thực chưa có nghiên cứu về thay đổi di truyền hai gen NPHS1 NPHS2 bệnh nhân mắc HCTH kháng thuốc steroid đặc biệt HCTH bẩm sinh thực Xuất phát từ yêu cầu cấp thiết đó, sở tổng hợp lại nghiên cứu vai trò di truyền hai gen NPHS1 NPHS2 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid, thực tiểu luận tổng quan: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP kháng steroid thay đổi di truyền gen NHPS1, NPHS2 MỤC TIÊU CỦA TIỂU LUẬN TỔNG QUAN Cập nhật đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP kháng thuốc steroid Tìm hiểu mối liên quan thay đổi di truyền hai gen NPHS1 NPHS2 trẻ mắc HCTH kháng stroid HCTHBS NỘI DUNG 1.Tổng quan HCTHTP kháng thuốc steroid 1.1 Nhắc lại lịch sử nghiên cứu HCTH kháng thuốc steroid Theo tác giả Kevin D CS, hội chứng thận hư đề cập đến từ cách 2000 năm với biều sưng phù có protein nước tiểu Năm 1827, nhà khoa học người Anh Richard Bright (1789-1858) mô tả cách chi tiết bệnh sưng phù protein nước tiểu có liên quan đến thận Từ tận đầu kỷ XX, người ta gọi chung bệnh nhân thận có phù protein niệu bệnh Bright Năm 1905, Fiedrich Vol Muller, nhà nội khoa người Đức thấy có bệnh nhân bị thận với phù protein niệu mổ tử thi khơng thấy hình ảnh viêm thận bệnh Bright Vì ơng đưa khái niệm thân hư (Nephrose) để trình bệnh lý thận có tính chất thối hố mà khơng phải viêm nhằm phân biệt với bệnh viêm thận Bright mô tả [12] Theo tác giả Lê Nam Trà CS, đến năm 1928 tác giả Govaerts (người Bỉ) năm 1929, Bell (người Mỹ) cho tổn thương chủ yếu bệnh thận hư cầu thận.Về sau, nhờ nghiên cứu siêu cấu trúc cầu thận tiến khoa học kỹ thuật sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử miễn dịch huỳnh quang, người ta khẳng định thận hư bệnh cầu thận Nhưng phân biệt ranh giới thận hư thận viêm chưa hồn tồn rõ ràng Vì thuật ngữ “hội chứng thận hư” đời định nghĩa hội chứng lâm sàng gồm phù, protein niệu cao, giảm protid tăng lipid máu [2] Hội chứng thận hư bẩm sinh (HCTHBS) bệnh di truyền nặng gặp, khởi phát trước tháng tuổi Theo Niaudet.P, bệnh mô tả lần đầu vào năm 1956 tác giả Hallman với tần xuất 1,2/10.000 trẻ đẻ sống Phần Lan, bệnh chiếm tỷ lệ cao quần thể người Phần Lan, nhiên gặp tồn giới với tỷ lệ thấp Kiểu hình bệnh nhân mắc HCTHBS Phần Lan mơ tả hầu hết có biểu trẻ đẻ non cân nặng thấp (80%) Trong thời kỳ mang thai siêu âm thấy có tượng bánh rau bám rộng, lượng bánh rau >25% trọng lượng thai nhi, xét nghiệm thấy có alpha feto protein (AFP) tăng cao Khi trẻ đẻ có biến dạng khớp háng, khớp khuỷu, đầu nhỏ, tai thấp Trước hầu hết bệnh nhân mắc HCTHBS chết trước tháng tuổi bệnh nhân hồn khơng đáp ứng với thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch, dễ bị nhiễm trùng suy thận mạn giai đoạn cuối xảy sớm phải ghép thận Hiện có nhiều tiến điều trị ghép thận nên bệnh nhân sống lâu [4] 1.2 Các nghiên cứu HCTHTP kháng thuốc steroid Trong năm 1950 kỷ XX, steroid bắt đầu sử dụng điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP, nhiên có số bệnh nhân sau điều trị tuần điều trị liều cao methylprednisolone truyền tĩnh mạch bệnh nhân không thuyên giảm [13] Đầu tiên năm 70, Tổ chức Quốc tế Nghiên cứu Bệnh thận Trẻ em (ISKDC: International Study of Kidney Disease in Children) đưa chẩn đoán HCTHTP kháng thuốc thông báo tỷ lệ kháng thuốc steroid bệnh nhân HCTH 10%-20% [13] Một số tác giả đưa chẩn đoán HCTHTP kháng steroid áp dụng nhiều châu Âu nhóm thực hành lâm sàng thận nhi nước Đức khuyến nghị vào năm 1988, sau điều trị hết tuần liều công prednisone với liều 60mg/m2 /24 (tương đương 2mg/kg/24giờ) mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24h protein/creatinin niệu > 200mg/mmol Năm 1993, hai tác giả Ehrich Brohdehl dựa kinh nghiệm điều trị kết hợp khuyến cáo ISKDC đưa tiêu chuẩn chẩn đoán kháng thuốc sau tuần điều trị prednisone liều 2mg/kg/ngày Khối nước nói tiếng Pháp áp dụng phác đồ điều trị hết tuần liều công bằng prednisone với liều 60mg/m /24 (tương đương 2mg/kg/24giờ) liều Methylprednisolon bolus 1000 mg/ 1,73m2 thể/48h mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24h protein/creatinin niệu > 200mg/mmol % Đến năm 2012, Hội thận học Quốc tế KDIGO (KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes) thống đưa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTHTP kháng steroid trẻ em điều trị hết tuần liều công bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 (tương đương 2mg/kg/24giờ) tuần điều trị tiếp với liều 40mg/m2 /48 (tương đương 1,5mg/kg/48giờ) mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24 protein/creatinin niệu > 200mg/mmol [13],[14],[15] Theo thống kê ISKDC nghiên cứu 521 bệnh nhân mắc HCTH có mô bệnh học thể tổn thương tối thiểu tỷ lệ nhạy cảm với steroid chiếm 93-98% bệnh nhân có mô bệnh học thể xơ cứng cầu thận cục phần khu trú 17-30% bệnh nhân có đáp ứng điều trị với steroid, thể mô bệnh học thể xơ cứng cầu thận phần khu trú chiếm 70-80% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid [13] Năm 2012, KDIGO đưa số khái niệm định nghĩa HCTHTP áp dụng thực hành lâm sàng bảng sau : Bảng 1: Một số khái niệm định nghĩa theo KDIGO [14] Phân loại Hội chứng thận hư Thuyên giảm hoàn tồn Thun giảm phần Khơng thun giảm Đáp ứng sớm Không đáp ứng sớm/Kháng steroid Tái phát Định nghĩa phù, protein/creatinin niệu > 2000 mg/g (>200 mg/mmol); > 300 mg/dl; 3+ protein que thử, albumin máu < 2.5 g/dl (≤ 25 g/l); protein máu < 56g/l protein/creatinin niệu < 200 mg/g (< 20 mg/mmol); < 1+ protein que thử ngày liên tiếp Giảm 50% prot niệu so với ban đầu uPCR tuyệt đối nằm 200 2000 mg/g (20–200 mg/mmol) Không giảm 50% prot niệu so với ban đầu protein/creatinin niệu dai dẳng > 2000 mg/mg (> 200 mg/mmol) Đạt thun giảm hồn tồn vòng tuần dùng steroid Khơng thun giảm hồn tồn sau tuần dùng steroid protein/creatinin niệu ≥ 2000 mg/g (≥ 200 mg/mmol); ≥ 3+ protein que thử x ngày Tái phát không Tái phát lần vòng tháng sau đáp ứng lần đầu thường xuyên đến tái phát chu kỳ 12 tháng Tái phát thường Tái phát ≥ lần vòng tháng sau đáp ứng lần đầu xuyên ≥ lần tái phát chu kỳ 12 tháng Phụ thuộc steroid lần tái phát liên tiếp q trình điều trị steroid, vòng 14 ngày sau dừng steroid Không đáp ứng Protein niệu kéo dài ≥ tuần dùng steroid sau đợt muộn lui bệnh Theo P.Niaudet 20% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng với thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng 50% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid 80% bệnh nhân mắc HCTHBS tiến triển nhanh đến suy thận mạn bệnh thận giai đoạn cuối [3],[4] Theo Kevin D CS 40% bệnh nhân mắc HCTHTP suy giảm mức lọc cầu thận sau năm chẩn đoán [12] Tỷ lệ kháng thuốc steroid bệnh nhân mắc HCTHTP quần thể không giống có nơi cao, có nơi thấp Số bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid hàng năm giới báo cáo có nhiều khác biệt, đặc biệt thể mơ bệnh học có liên qua đến tỷ lệ khác thuốc steroid theo quần thể có tỷ lệ mơ bệnh học xơ cứng cầu thận phần khu trú có tỷ lệ kháng thuốc steroid cao [16] Sự khác biệt tỷ lệ bệnh nhân kháng sterroid khu vực quần thể người tác giả Hussain N CS thống kê thống kê từ 14 nghiên cứu 10 năm từ 2001 đến 2011 tổng hợp bảng sau [16] Bảng 2: Bảng thống kê tỷ lệ kháng thuốc steroid 10 năm qua nghiên cứu quần thể khác [16] Tác giả Năm NC Chủng tộc Tuổi khởi phát TB M ± SD (năm, khoảng) Da màu Tây Ban 7.3±4.6 (1.0- Số NC Nam (%) Thời gian theo Kháng dõi M ± SD, Steroid (năm, khoảng) Nghiên cứu tiến cứu Ingulli 1991 16.75) Không 8.25±4.3 (1-15) 15.3% rõ 65 Người Da Trằng 7.8±4.8 (2-14.8) 8.8±4.1(2-14.8) 4.9±3.56(1-15) 61.2% 3.4±2.31 (1-6) 13.2% 177 Nha Bircan 2002 138 Thổ Nhĩ Kỳ Ozkaya 2004 392 Thổ Nhic Kỳ Kim 2005 103 Da Trắng 4.3±3.5 96 Mỹ Phi 8.2±5.2 4.6±3.4 (0.9-16)a 59.2% 4.8 (1.2-16) 51% 60.4% 6.2% 23% Khơng có TT 3.6% Khơng có TT 11% 2.5(0.1-16.5) 27.3% 5.06±4.35 Khơng rõ Khơng có TT 31.1% Bhimma 2006 816 Da đen Ấn Độ Chang 2009 99 Trung Quốc Mubarak 2009 538 Pakistan Otukesh 2009 73 Iran 5.9 52.0% 112 Campuchia 8.95 63.4% 15.1 6.25% 54.5% 15.8% 8.35±4.61 (2-18) 73.7% 9.79±4.59 (0.8- Copelovitc 2010 18)a 64.4% 6.0±4.2 (0.516) 2002 76 Da Trắng (Hà Lan) (0.6-15.75) 2.7(median) 2012 102 Da Trắng(Hà Lan) 3.3(median) 68% (3.7-2.73) Khơng có TT Khơng có TT Kumar Won 2003 2007 7.9±5.1 6.1±3.8 73.4% 71.4% Khơng có TT Bakkali 2011 290 Đông Bắc Ấn Độ 49 NewZealand, Âu Không đủ thông tin 231 Người Phương Bắc 5.08 67.1% Banaszak 100% 31.3% 38% 19.6% Không báo cáo NC: Nghiên cứu; TT: thơng tin; TB: trung bình Theo kết bảng 2, cho thấy tỷ lệ kháng thuốc xu hướng ngày tăng, tỷ lệ châu Á đặc biệt khu Bắc Á có xu hướng cao châu Âu Năm 2012, nghiên cứu Banaszek cộng thực 20 năm tổng số 178 bệnh nhân qua hai giai đoạn 1986-1995 1996-2005 thấy bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid tăng từ 15,8% lên 31,4% sau 10 năm [17] Năm 2015, Phạm Văn Đếm cộng thống kê thấy có 458 trẻ mắc HCTHTP điều trị nội trú khoa Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương, chiếm 35,8% bệnh nhân tồn khoa, có có 258 bệnh nhân kháng thuốc steroid (56,3%), bệnh nhân khởi phát 64,3%, tỷ lệ kháng thuốc bệnh nhân khởi phát 33,6% [18] Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng HCTHTP kháng steroid 2.1 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTHP kháng steroid 2.1.1 Triệu chứng lâm sàng Cũng giống hội chứng thận, phù triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất, gặp hầu hết đợt phát bệnh đầu tiên, với đặc điểm: phù trắng, mềm, ấn lõm, thường xuất tự nhiên hay sau bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp Tiến triển nhanh, thường mặt đến chân Phù toàn thân, thường kèm theo cổ chướng tự Đơi có dịch màng phổi, hạ nang (trẻ trai) Cân nặng tăng nhanh, tăng lên 10 - 30% cân nặng ban đầu Phù hay tái phát,cùng với đợt tái phát bệnh, chế phù HCTHTP thường giảm áp lực Khác với chế phù bệnh thận viêm viêm cầu thận cấp sau nhiễm trùng, viêm thận Schoenlein Henoch bệnh thận viêm khác có tình trạng tăng áp lực thủy tĩnh, tăng thể tích tuần hoàn giữ nước, giữ muối Các dấu hiệu toàn thân khác da trẻ xanh xao, ăn, đơi đau bụng, sờ thấy gan to [2],[3] HCTHBS bệnh di truyền gặp biểu biện bệnh trước tháng tuổi, theo Patrick N bệnh nhân mắc HCTHBS tuýp Phần Lan thường sinh non cân nặng thấp, suy thận sớm, bệnh nhân thường chết trước tuổi khơng ghép thận Kiểu hình trẻ mắc HCTHBS tuýp Phần Lan điển hình thời kỳ mang thai có tình trạng rau bám rộng, trọng lượng bánh rau lớn 25% trọng lượng thai, xét nghiệm sàng lọc trước sinh thường có AFP (Alpha feto protein) nước ối tăng cao, trẻ sinh thường có mũi nhỏ, tai thấp, khớp háng, khớp gối, khớp khuỷu 10 thường biến dạng (hậu của bánh rau lớn, bám rộng) [4] Một số báo cáo ca lâm sàng HCTHBS Trung Quốc Hàn Quốc không thấy mô tả bất thường [18],[19] Tại Việt Nam, Phạm Văn Đếm CS (2016) lần báo cáo ca bệnh HCTHBS khơng thấy kiểu hình bất thường lâm sàng, ba bệnh nhân sinh đủ tháng, cân nặng lúc đẻ 2500gram tất nam, số bệnh nhân có anh chị em ruột mắc HCTHBS trước chết bệnh, có bệnh nhân tiến tiển đến bệnh thận giai đoạn cuối tử vong sau nhà ngày Ba bệnh nhân có bệnh nhân xuất phù nhập viện hai bệnh nhân vào viện viêm phổi ki xét nghiệm nước tiểu xuất protein niệu cao albuimin máu giảm thấp [21] 2.1.2.Triệu chứng cận lâm sàng Thay đổi nước tiểu: protein niệu cao > 50mg/kg/24h, protein/creatinine > 200mg/mmol >40mg/kg/24h gặp trụ dạng lipid HCTHTP kháng thuốc protein niệu thường khơng có tính chọn lọc làm điện di protein nước tiểu, tỷ số độ thải IgG transferin > 0,1 HCTH kháng thuốc xuất protein có trọng lượng lớn IgM, IgG transferrin Đái máu: phụ thuộc thể tổn thương mô bệnh học, 22,7% bệnh nhân thể tổn thương tối thiểu xuất đái máu, thể xơ cứng cầu thận phần khu trú 48,4%, thể viêm cầu thận tăng sinh màng 58,8%, tỷ lệ đái máu chung bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid 32% [12] Xét nghiệm máu với Protid toàn phần giảm, thường < 56 g/l, Albumin giảm < 25g/l Điện di protid máu thấy albumin giảm, α2 tăng, β globubin tăng, γ globulin thường giảm, Lipid cholesterol tăng thành phần cholesterol LDL – C VLDL – C tăng nhiều nhất, HDL – C thay đổi giảm Điện giải đồ máu gặp Natri máu giảm tượng pha loãng tăng lipid máu, ăn nhạt dùng thuốc lợi niệu kéo dài, Kali máu thường giảm nhiên tăng có suy thận, Canxi máu giảm Các yếu tố V, VII, VIII X tăng, antithrombin III, heparin cofactor, yếu tố XI XII giảm… Sự thay đổi yếu tố góp phần vào tình trạng tăng đơng bệnh nhân bị HCTH Các 11 Svjetlana Lovric, Shazia Ashraf , Weizhen Tan et al (2016) Genetic testing in steroid-resistant nephrotic syndrome: when and how?, Nephrol Dial Transplant, 31: 1802–1813 12 Kevin D Mcryde, David Kershaw, William E Smoyer (2001) Pediatric Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome Curr Probl Pediatr, 31, 275-307 13 International Nephrotic Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) (1979) syndrome in children: Prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis Kidney International, 13, 159-165 14 Robecca M Lombel, Elisabeth M Hodson, Debbie S Gipson et al (2012) Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children: new guidelaines from KDIGO Pediatr Nephrol, 23(8), 409-414 15 Noureddin Nourbakhsh and Robert H Mak (2017) Steroid-resistant nephrotic syndrome: past and current perspectives Pediatric health, medicine and Therapeutics, 8, 29-37 16 Neesha Hussain, J Anastasia Zello, Jovanka Vasilevska-Ristovska et al (2013) The rationale and design of Isight into Nephrotic Syndrome: Investigating Genes, Health and Therapeutics (INSIGHT): a prospective cohort study of childhood nephrotic syndrome BMC nephrology, 14-25 17 Banaszak B and Banaszak P (2012) The increasing incidence of initial steroid-resistant in childhood nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 27(6), 927-932 18 Phạm Văn Đếm, Nguyễn Thị Quỳnh Hương, Nguyễn Thu Hương cộng (2015) Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng Hội chứng thận hư Khoa Thận Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 Tạp chí Y học Thực hành, 624, 45-53 19 Wu LQ, Hu JJ, Xue JJ et al (2011) Two novel NPHS1 mutations in a Chinese family with congenital nephrotic syndrome Genet Mol Res, 10 (4): 2517-2522 20 Lee BH, Ahn YH, Choi HJ et al (2009) Two Korean Infants with Genetically Confirmed Congenital Nephrotic Syndrome of Finnish Type J Korean Med Sci, 24 (1): 210-214 21 Phạm Văn Đếm, Nguyễn Thị Quỳnh Hương, Nguyễn Thu Hương cộng (2016) Tính đa hình di truyền gen NPHS1 trẻ mắc hội chứng thận hư bẩm sinh bệnh viện Nhi Trung ương Nhi Khoa, (9): 36-42 22 Wygledowska G, Grygalewicz J and Matuszewska E (2001) Natural coagulation inhibitors; antithrombin III, protein C, protein S in children with hypercoagulation due to nephrotic syndrome Med Wieku Rozwoj, 5(4), 377-388 23 Citak A, Emre S, Sâirin A et al (2000) Hemostatic and thromboembolic complications in nephrotic children Pediatr problems Nephrol, 14(2), 138-142 24 Phạm Văn Đếm, Nguyễn Thị Quỳnh Hương, Nguyễn Thu Hương cộng (2015) Điều trị trẻ mắc hội chứng thận hư kháng thuốc steroid khoa Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 Tạp chí Y học Thực hành, 624, 39-42 25 Trần Hữu Minh Quân, Huỳnh Thoại Loan, Nguyễn Ðức Quang cộng (2014) Đặc điểm hội chứng thận hư kháng steroid bệnh viện Nhi Đồng I Hội nghị Nhi Khoa năm 2014 bệnh viện Nhi đồng I, 2-6 26 Roy RR et al (2014) Steroid resistant nephrotic syndrome in children: Clinical presentation, renal histology, complications, treatment and outcome a Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University,Dhaka, Bangladesh IOSR Journal Of Pharmacy, (11), 01-07 27 Rahime Renda, Özlem Aydoğ, Mehmet Bülbül et al (2016) Children with Steroid-resistant Nephrotic Syndrom Single- Center Study Int J Pediatr, (1), 1233-1242 28 Ghazi Al-salaita, Reham Almardini, Nabih Al-kaisi et al (2016) Steroid Resistant Nephrotic Syndrome in Pediatric Patients: Histopathological Patterns at King Hussein Medical Center JRMS, 23(1), 28-33 29 Patrick Niaudet (2016) Complications of nephrotic syndrome in children uptodate.com, 1-5 30 Alwadhi RK, Mathew JL, Rath B (2008) Clinical profile of children with nephrotic syndrome not on glucorticoid therapy, but presenting with infection J Paediatr Child Health, 20, 1-28 31 Moorani KN, Khan KM, Ramzan A (2003) Infections in children with nephrotic syndrome J Coll Physicians Surg Pak, 13(6), 337-339 32 Gorensek MJ, Lebel MH and Nelson JD (1988) Peritonitis in children with nephrotic syndrome Pediatrics, 81(6), 849-856 33 Lilova MI, Velkovski IG Thromboembolic complications and in Topalov children with nephrotic IB (2000) syndrome in Bulgaria (1974-1996) Pediatr Nephrol, 15(1), 74-78 34 Suri D, Ahluwalia J, Saxena AK et al (2014) Thromboembolic complications in childhood nephrotic syndrome: a clinical profile Clin Exp Nephrol, 18(5), 803-813 35 Wang SJ, Tsau YK, Lu FL, Chen CH (2000) Hypovolemia and hypovolemic shock in children with nephrotic syndrome Cta Paediatr Taiwan, 41(4), 179-83 36 Tsau YK, Chen CH, Tsai WS, Sheu JN (1991) Complications of nephrotic syndrome in children J Formos Med Assoc, 90(6), 555-559 37 Afroz S1, Khan AH and Roy DK (2011) Thyroid function in children with nephrotic syndrome Mymensingh Med J, 20(3), 407-411 38 Sharma S, Dabla PK and Kumar M (2015) Evaluation of Thyroid Hormone Status in Children with Steroid Resistant Nephrotic Syndrome: A North India Study Endocr Metab Immune Disord Drug Targets, 15(4), 321-324 39 Hacıhamdioğlu DƯ, Kalman S and Gưk F (2015) Long-term results of children diagnosed with idiopathic nephrotic syndrome; single center experience Turk Pediatri Ars, 50(1), 37-44 40 Rebecca Hjorten, Zohra Anwar and Kimberly Jean Reidy (2016) Long-term Outcomes of Chilhoood Onset Nephrotic Syndrome Frontiers in Pediatrics, 4(53), 1-6 41 Rheault MN, Wei CC, Hains DS et al (2014) Increasing frequency of acute kidney injury amongst children hospitalized with nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 29(1), 139-1347 42 Rheault MN, Zhang L, Selewski DT et al (2015) AKI in Children Hospitalized with Nephrotic Syndrome Clin J Am Soc Nephrol, 10(12), 2110-2118 43 Afshan Yaseen, Vina Tresa, Ali Asghar Lanewala et al (2017) Acute kidney injury in idiopathic nephrotic syndrome of childhood is a major risk factor for the development of chronic kidney disease Renal Failure, 39(1), 323-327 44 Colquitt JL, Kirby J, Green C et al (2017) The clinical effectiveness and costeffectiveness of treatments for children with idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome: a systematic review Health Technology Assessment, 11, 1-114 45 Hinkes BG, Mucha B, Vlangos CN, Gbadegesin R et al (2007) Nephrotic syndrome in the first year of life: two thirds of cases are caused by mutations in genes (NPHS1, NPHS2, WT1, and LAMB2) Pediatrics, 119(4), 907-919 46 Weber S, Gribouval O, Esquivel EL et al (2004) NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence Kidney Int, 66(2), 571–579 47 Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM et al (2004) Patients with mutations in NPHS2 (podocin) not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome J Am Soc Nephrol, 15(3), 722–732 48 Agnieszka Bierzynska and Moin Saleem (2017) Recent advance in understanding and treating nephrotic syndrome F1000Research, 6, 1-7 49 Tae-Sun Ha (2017) Genetics of hereditary nephrotic syndrome: a clinical review Korean J Pediatr, 60(3), 55-63 50 Michelle N Rheault and Rasheed A Gbadegesin (2016) The Genetics of Nephrotic Syndrome J Pediatr Genet, 5,15-24 51 Kari Jameeca A, Sherif M El-Desoky, Mamdooh Gari et al (2013) Steroidresistant nephrotic syndrome: impact of genetic testing Ann Saudi Med, 33(6), 533-538 52 Svjetlana Lovric, Shazia Ashraf , Weizhen Tan et al (2016) Genetic testing in steroid-resistant nephrotic syndrome: when and how? Nephrol Dial Transplant, 31, 1802–1813 53 The Human Gene Database, truy cập ngày, 20/05/2017 trang web: http://www.genecards.org 54 The Human Gene Database, truy cập ngày, 20/05/2017 trang web: https://www.ensembl.org 55 Schwarz K, Simons M, Reiser J et al (2011) Podocin, a raft-associated component of the glomerular slit diaphragm, interacts with CD2AP and nephrin J Clin Invest, 108(11), 1621–1629 56 Gigante M, Matteo Piemontese, Loreto Gesualdo et al (2011) Molecular and genetic basic of inherited nephrotic syndrome International Journal of Nephrology, 2011, 1-15 57 Nicolas Boute, Gribouval O, Roselli S et al (2000) NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid resistant nephritic syndrome Nature genetics, l2(4), 349-354 58 Caridi G, Bertelli R, Carrea A et al (2001) Prevalence, genetics, and clinical features of patients carrying podocin mutations in steroid-resistant nonfamilial focal segmental glomerulosclerosis J Am Soc Nephrol, 12(12), 2742-2746 59 Frishberg Yaacov, Rinat C, Megged O et al (2002) Mutations in NPHS2 encoding podocin are a prevalent caause of steroid-resisstant nephrotic syndrome among Israeli-Arab children J Am Soc Nephrol, 13(2), 400-405 60 Weber S, Gribouval O, Esquivel E et al (2004), "NHPS2 mutation analysis show genetic heterogeneity of steroid-resistant nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence", Kidney Int, 66, 571-579 61 Büscher AK, Beck BB, Melk A et al (2016) Rapid Response to Cyclosporin A and Favorable Renal Outcome in Nongenetic Versus Genetic Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome Clin J Am Soc Nephrol, 11(2), 245-253 62 Mitra Basiratnia, Majid Yavarian, Simin Torabinezhad et al (2013) "NPHS2 gene in steroid-resistant nephrotic syndrome: Prevalence, clinical course, and mutational spectrum in South-West Iranian", Iran J Kidney Dis, 7, 357-362 63 Dhandapani MC, Venkatesan V, Rengaswamy NB et al (2017) Report of novel genetic variation in NPHS2 gene associated with idiopathic nephrotic syndrome in South Indian children Clin Exp Nephrol, 21(1), 127-133 64 Babak Behnam, Farzaneh Vali and Nakysa Hooman (2016) Genetic Study of Nephrotic Syndromein Iranian Children-Systematic Review Journal of Pediatric Nephrology, (2), 51-55 65 K Maruyama, K Iijima, M Ikeda et al (2003) NPHS2 mutations in sporadic steroid-resistant nephrotic syndrome in Japanese children Pediatr Nephrol, (18), 412–416 66 Dhandapani MC, Venkatesan V, Rengaswamy NB et al (2017) Report of novel genetic variation in NPHS2 gene associated with idiopathic nephrotic syndrome in South Indian children Clin Exp Nephrol, 21(1), 127-133 67 Wang Y, Dang X, He Q et al (2017) Mutation spectrum of genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome in Chinese children Gene, 119(17), 30320-30327 68 Wang F, Zhang Y, Mao J et al (2017) Spectrum of mutations in Chinese children with steroid-resistant nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 18 (1), 516-520 69 Azocar M, Vega Á, Farfán M et al (2016) NPHS2 Mutation analysis study in children with steroid-resistant nephrotic syndrome Rev Chil Pediatr, 87(1), 31-33 70 Trautmann A, Bodria M, Ozaltin F et al (2015) Spectrum of steroid-resistant and congenital nephritic syndrome in children: The PodoNet Registry Cohort Clin J Am Soc Nephrol, 10, 592-600 71 Mara Sanches Guaragna, Anna Cristina GB Lutaif, Andrea T Maciel-Guerra et al (2017) NPHS2 mutations: a closer look to Latin America countries NPHS2 mutations review Hindawi, 2134, 1-21 72 Eduardo Machuca, Geneviève Benoit and Corinne Antignac (2009) Genetics of nephrotic syndrome: connecting molecular genetics to podocyte physiology Human Molecular Genetics, 18, 185–194 73 Ulla Lenkkeri, et al (1999) Structure of the Gene for Congenital Nephrotic Syndrome of the Finnish Type (NPHS1) and Characterization of Mutations Am J Hum Genet, 64:51-61 74 Aya K, Tanaka H and Seino Y (2000) Novel mutation in the nephrin gene of a Japanese patient with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type Kidney Int, 57: 401-404 75 Jaakko P, Kestilä M, Wartiovaara J et al (2000) Congenital nephrotic syndrome (NPHS1): Features resulting from different mutations in Finnish patients Kidney International, 58 (3), 972-800 76 R Fu, et al (2015) Novel NPHS1 splice site mutations in a Chinese child with congenital nephrotic syndrome Genet Mol Res, 14 (1), 433-439 77 Karl Tryggvason, Jaakko Patrakka, and Jorma Wartiovaara (2006) Hereditary Proteinuria Syndromes and Mechanisms of Proteinuria, N Engl J Med, 354, 1387-13401 78 Shi Y, et al (2005) NPHS1 mutations in a Chinese family with congenital nephrotic syndrome Zhonghua Er Ke Za Zhi 43, 805-809 79 -up of bone mineral density in children with nephrotic syndrome and the role of calcium and vitamin D supplements Nephrol Dial Transplant (2005) 20 (8), 1598-1603 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= PHẠM VĂN ĐẾM ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và NHữNG THAY ĐổI DI TRUYềN TRÊN GEN NPHS1 Và NPHS2 TRẻ MắC HộI CHứNG THậN HƯ TIÊN PHáT KHáNG THUốC STEROID TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI PHM VN M ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và NHữNG THAY ĐổI DI TRUYềN TRÊN GEN NPHS1 Và NPHS2 TRẻ MắC HộI CHứNG THậN HƯ TIÊN PHáT KHáNG THUốC STEROID Cho ti: Nghiờn cứu mối liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thay đổi di truyền gen NPHS2, NHPS1 trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid” Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN THỊ QUỲNH HƯƠNG Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số : 62720135 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC VIẾT TẮT CS : Cộng DMS : Diffuse mesangial sclerosis : Xơ hóa gian mạch lan tỏa DPM : Diffuse proliferative Membranous: Tăng sinh màng lan tỏa FSGS : Focal &segmental glomerulosclerosis: Xơ cứng cầu thận phần khu trú HCTH : Hội chứng thận hư HCTHBS : Hội chứng thận hư bẩm sinh HCTHTP : Hội chứng thận hư tiên phát ISKDC : International Study of Kidney Disease in Children Tổ chức quốc tế nghiên cứu bệnh thận trẻ em KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcomes: Hội thận học Quốc tế MCD : Minimal Change Deasease: Bệnh tổn thương tối thiểu MGN : Membranous Glomerular Nephropathy: bệnh cầu thận màng MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ... kháng thuốc bệnh nhân khởi phát 33,6% [18] Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng HCTHTP kháng steroid 2.1 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTHP kháng steroid 2.1.1 Triệu chứng lâm sàng Cũng giống hội chứng. .. nhật đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP kháng thuốc steroid Tìm hiểu mối liên quan thay đổi di truyền hai gen NPHS1 NPHS2 trẻ mắc HCTH kháng stroid HCTHBS 4 NỘI DUNG 1.Tổng quan HCTHTP kháng. .. truyền hai gen NPHS1 NPHS2 bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid, thực tiểu luận tổng quan: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP kháng steroid thay đổi di truyền gen NHPS1, NPHS2 MỤC TIÊU