Nhận xét đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II IIIA có thụ thể nội tiết âm tính

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư nữ giới Theo Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) ung thư vú chiếm khoảng 23% tương ứng 1,38 triệu ca tổng số trường hợp ung thư 14% (458.400 ca) tử vong ung thư Một nửa số ca mắc 60% số ca tử vong nước phát triển Nói chung, tỷ lệ mắc bệnh cao Tây Bắc Âu, Autralia/ New Zealand Bắc Mỹ, trung bình Nam Mỹ, vùng Caribe, Bắc Phi thấp vùng giáp Sahara Châu Á Tại Việt Nam, theo IARC, năm 2012, có khoảng 11.067 ca ung thư vú chẩn đoán chiếm khoảng 11,07% tổng số loại ung thư khoảng 4.671 ca tử vong chiếm 13% ca tử vong ung thư Theo thống kê giai đoạn 2001-2004, tỷ lệ mắc ung thư vú tỉnh phía bắc 19,6/100.000 dân, đứng đầu ung thư nữ phía nam, tỷ lệ 16,3/100.000 dân, đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung Điều trị ung thư vú phối hợp điển hình phương pháp chỗ,tại vùng (phẫu thuật, xạ tri) tồn thân (hóa chất, nội tiết, miễn dịch, kháng thể đơn dòng) Theo quan điểm trước đây, ung thư vú bệnh chỗ,tại vùng nên phẫu thuật rộng tốt Đến nay, quan điểm coi ung thư vú bệnh hệ thống, đặc biệt hạch nách bị xâm lấn cần áp dụng điều trị toàn thân Hiện nay, nhờ tuyên truyền giáo dục cộng đồng, tiến sàng lọc phát sớm bước tiến cơng tác chẩn đốn - điều trị nên hiệu điều trị ngày cao Ung thư vú đa dạng triệu chứng lâm sàng đặc điểm giải phẫu bệnh Một số yếu tố tiên lượng ung thư vú xác định giai đoạn bệnh, độ mơ học, loại mơ học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mơ Tình trạng thụ thể nội tiết Estrogen Recepter (ER) Progesteron Recepter (PR) ung thư vú xác định xét nghiệm hóa mơ miễn dịch (HMMD) Estrogen có vai trò quan trọng điều hòa tăng sinh biệt hóa biểu mơ vú bình thường Estrogen giúp phát triển hệ thống mơ đệm tuyến vú, phát triển hệ thống ống xuất nhỏ làm tăng mô mỡ tuyến vú Progesteron thúc đẩy phát triển tiểu thùy, kích thích tế bào chế tiết tăng sinh Qua nghiên cứu thấy đáp ứng với điều trị nội tiết liên quan rõ rệt với có mặt ER tế bào Ung thư vú có ER PR âm tính có tiên lượng hạn chế lựa chọn điều trị Theo tác giả Tạ Văn Tờ, nghiên cứu 2207 bệnh nhân ung thư vú phẫu thuật Bệnh viên K cho thấy 36,7% có ER, PR (-) Vai trò quan trọng ER,PR giúp lập kế hoạch điều trị Tuy nhiên, đề tài khoa học chủ yếu đề cập đến vấn đề ER và/hoặc PR (+) Do vậy, làm đề tài với hai mục tiêu: Nhận xét đặc điểm lâm sàng mô bệnh học bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính Đánh giá kết điều trị UTV giai đoan II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU 1.1.1 Cấu trúc tuyến vú phụ nữ trưởng thành Tuyến vú nữ giới phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm tổ chức mỡ tổ chức liên kết ngực lớn trải từ xương sườn III đến xương sườn VII Ở phía trước từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10-12 cm, dày 5-7 cm Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không đều, không độc lập với tạo thành Giữa thùy ngăn cách vách liên kết, thùy chia nhiều tiểu thùy tạo nên từ nhiều ống tuyến tròn dài, đứng thành đám riêng rẽ Cấu trúc 2-3 ống tuyến đổ chung vào nhánh cuối ống xuất tiểu thùy Các ống đổ vào nhánh gian tiểu thùy tập hợp lại thành ống lớn Cuối ống tiểu thùy đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa Các lỗ tiết sữa thấy rõ núm vú 1.1.2 Mạch máu nuôi dưỡng thần kinh * Động mạch: nuôi dưỡng vú gồm nguồn - Động mạch vú ngồi hay động mạch ngực dưới: tách từ động mạch nách, từ xuống sát bờ hõm nách đến to, chia thành nhánh nuôi dưỡng tuyến vú - Động mạch vú trong: tách từ động mạch đòn, ni dưỡng phần lại vú * Tĩnh mạch: thường kèm động mạch, đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnh mạch vú tĩnh mạch đòn * Thần kinh: nhánh thần kinh bì cánh tay đám rối cổ nơng chi phối phần nửa ngồi vú Các nhánh nhỏ từ thần kinh liên sườn II, III, IV, V, VI chi phối nửa vú 1.1.3 Hạch vùng đường bạch mạch Đường bạch mạch nách đổ vào loại hạch gồm hạch nách, hạch vú trong, hạch đòn Phân chia Berg 1955 phân giai đoạn TNM AJCC/UICC (4/1993) : - Hạch cửa hạch tiếp nhận dẫn lưu bạch huyết từ khối u - Hạch nách (cùng bên) gồm hạch ngực hạch chạy theo tĩnh mạch nách, chia làm tầng hạch sau: Tầng I (tầng nách thấp) gồm: hạch nằm bên cạnh bó ngực bé .Tầng II (tầng nách giữa) gồm: hạch nằm bên bó bó bên ngực bé, hạch ngực (Rotter) .Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: hạch nằm bên bó ngực bé bao gồm hạch hạ đòn hạch đỉnh hố nách - Nhóm hạch vú (cùng bên): gồm 6- hạch nằm dọc động mạch vú tương ứng với khoang liên sườn 1, 2, 1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ 1.2.1 Sự phát triển tuyến vú: Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy tác dụng hóc mơn Estrogen (ER) Progesteron (PR) Hóc mơn Estrogen làm phát triển tuyến sữa vú mô đệm vú, khiến vú nở nang Hóc mơn Progesteron làm phát triển ống dẫn sữa, kết hợp với thụ thể Estrogen, phát triển tuyến vú đầy đủ toàn diện tuyến vú Ngoài Estrogen Progesteron, hóc mơn khác có tác dụng phát triển tuyến vú Prolactin, yếu tố tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi yếu tố tạo mạch máu , 1.2.2 Điều hòa hoạt động: Tuyến vú mơ đích hệ tuyến yên- buồng trứng, phụ thuộc vào tình trạng chức Hoạt động tuyến vú điều hồ hóc mơn vùng đồi, tuyến yên, buồng trứng 1.2.3 Thụ thể nội tiết: Thụ thể nội tiết Estrogen, Progesteron số yếu tố tăng trưởng tế bào tuyến vú xác định định lượng hóa mơ miễn dịch Khoảng 66% bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Estrogen dương tính tế bào u xâm nhập, khoảng 50% số bệnh nhân điều trị u di nội tiết tố có đáp ứng rõ qua thu nhỏ kích thước u Chỉ có số bệnh nhân khơng thụ thể Estrogen đáp ứng với liệu pháp nội tiết Sự diện thụ thể hóc mơn Progesteron yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị kéo dài thời gian sống mạnh mẽ Estrogen Những bệnh nhân có thụ thể Estrogen Progesteron có khoảng thời gian ổn định dài hơn, thời gian sống thêm sau chẩn đoán tái phát dài , , , 1.3 MÔ HỌC Tuyến vú nằm mô mỡ, mô liên kết ngực lớn, trải từ xương sườn III đến xương sườn VII Từ ngồi vào gồm có da, tuyến sữa, lớp mỡ sau vú Lớp da bao phủ tuyến liên tục với da thành ngực Ở đầu vú có nhiều tế bào sắc tố tạo nên quầng vú có mầu sẫm Ở quanh núm vú có tuyến bì lồi da thành củ Morgagni 1.4 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ 1.4.1 Tình hình mắc ung thư vú giới Ung thư vú (UTV) khổng bệnh ung thư hay gặp phụ nữ mà nguy nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước giới Tỷ lệ mắc thay đổi nhiều, từ 25-35/100.000 dân Anh, Đan Mạch, Hà Lan Canada đến 1-5/100.000 dân Nhật Bản, Mexico, Venezuela Bệnh có tỷ lệ mắc cao Mỹ Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình Nam Âu, Tây Âu thấp châu Á ƯTV có xu hướng tăng lên tất nước Một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt Nhật Bản Singapore, nơi có lối sống phương Tây hóa chế độ ần đóng vai trò quan trọng phát triển UTV Ở Mỹ, năm 2005 có 212.930 trường hợp mắc 40.870 ca chết ung thư vú Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân độ tuổi 30 - 34 lên đến 200/100.000 dân độ tuổi từ 45 - 49 Ở tuổi 50, trung bình phụ nữ Mỹ có người mắc UTV Tại Pháp tỷ lệ 1/10 Tỷ lệ chết UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc Tuy nhiên, số nước phát triển tỷ lệ mắc UTV gia tăng nhanh chóng tỷ lệ chết giữ mức độ ổn định nhờ nhận thức người bệnh cải thiện, bênh nhân khám bệnh giai đoạn sớm, nhờ tiến sàng lọc bệnh ung thư vú 1.4.2 Tình hình mắc ung thư vú Việt Nam Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Hà Nội, TP Hồ Chí Minh số tỉnh năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 7,4/100.000 dân, đứng đầu loại ung thư nữ Khác với nước phương tây, Việt nam UTV bắt đầu tăng nhanh tuổi 35 đạt tỷ lệ cao độ tuổi trước sau mãn kinh (45-54 tuổi) sau có xu hướng giảm xuống rõ rệt Theo ghi nhận tình hình ung thư Việt nam giai đoạn 2001 - 2004, UTV có tỳ Ịệ mắc chuẩn theo tuổi Hà Nội 29,7/100.000 dân, Hải phòng 10,5/100.000 dân, Thái Nguyên 11.6/100.000 dân, Huế 12,2/100.000 dân Cần Thơ 19,4/100.000 dân Đây loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đấu phụ nữ Việt Nam 1.4.3 Các yếu tố nguy + Yếu tố gia đình: xếp vào nhóm nguy cao gồm người có tiền sử gia đình bị ung thư vú như: mẹ, chị em gái, gái Phụ nữ có mẹ bị ung thư vú trước tuổi 40 nguy phát triển ung thư vú tăng gấp lần so với phụ nữ khơng có mẹ bị ung thư vú + Yếu tố nội tiết: Nguy cao với người có kinh sớm, mãn kinh muộn, khơng có thai, có thai lần đầu sau 35 tuổi + Tiền sử kinh nguyệt: Phụ nữ có kinh lần đầu trước tuổi 13 nguy ung thư vú cao gấp lần so với phụ nữ bắt đầu có kinh tuổi 13 lớn Phụ nữ mãn kinh sau tuổi 55 có nguy cao gấp lần so với phụ nữ mãn kinh trước tuổi 45 Phụ nữ chưa sinh đẻ lần nguy mắc ung thư vú cao so với phụ nữ sinh đẻ nhiều lần + Tuổi: nguy mắc ung thư vú tăng lên theo tuổi Hiếm gặp bệnh nhân ung thư vú tuổi 20 - 30 Tỷ lệ mắc ung thư vú cao độ tuổi 45 - 49 + Chế độ dinh dưỡng: Chất béo phần ăn với ung thư vú nhiều tranh cãi Rượu coi làm tăng nguy ung thư vú + Các yếu tố môi trường: tiếp xúc với xạ ion hóa làm tăng nguy phát triển ung thư vú với mối liên quan liều lượng, hậu quả, tuổi tiếp xúc đặc biệt tuổi niên + Yếu tố phát triển biểu mơ (EGF): chất đóng vai trò gián tiếp trình tăng sinh tế bào, cần thiết cho hoạt động bình thường biểu mơ tuyến vú Khi hàm lượng EGF cao làm tăng nguy mắc UTV + Yếu tố di truyền: Đầu thập kỷ 90, bắt đầu có chương trình nghiên cứu vẻ gen tiến hành, có gen tập trung nghiên cứu có khả liên quan nhiều đến UTV gia đình BRCA1, BRCA2, TP53, Cowden, AR (androgen receptor gene) TA (ataxia telangiectasia gene) , 1.5 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ Biểu lâm sàng ung thư vú có đặc trưng kéo dài khác bệnh nhân Một yếu tố tiên lượng kích thước khối u lan rộng di hạch vùng Người ta ước tính, từ tế bào chuyển biến ác tính đến phát khối u có kích thước 1cm phải khoảng thời gian vài năm Chỉ số bệnh nhân(< 3%) sau xuất triệu chứng, ung thư vú tiến triển nhanh tử vong vài tháng , - Giai đoạn chỗ: khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy, ống tuyến tận cùng, tức phần chế tiết tuyến vú Sau phát triển lan sang mơ lân cận, xâm lấn tổ chức tuyến vú bình thường Xu hướng vượt khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến cấu trúc lân cận da, làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ loét da Khi chúng xâm nhiễm đến cân ngực thành ngực tạo thành khối cứng - Giai đoạn lan tràn: tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát theo mạng bạch huyết nông để đến tầng hạch nách theo thứ tự (tầng I, tầng II tầng III) Tiếp theo hạch thượng đòn, vào hệ tuần hồn tĩnh mạch, vào hệ hạch vú lan vào trung thất Tế bào ung thư lan qua đám rối tĩnh mạch cạnh sống, đám rối nối trực tiếp với vú qua mạch máu liên sườn Tế bào di xương ung thư biểu mơ tuyến vú gây tiêu xương tạo xương hai Đôi lan tràn xảy thêm từ hệ tĩnh mạch vú, tiêu biểu từ hệ hạch bạch huyết da dẫn đến lan rộng, xâm lấn thành ngực sau đến màng phổi phổi Ung thư vú thường lan tràn vượt vùng vú vào lúc chẩn đốn bệnh, khơng phát lan tỏa này, sở đặt điều trị toàn thân , , , 1.6 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ 1.6.1 Đặc điểm lâm sàng Triệu chứng lâm sàng ung thư vú đa dạng + Khối u vú: khoảng 90% triệu chứng bệnh ung thư vú có khối u Ung thư vú phát triệu chứng nghèo nàn Thường thấy có khối u nhỏ vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranh giới không rõ ràng , , + Thay đổi da vị trí khối u: thay đổi da ung thư vú có số biểu Thường gặp dính da, co rút da có dạng dính “lúm đồng tiền” Khi khối u phát triển lớn xuất tĩnh mạch da Khối u xâm lấn da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu., , + Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh Khi khối u gần núm vú gây tụt núm vú, lệch núm vú., + Chảy dịch đầu vú: ung thư vú gây chảy dịch đầu vú Một số trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy dịch khơng màu, dịch nhày, thường dịch máu , + Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đơi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế Tổ chức ung thư di tới hạch nách phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn da, gây vỡ loét da vùng nách + Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu khơng gây đau, đơi bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên + Biểu ung thư vú giai đoạn cuối: ung thư vú giai đoạn cuối chỗ xâm lấn gây lở loét, hoại tử da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Có thể di hạch nách, hạch thượng đòn, xương, não, phổi, gan gây gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt 1.6.2 Đặc điểm cận lâm sàng + Chụp X - quang tuyến vú (Mammography): Là phương tiện cho phép khám phá tổn thương mà khám lâm sàng không thấy Giúp cho khẳng định chẩn đốn Trên phim chụp XQ vú dấu hiệu sớm phát ung 10 thư vú vi lắng đọng canxi hình mờ tròn nhóm vơi hố nhỏ , , + Chụp X - quang tuyến sữa (Galactography): sử dụng trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát thấy khối u + Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đốn mơ bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô bệnh học tổn thương, tránh việc lấy mẫu không đảm bảo + Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trí tổn thương tuyến vú khơng gian chiều thơng qua phim chụp từ nhiều phía khác + Sinh thiết kim hút chân không (Mammotone Biosy System): phương pháp mới, gây tổn thương tối thiểu so với phương pháp sinh thiết mở + Sinh thiết tức thì, sinh thiết 48 giờ: Đảm bảo cho chất lượng chẩn đốn mơ bệnh học cao nhất, tiến hành nơi có sỏ ngoại khoa + Sinh thiết mở: coi “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định ung thư vú + Sinh thiết mở kết hợp chụp X- Quang định vị kim dây + Các xét nghiệm đánh giá bilan điều trị 1.7 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ 1.7.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định thiết phải có khẳng định giải phẫu bệnh học Giải phẫu bệnh coi “một tiêu chuẩn vàng” chẩn đoán ung thư vú Hiện Bệnh viện K ung thư vú chẩn đoán xác định dựa vào phương pháp: Lâm sàng, tế bào học, chụp tuyến vú , , , Nếu yếu tố nghi ngờ phải sinh thiết tức để chẩn đoán xác định , 17 Các định điều trị bổ trợ UTV dựa vào yếu tố tiên lượng Bên cạnh việc đánh giá yếu tố tiên lượng kinh điển kích thước u, loại mơ học, độ mơ học, tình trạng hạch nách, nhà nghiên cứu có xu hướng sâu bệnh học phân tử gen để tìm chất phát triển khối u nhằm dưa phương thức điều trị tối ưu cho bệnh nhân., , , 1.9.1 Hạch vùng Hạch nách: Tình trạng hạch nách coi yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến tỷ lệ tái phát sống thêm bệnh nhân UTV Nhiều nghiên cứu số lượng hạch nách bị di tăng tiên lượng bệnh xấu 1.9.2 Khối u nguyên phát Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên quan với thời gian sống thêm bệnh nhân tình trạng di hạch vùng 1.9.3 Vị trí u Vị trí u yếu tố liên quan đến tiên lượng UTV mức độ di hạch nách Có nhiều nghiên cứu cho thấy, vị trí u gặp 1/4 ngồi phổ biến khoảng 39%, vị trí có mật độ tuyến vú cao vị trí khác 1.9.4 Giai đoạn bệnh Giai đoạn u đánh giá trước sau mổ Giai đoạn bệnh cao tiên lượng bệnh xấu , 1.9.5 Loại mơ học Hai mơ học ung thư biểu mô tuyến vú loại xâm lấn loại không xâm lấn Trong hai loại UTBM thể khơng xâm lấn có liên lượng tốt 18 1.9.6 Độ mô học (ĐMH) Độ mô học yếu tố tiên lượng quan trọng khơng sử dụng để đánh giá giai đoạn bệnh Độ mô học dựa vào hình thành ống nhỏ, đa hình thái nhân hoạt động nhân chia Có nhiều hệ thống chia độ hệ thống chia độ Bloom Richardson có hiệu tiên lượng bệnh , , 1.9.7 Thụ thể Estrogen Progesteron (ER PR) Người ta biết 50-85% khối u nguyên phát 45-55% u di có ER dương tính Trong số bệnh nhân có ER dương tính, 60% đáp ứng tốt với điều trị nội tiết so với bệnh nhân có ER âm tính 8% Sự có mặt PR làm tăng đáp ứng điều trị nội tiết lên khoảng 80% Những u biệt hố cao tỷ lệ dương tính với ER PR cao Những ung thư biểu mơ dương tính với ER PR có tiên lượng tốt so với u âm tính với hai thụ , , 1.9.8 Protein u HER2 Sự bộc lộ gen liên quan đến phát triển nhanh bệnh, làm giảm tỷ lệ sống thêm Những u có bộc lộ mức HER2 thường kháng với điều trị hóa chất, tỷ lệ tái phát di sau điều trị cao Khả di xa tăng dần theo độ dương tính HER2 Bằng xét nghiệm hóa mơ miễn dịch để phát mức độ bộc lộ HER2 người ta dự đốn khả tái phát bệnh nhân phẫu thuật xạ trị đơn Tình trạng HER2 sở để áp dụng điều trị sinh học kháng thể đơn dòng ung thư vú Các nghiên cứu Ravdin Chamnes (1987) rút từ kết 18 nghiên cứu cho thấy bộc lộ mức HER2 u ung thư biểu mơ tuyến vú có tiên lượng xấu, đặc biệt nhóm bệnh nhân có hạch nách dương tính Một nghiên cứu khác Yuan (2004) thấy mối quan hệ chặt chẽ HER2và giai đoạn bệnh, đồng thời yếu tố tiên đoán khả di 19 xa sau điều trị HER2 (-) tỷ lệ sống thêm không di 71,3% tụt xuống 42,4% HER2 (+) , , 1.9.9 Các yếu tô tiên lượng khác Bệnh nhân UTV có tế bào pha tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt so với BN có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân Ngồi ra, người ta thấy số yếu tố khác có giá trị tiên lượng UTV gồm : Catheprin D, C-myc gen P53, xâm nhập mô đệm tăng sinh mạch máu Bên cạnh tuổi yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu chứng minh tuổi trẻ tiên lượng xấu , 1.10 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ Có thể nói điều trị UTV phối hợp điển hình phương pháp điều trị toàn thân chỗ, , Ba phương pháp áp dụng điều trị ung thư vú phẫu thuật, tia xạ điều trị hệ thống (hoá chất, kháng thể đơn dòng, nội tiết) 1.10.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn I, II T3N1M0  Phẫu thuật: UTV giai đoạn I, II chọn phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt biến đổi phẫu thuật bảo tồn khơng có chống định Vét hạch nách thường quy.,  Xạ trị: định tia xạ bắt buộc cho BN phẫu thuật bảo tồn, BN có khối u vú > cm di hạch sau mổ từ trở lên Với trường hợp di 1-3 hạch sau mổ việc định tia xạ nhiều tranh cãi nghiên cứu ,  Bổ trợ tồn thân: điều trị hóa chất có lợi ích cho BN 70 tuổi Các trường hợp u < 0,5 cm, khơng di hạch thường có lợi ích điều trị hóa chất nội tiết Các trường hợp u 0,6 - 1cm cân nhắc điều trị hóa chất có yếu tố tiên lượng xấu kèm (ER, PR âm tính, ĐMH cao, HER2 dương tính) Các trường hợp u > 1cm 20 có di hạch nên điều trị hóa chất Phác đồ có anthracycline cho kết cao phác đồ CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, 5FU) Đối với BN có thụ thể yếu tố phát triển biểu mơ dương tính hiệu phác đồ có anthracycline cao Điều trị nội tiết cho BN có thụ thể nội tiết dương tính Với BN có thụ thể yếu tố phát triển biểu mơ HER2 dương tính 3+ nhuộm hóa mơ miễn dịch dương tính phương pháp FISH (fluorescence in situ hybridization) kết hợp điều trị kháng thể đơn dòng với hóa chất làm tăng thời gian sống thêm , , , 1.10.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn III trừ T3N1M0 Hầu hết trường hợp không mổ nên điều trị hóa chất tiền phẫu có anthracycline làm giảm giai đoạn sau điều trị phẫu thuật sau Nếu lúc điều trị hóa chất trước mổ mà bệnh tiến triển cần xạ trị nhằm tăng cường kiểm sốt chỗ sau điều trị tồn thân sau xạ trị , 1.10.3 Điều trị UTV giai đoạn IV Đối với UTV di điều trị nhằm mục đích kéo dài thời gian sống nâng cao chất lượng sống mà điều trị khỏi hồn tồn Vì vậy, phương pháp có độc tính thấp nên áp dụng điều trị nội tiết Bệnh nhân có di xương nên dùng thêm thuốc nhóm Biphosphat với hóa chất nội tiết , 1.10.4 Điều trị ung thư vú tái phát di Bệnh nhân tái phát chỗ lấy bỏ u tái phát xạ trị chỗ (nếu chưa tia xạ giới hạn liều an toàn) Nếu bệnh nhân điều trị bảo tồn cắt bỏ tuyến vú điều trị bổ trợ toàn thân Bệnh nhân tái phát di xa điều trị giai đoạn IV , 21 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Gồm bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II - IIIA điều trị Bệnh viện K từ năm 2003 - 2008 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân chẩn đoán xác định UTV nguyên phát MBH bệnh viện K - Bệnh nhân UTV giai đoạn II - IIIA theo phân loại AJCC 2013 - Được nhuộm HMMD thụ thể nội tiết ER, PR (-) theo tiêu chuẩn nhà sản xuất Dako - Được điều trị phẫu thuật, hóa chất, xạ trị theo quy định - Có đủ hồ sơ bệnh án lưu giữ - Bệnh nhân tái khám định kỳ có thơng tin trả lời từ bệnh nhân gia đình qua thư điện thoại 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân khơng đạt tiêu chuẩn - Bệnh nhân có mắc bệnh ung thư khác - Bệnh nhân bỏ dở q trình điều trị - Bệnh nhân thơng tin tình trạng bệnh sau điều trị 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu Cỡ mẫu tính theo cơng thức: 22 n : Cỡ mẫu Z1- α/2 : 1.96 ε : 0,3 p : Xác xuất gặp bệnh nhân ung thư vú ER, PR (-) 0,3 Ta có n > 100 bn 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu - Thu thập số liệu thông tin BN theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống dựa hồ sơ bệnh án lưu trữ - Hẹn khám định kỳ Khoa khám bệnh, Bệnh viện K, vấn bệnh nhân, người nhà bệnh nhân điện thoại, gửi thư thăm hỏi tình trạng sức khỏe để thu thập thông tin sống thêm 2.2.4 Các thông tin cần thu thập 2.2.4.1 Các thông tin chung đặc điểm lâm sàng  Tất bệnh nhân khai thác thu thập thông tin chung thân tuổi, nghề nghiệp, bệnh kèm theo  Lý đến viện  Thời gian bị bệnh: thời gian từ BN phát thấy triệu chứng đến vào viện  Các dấu hiệu lâm sàng liên quan ghi nhận  Đánh giá đặc điểm khối u, hạch dấu hiệu toàn thân để phân giai đoạn 2.2.4.2 Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng - Mô bệnh học: + Thể giải phẫu bệnh số lượng hạch nách di xếp giai đoạn theo AJCC 2013 23 - Độ mô học: Phân loại ĐMH theo Scarff-Bloom-Richardson áp dụng cho ung thư biểu mô ống xâm nhập Độ I: Biệt hóa rõ Độ II: Biệt hóa Độ III: Biệt hóa - TT estrogen, progesterone: Phát thụ thể estrogen progesterone nhuộm hóa mơ miễn dịch tiêu bệnh phẩm sau mổ Đánh giá kết theo tiêu chuẩn Alred dựa vào tỷ lệ cường độ bắt màu tế bào u sau Tỷ lệ: 0, = 1/100, = 1/10, = 1/3, = 2/3, = 1/1 Cường độ: 0=không bắt màu; = yếu; = vừa; = mạnh Tổng điểm = Tỷ lệ + cường độ Phản ứng dương tính tổng điểm 0: điểm; 1+: 2-4 điểm; 2+ : 5-6 điểm; 3+ : 7-8 điểm Giá trị âm tính khơng bắt mầu tiêu - HER2: Sử dụng kháng thể đa dòng kháng HER2, pha lỗng tỉ lệ 1/200, sử dụng mô vú lành vùng cạnh u làm chứng âm, sử dụng tiêu chắn dương tính làm chứng dương, đọc tiêu kính hiển vi quang học độ phóng đại 100 400 lần để ước lượng tỷ lệ cường độ bắt màu màng bào tương + Âm tính: Hồn tồn khơng bắt màu + Dương tính yếu (+): khơng có nhuộm màng bào tương 10% tế bào u + Dương tính vừa (++): Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình thấy 10%-30% tế bào u + Dương tính mạnh (+++): Màng bào tương bắt màu toàn với cường độ mạnh quan sát thấy 30% tế bào u + Chỉ dương tính (++) (+++) - Xét nghiệm SISH (Silver Enhanced In Situ Hybridization): 24 2.2.4.3 Các phương pháp điều trị - Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt - Điều trị tia xạ: Các trường chiếu bao gồm: trường chiếu vú, trường chiếu hệ hạch thượng, hạ đòn, hố nách Tổng liều xạ: 45-50 Gy Tăng liều giường khối u phẫu thuật bảo tồn lên 65 Gy Cắt buồng trứng tia xạ liều 15Gy phẫu thuật - Điều trị hóa chất bổ trợ Phác đồ hóa chất có Anthracycline 2.3 Phân tích xử lý số liệu  Số liệu nghiên cứu nhập, xử lý phân tích máy tính, sử dụng phần mềm SPSS 19.0, (copyright SPSS version 19.0, IBM Chicago, IL, USA); Sử dụng thuật tốn bình phương so sánh tỷ lệ hai nhóm với độ tin cậy 95%, lấy ý nghĩa thống kê mức 5%  Đánh giá sống thêm không bệnh (STKB) sống thêm toàn (STTB): - STKB: Là khoảng thời gian tính từ can thiệp điều trị tới bệnh có tái phát và/hoặc di mà khơng có dấu hiệu bệnh - STTB: Là khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị đến tử vong nguyên nhân  Đánh giá tái phát di căn: dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm chụp X-quang phổi, X-quang xương, chụp cắt lớp vi tính lồng ngực sọ não, chụp cộng hưởng từ, siêu âm ổ bụng, tế bào hạch ngoại vi, dịch màng phổi, định lượng CA 15.3  Phương pháp đánh giá sống thêm: -Thời điểm gốc nghiên cứu: tính từ ngày phẫu thuật -Thời điểm rút khỏi nghiên cứu: 25 Ngày chết UTV tính STTB ngày tái phát di tính STKB Ngày theo dõi: ngày khám bệnh cuối sống, sau khơng thơng tin khác Tỷ lệ sống thêm tính theo phương pháp Kaplan-Meier Sử dụng Log-rank test để so sánh sống thêm nhóm, với khoảng tin cậy 95% Sự kiện nghiên cứu: kiện chết nếu tính STTB kiện tái phát di tính STKB Thời gian theo dõi tính theo cơng thức: Thời gian STTB (tháng) = (ngày có thơng tin cuối cùng, ngày chết ngày phẫu thuật)/30,45 Thời gian STKB (tháng) = (ngày có thơng tin cuối cùng, ngày tái phát, di - ngày phẫu thuật)/30,45 Nếu đối tượng thông tin, thời gian nghiên cứu số tháng tính từ ngày thời điểm gốc nghiên cứu đến ngày cuối theo dõi 26 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Tuổi 3.1.2 Vị trí khối u 3.1.3 Kích thước khối u 3.1.4 Phân loại mô học 3.1.5 Độ mô học 3.1.6 Tình trạng hạch nách 3.1.7 Tình trạng thụ thể nội tiết 3.1.8 Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM 3.2 Kết sống thêm năm 3.2.1 Thời gian STTB sống thêm không tái phát/di BN có TTNT (-) 3.2.2 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo vị trí u 3.2.3 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo mô bệnh học 3.2.4 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo kích thước u 3.2.5 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo độ mô học 3.2.6 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo di hạch nách 3.2.7 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo số lượng hạch di 3.2.8 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo tình trạng HER2 27 3.2.9 Ảnh hưởng khuếch đại gen đến kết điều trị bệnh nhân có HER2 (+) 28 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 4.1.1 Tuổi 4.1.2 Vị trí khối u 4.1.3 Kích thước khối u 4.1.4 Phân loại mô học 4.1.5 Độ mô học 4.1.6 Tình trạng hạch nách 4.1.7 Tình trạng thụ thể nội tiết 4.1.8 Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM 4.2 Kết sống thêm năm 4.2.1 Thời gian STTB sống thêm không tái phát/di BN có TTNT (-) 4.2.2 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo vị trí u 4.2.3 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo mô bệnh học 4.2.4 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo kích thước u 4.2.5 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo độ mô học 4.2.6 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo di hạch nách 4.2.7 Thời gian STTB sống thêm khơng tái phát/di BN có TTNT (-) theo số lượng hạch di 4.2.8 Thời gian STTB sống thêm không tái phát/di BN có TTNT (-) theo tình trạng HER2 4.2.9 Ảnh hưởng khuếch đại gen đến kết điều trị bệnh nhân có HER2 (+) 4.3 Đặc điểm tái phát, di 4.3.1 Tỷ lệ tái phát, di TÀI LIỆU THAM KHẢO MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 GIẢI PHẪU 1.1.1 Cấu trúc tuyến vú phụ nữ trưởng thành 1.1.2 Mạch máu nuôi dưỡng thần kinh .3 1.1.3 Hạch vùng đường bạch mạch .4 1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ 1.2.1 Sự phát triển tuyến vú: .4 1.2.2 Điều hòa hoạt động: .5 1.2.3 Thụ thể nội tiết: 1.3 MÔ HỌC 1.4 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ 1.4.1 Tình hình mắc ung thư vú giới 1.4.2 Tình hình mắc ung thư vú Việt Nam 1.4.3 Các yếu tố nguy 1.5 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ 1.6 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ 1.6.1 Đặc điểm lâm sàng 1.6.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10 1.7 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ 10 1.7.1 Chẩn đoán xác định .10 1.7.2 Chẩn đoán phân biệt .11 1.7.3 Chẩn đốn TNM nhóm giai đoạn 11 1.4.2.2 Nhóm giai đoạn 14 1.8.Chẩn đoán mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch 15 1.8.1 Phân loại mô học 15 1.8.2 Độ mô học 16 1.8.3 Ứng dụng hố mơ miễn dịch ung thư vú 16 1.9 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG BỆNH UTV 17 1.9.1 Hạch vùng 17 1.9.2 Khối u nguyên phát .17 1.9.3 Vị trí u 17 1.9.4 Giai đoạn bệnh 17 1.9.5 Loại mô học 17 1.9.6 Độ mô học (ĐMH) 18 1.9.7 Thụ thể Estrogen Progesteron (ER PR) .18 1.9.8 Protein u HER2 18 1.9.9 Các yếu tô tiên lượng khác 19 1.10 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ .19 1.10.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn I, II T3N1M0 19 1.10.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn III trừ T3N1M0 20 1.10.3 Điều trị UTV giai đoạn IV 20 1.10.4 Điều trị ung thư vú tái phát di 20 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .21 2.2 Phương pháp nghiên cứu 21 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .21 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .21 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 22 2.2.4 Các thông tin cần thu thập 22 2.3 Phân tích xử lý số liệu 24 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ 26 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 27 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ... khoa học chủ yếu đề cập đến vấn đề ER và/ hoặc PR (+) Do vậy, làm đề tài với hai mục tiêu: Nhận xét đặc điểm lâm sàng mô bệnh học bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II- IIIA có thụ thể nội tiết âm tính. .. TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ 1.6 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ 1.6.1 Đặc điểm lâm sàng 1.6.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10 1.7 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ 10 1.7.1... phần nội ống trội Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập Ung thư biểu mô thể nhầy Ung thư biểu mô thể tuỷ Ung thư biểu mô thể nhú Ung thư biểu mô thể ống nhỏ Ung thư biểu mô dạng tuyến nang Ung thư