Biến đổi miễn dịch trong điều trị bệnh vảy nến thông thường bằng PUVA đường uống

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vảy nến bệnh da viêm mạn tính, thường gặp, chiếm tỷ lệ khoảng 2% dân số, gặp hai giới lứa tuổi Bệnh vảy nến mô tả từ thời cổ đại y văn Hyppocrates Khi tác giả thống kê tổn thương giống bệnh vảy nến ngày gọi với tên khác Vì thời gian dài bệnh vảy nến bị nhầm lẫn với bệnh chốc, phong, lichen Đến năm 1801, Robert Willan người mô tả nét đặc trưng bệnh đặt tên “psoriasis” rút từ chữ Hy Lạp “Psora” Ở Việt Nam, giáo sư Đặng Vũ Hỷ người đặt tên cho bệnh “Vảy nến” Đầu kỷ XIX, bệnh làm sáng tỏ dần, lúc đầu mô tả đặc điểm lâm sàng, đến hình ảnh mơ bệnh học đặc trưng phương pháp điều trị Nhưng qua thời gian dài người ta chưa tìm phương pháp điều trị đặc hiệu cho bệnh Với hình ảnh lâm sàng mảng dát đỏ ranh giới rõ, có nhiều vảy trắng dễ bong, cạo Brocq (+), tiến triển mạn tính, đợt xen kẽ giai đoạn ổn định, hồn tồn thương tổn vài đám khu trú vị trí da thể, bệnh không gây tử vong ảnh hướng lớn đến thể chất, thẩm mỹ, hoạt động sống, tác động đến tinh thần, tâm lý xã hội chất lượng sống người bệnh Hiện nay, nguyên bệnh chưa biết rõ Một số giả thuyết cho bệnh yếu tố di truyền, rỗi loạn miễn dịch, chuyển hóa có tác động đến hình thành bệnh vảy nến Tuy nhiên, nhiều tác giả cho bệnh vảy nến bệnh da viêm có liên quan đến tế bào lympho T da đặc biệt tế bào Th1 Th17 Các biểu lâm sàng bệnh hậu việc sản xuất cytokin chemokin trình miễn dịch da gây nên Sự khởi đầu trình gây tượng viêm bệnh vảy nến khẳng định liên quan đến tế bào Langerhans thượng bì Các phương pháp điều trị vảy nến trước không giúp làm khỏi bệnh làm hạn chế tổn thương, trì thời gian ổn định cải thiện chất lượng sống người bệnh Các phương pháp điều trị chủ yếu phân làm nhóm: thuốc bơi (salicylic, thuốc khử oxy, calcipotriol, vitamin A acid, coritocid dạng bơi…), thuốc dùng đường tồn thân (methotrexate (MTX), cyclosporine, retinoid…), điều trị ánh sáng (quang trị liệu UVB quang hóa trị liệu PUVA…), thuốc/chế phẩm sinh học (alefacept, efalizumab, infliximab ) Điều trị bệnh vảy nến nói chung bệnh da khác ánh sáng phát sử dụng từ lâu Phương pháp quang trị liệu chủ yếu tia cực tím bước sóng trung bình UVB quang hóa trị liệu có kết hợp sử dụng chất tăng tác dụng tia cực tím Psoralen với chiếu tia cực tím bước sóng dài (PUVA) có hiệu tốt điều trị vảy nến số bệnh da có viêm khác Mặc dù có số tác dụng phụ bỏng nắng, tăng sắc tố, đỏ da, hay nguy xa thối hóa da ung thư da, với hiệu điều trị vảy nến chi phí điều trị thấp, hai phương pháp cho lựa chọn hàng đầu cho trường hợp vảy nến với diện tích tổn thương da lớn Sử dụng PUVA cách mạng quản lý bệnh vảy nến với hiệu điều trị cao trở thành thực cho bệnh nhân vảy nến nặng mà trước họ thường phải nhập viện Cơ chế việc sử dụng tia UV điều trị bệnh da nghiên cứu, áp dụng rộng rãi Hiện nay, sử dụng quang hóa trị liệu PUVA (bơi uống Psoralen chiếu UVA) điều trị vảy nến đem lại hiệu cao Những thay đổi miễn dịch bệnh nhân vảy nến bắt đầu nghiên cứu nước ta Nhưng đến chưa có nghiên cứu biến đổi miễn dịch sau bệnh nhân điều trị vảy nến PUVA đường uống, vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Biến đổi miễn dịch điều trị bệnh vảy nến thông thường PUVA đường uống” với mục tiêu sau: 1) Khảo sát thay đổi tế bào tua gai (Langerhans) da bệnh nhân vảy nến thể thông thường 2) Đánh giá thay đổi số số miễn dịch sau điều trị vảy nến thông thường PUVA đường uống 3) Đánh giá hiệu điều trị vảy nến PUVA đường uống so với azathioprine Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH VẢY NẾN 1.1.1 Lịch sử bệnh Bệnh vảy nến biết đến từ lâu Hipocrate (năm 460-375 trước công nguyên) miêu tả bệnh vảy nến tình trạng da có vảy đặt tên ”Lopoi” Galen (năm 133-140 sau công nguyên) người dùng thuật ngữ psoriasis (xuất phát từ “psora” tiếng Hy Lạp ngứa) Cuối thể kỷ 18, bệnh vảy nến bệnh phong cho nhóm Đến kỷ 19, Willan mơ tả nét đặc trưng bệnh bệnh vảy nến tách khỏi bệnh phong vào năm 1841 Hebra Ở Việt Nam, Giáo sư Đặng Vũ Hỷ người gọi tên bệnh vảy nến 1.1.2 Tình hình bệnh vảy nến Vảy nến số bệnh da thường gặp nhất, chiếm đến 3% dân số giới Tỷ lệ bệnh khác tuỳ theo quốc gia gặp nhiều vùng Cápca Ở Đan mạch có khoảng 2,9% dân số bị vảy nến, Bắc Âu khoảng 2%, Mỹ khoảng 1,4% Tỷ lệ bệnh nước châu Á thấp Ở Trung quốc, tỷ lệ 0,37% Tuy nhiên số dân tộc người da đỏ Bắc Mỹ Nam Mỹ, gần khơng có bệnh vảy nến.Ở Việt Nam, theo Nguyễn Xuân Hiền cộng sự, vảy nến chiếm 6,44% bệnh nhân da liễu Viện Quân y 108 Nghiên cứu Trần Văn Tiến Viện Da liễu Trung ương có 134 bệnh nhân vảy nến nằm điều trị thời gian từ tháng 3-1999 đến 82000, chiếm tỷ lệ 12,04% Tỷ lệ mắc bệnh giới nam nữ tương đương Bệnh vảy nến xuất lứa tuổi 1.1.3 Căn nguyên bệnh sinh vảy nến Nguyên nhân Đến nguyên nhân xác khởi phát bệnh vảy nến chưa làm rõ Những nghiên cứu cho thấy trình phát triển tổn thương vảy nến kết tương tác địa di truyền với môi trường thông qua loạt phản ứng hệ miễn dịch Một số yếu tố cho có tác động vào bệnh vảy nến như: + Yếu tố môi trường + Sang chấn học + Nhiễm trùng + Stress + Thuốc + Giảm calci huyết + Rượu + Khí hậu 1.1.3.1 Hệ thống HLA (Human lymphocytic antigen) Nhiều nghiên cứu cho thấy có chênh lệch rõ type HLA tế bào bệnh nhân vảy nến Các type HLA thường gặp là: HLA-B13, -B17, -B27, -B39, -B57, -Cw6 Những người có HLA-Cw6 (nhiều Bắc Âu, Bắc Mỹ) có nguy bị vảy nến cao người khác 9-15 lần; người có HLA-B17 thường phát bệnh sớm nặng Lứa tuổi phát bệnh liên quan đến HLA Vảy nến người trẻ thường có tính chất gia đình, liên quan nhiều đến HLA, nhiễm liên cầu, tiến triển thường nặng Vảy nến người già thường có tính chất gia đình, đáp ứng điều trị tốt 1.1.3.2 Sinh bệnh học Quá trinh sinh bệnh học vảy nến làm sáng tỏ Sự hình thành tổn thương vảy nến giải thích giai đoạn sau: Sự hoạt hóa tế bào trình diện kháng nguyên mà da tế bào Langerhans: Các kháng ngun bên ngồi (yếu tố kích hoạt: vi khuẩn, vi rút …) tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen Presenting Cell- APC; da có tế bào Langerhans, tế bào tua gai – Dendritic Cell) xử lý di chuyển đến hạch bạch huyết lân cận gây hoạt hoá tế bào lympho T CD45RA+ (T naive) Tương tác tế bào trình diện kháng nguyên với tế bào Lympho T da, sau hoạt hóa tế bào Lympho T di chuyển vào vùng hạch lân cận: Inter-Cellular Adhesion Molecule (ICAM-1 tạm gọi là: phân tử liên kết tế bào nhóm 1, có tên khác CD54) bề mặt tế bào APC tương tác với LFA-1 (Lymphocyte function-associated antigen1) tế bào T Tiếp theo đó, kháng nguyên gắn với MHC (Major Histocompatability complex – phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu) APC gắn vào thụ cảm thể đồng thụ cảm thể CD4/CD8 tế bào T sinh “tín hiệu 1” Bên cạnh đó, q trình tương tác tạo gắn kết phần tử CD28 CD80 (B7.1), CD28 CD86 (B7.2), CD40 CD40L, LFA3 CD2 tế bào tạo “tín hiệu 2” Qua q trình lympho T hoạt hố Hình 1.1 Q trình hoạt hố Lympho T (Richard P.J.B Weller, John A.A Hunter, John A Savin and Mark V Dahl, Clinical Dermatology, Fourth Edition, 2008, p24 ) Các tế báo Lympho hướng da di chuyển lại tổ chức da: Lympho T hoạt hoá tạo nhiều cytokine bao gồm IL-12 (interleukin 12), TNFalpha (Tumor Necrosis factor alpha), IFN-gamma (interferon gamma) IL-2 (interleukin 2) Từ lympho T phát triển biệt hố thành T CD45RO+ (T nhớ) Tái hoạt hóa tế bào Lympho T CD4 CD trung bì da sản xuất chất hóa học trung gian tế bào IL2, IL8, IL 10, TNF - α…: T nhớ bộc lộ CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) bề mặt tế bào để gắn với e-selectin tế bào nội mơ lòng mạch, với gắn kết LFA-1 với ICAM-1 giúp cho tế bào T thoát khỏi lòng mạch di chuyển đến da Ngồi cytokine tế bào sừng tiết có vai trò lơi kéo tế bào T nhớ xác đến vị trí viêm Các chất hóa kích thích tăng sinh thượng bì hình thành tổn thương vảy nến: Tại vùng da viêm, bạch cầu T tiếp xúc với tế bào trình diện kháng nguyên APC, hoạt hoá lại tiết cytokine TNF-alpha, IFN-gamma làm kích thích tế bào sừng phát triển, sản, rối loạn biệt hoá gây triệu chứng lâm sàng vảy nến Hình 1.2 Sinh bệnh học vảy nến Tế bào Langerhans trình diện kháng nguyên Tế bào Langerhans tìm thấy lớp đáy thượng bì trung bì Bình thường chiếm 2% - 8% tổng số tế bào thượng bì Trong thương tổn da vảy nến, tế bào Langerhans tăng số lượng trung bì thượng bì [40,72,114] Dấu ấn đặc hiệu tế Langerhans da kháng nguyên CD1a langerin Cả hai dấu ấn tế bào Langerhans chưa mẫn cảm, giảm dần q trình mẫn cảm Ngược lại protein DCLAMP CD83 tăng lên bộc lộ tế bào Langerhans mẫn cảm [65] Tế bào Langerhans mẫn cảm tiếp tục hoạt hoá hệ thống miễn dịch da để trì thương tổn vảy nến trình bầy Tế bào Langerhans mô da bệnh vảy nến có vai trò quan trọng việc xử lý trình diện KN xâm nhập qua da cho tế bào miễn dịch Nhờ KN hồ hợp mơ chủ yếu lớp II, thụ thể Fc IgG, thụ thể C3b giúp cho chúng liên kết nhận biết kháng KN Khi tiêu diệt KN (vi khuẩn, nấm, tế bào u…), tế bào Langerhans tiết nhiều chất có hoạt tính sinh học Lysozym, interferon, IL-1, prostaglandin… [2,14,41,109] Trong năm gần có tiến lớn hiểu biết bệnh vẩy nến (PSO) Ngoài tế bào lympho tế bào viêm khác, có chứng rõ ràng mảng vẩy nến chứa tế bào tua gai (DCs) DCs tế bào trình diện kháng nguyên, di chuyển đến hạch bạch huyết vùng, trình bày kháng ngun gắn với phân tử hòa hợp mô chủ yếu với tế bào lympho T lympho B Chúng sản xuất cytokine trung gian gây viêm, thành phần kích thích điều tiết tế bào lympho T DCs khác DCs có nguồn gốc tủy xương, vào hệ tuần hồn, cuối di chuyểnvào mơ ngoại vi Mặc dù chúng liên quan đến đại thực bào có hình thái tương tự chúng, đại thực bào thiếu khả xử lý kháng nguyên phức tạp khả năngtrình diện kháng nguyên DCs Cho đến gần đây, tế bào Langerhans (LC) lớp biểu bì coi tế bào trình diện kháng nguyên da Tuy nhiên, nay, DCs sống da (DCsda [dDCs]) thực có vai trò quan trọng cao chế bệnh sinh nhiều bệnh có viêm da Tùy thuộc vào phương pháp sử dụng để nhận dạng chúng tiêu chí mà chúng phân loại, có đến phân nhóm khác dDCs mơ tả Với mục đích đơn giản hóa, chúng phân loại thành nhóm chung: (1) LC biểu bì; (2) DC da dòng tủy (mDCs); (3) DC da dạng tương bào (pDC) (Hình dưới) Trong tình trạng viêm, số lượng mDCs viêm phát ra, khơng phải rõ ràng cho dù loại tế bào riêng biệt có nguồn gốc từ tế bào tiền thân hệ tuần hoàn hay đơn giản mDCs trạng thái hoạt hóa Hình 1.3: Các nhóm tế bào tua gai (DC) marker tương ứng Một số nghiên cứu có mối liên quan dDCs đến PSO Có gia tăng đáng kể dDCs thể qua xuất CD11c+ mảng vẩy nến Những tế bào tăng lên da khơng có tổn thương bệnh nhân PSO, chúng cho đóng vai trò phần tiến triển mảng tổn thương cách kích thích tế bào lympho T phát triển tăng sinh Điều thực việc sản xuất cytokine, vài số trước biết có tham gia chế sinh bệnh học PSO, bao gồm yếu tố hoại tử khối u (TNF)- alfa, interferon (IFN)-alpha, interleukin (IL)-23, IL-15 Sự thành công phương pháp điều trị vảy nến dường công nhận vai trò dDCs bệnh PSO Psoralen cộng với tia cực tím A giảm dDCs tế bào lympho T thuộc da kết hợp với tổn thương mảng PSO mãn tính Efalizumab, kháng thể đơn dòng người trực tiếp chống lại chức tế bào lympho liên kết kháng nguyên-1, có hiệu PSO (mặc dù khơng sử dụng nguy cao mức bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển), chặn tương tác chức tế bào lympho liên kết với kháng nguyên-1 tế bào T phân tử bám dính 10 tế bào-2 DCs giảm mật độ CD11c+ dDCs Chất ức chế yếu tố hoại tử khối u chứng minh giảm dDCs Các nghiên cứu dDCs phụ thuộc vào marker cho phép nhận dạng đáng tin cậy chúng Trong cuối năm 1980 đầu năm 1990, marker yếu tố XIIIa tìm thấy để dán nhãn tế bào da với hình thái tua gai nhắc đến ''tế bào tua gai da” Độ đặc hiệu kháng thể với tế bào trình diện kháng nguyên không nhiều, vậy, chúng thường biểu lộ đại thực bào tốt Nhiều marker khác biết đến dán nhãn tế bào da với hình thái tua gai, bao gồm CD34, CD68, S100 Giống yếu tố XIIIa, nhiên, chúng khơng có nghĩa đặc hiệu cho tế bào trình diện kháng nguyên May mắn là,các marker với độ đặc hiệu ngày tăng kể từ xuất Dẫu cho vài marker phù hợp để phân tích tế bào theo dòng chảy, có sẵn nhiều marker để làm hóa mơ miễn dịch tốt CD1a, kháng thể trực tiếp chống lại phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu- phân tử liên quan đến việc trình diện kháng ngun, có tính đặc hiệu cao với LC sử dụng việc chẩn đoán thường quy cho nhiều năm CD207/Langerin, marker LC xác định gần đây, loại Clectin màng ghi nhận tìm thấy bề mặt virus, vi khuẩn, mầm bệnh khác Mặc dù tìm thấy LC da, biểu lộ tập hợp DCs chúng xuất với khác biệt với da chúng CD11c, integrin (phân tử nối kết tế bào) bộc lộ dDCs da trạng thái ổn định/xuất bình thường DCs viêm, có liên quan tính đặc hiệu cho nhóm dạng tủy bào DC (mDCs) CD11a gồm có phần chức tế bào lympho tạp nhị trùng (heterodimeric) kết hợp phân tử kháng nguyên-1 (CD11a /CD18) Mặc dù thường biểu lộ chủ yếu tế bào lympho T DCs, CD11a liên kết với phân tử kết dính nội tế bào 11) Warwick L Morison (1991), Phototherapy and photochemotherapy of skin disease 2nd, Raven Press 12) Leonard C Harber (1989), Photosensitivity diseases: Principles of diagnosis and treatment 2nd, Harber & Bickers 13) Barr RM, Walker SL, Tsang WL, Harrison GI, Ettehadi P, Greaves MW, Young AR (1999), “Suppressed alloantigen presentation, increased TNF-a, IL-1, IL-1Ra, IL-10, and modulation of TNF-R in UV-irradiated human skin” J Invest Dermatol 112:692-698, 1999 14) Black AK, Greaves MW, Hensby CN, Plummer NA, Eady RA (1977), “A new method for recovery of exudates from normal and inflamed human skin”, Clin Exp Dermatol 2:209-216, 1977 15) Boonstra HE, van Weelden H, Toonstra J, van Vloten WA (2000), “Polymorphous light eruption: a clinical, photobiologic, and follow-up study of 110 patients”, J Am Acad Dermatol 42:199-207, 2000 16) Cooper KD, Oberhelman L, Hamilton TA, et al (1992), “UV exposure reduces immunization rates and promotes tolerance to epicutaneous antigens in humans Relationship to dose, CD1a-DR+ epidermal macrophage induction, and Langerhans cell depletion”, Proc Natl Acad Sci USA 89:8497-8501, 1992 17) Dandie GW, Clydesdale GJ, Jacobs I, Muller HK (1998),”Effects of UV on the migration and function of epidermal antigen presenting cells”, Mutat Res 422:147-154, 1998 18) Duthie MS, Kimber I, Norval M (1999), “The effects of ultraviolet radiation on the human immune system”, Br J Dermatol 40:995-1009, 1999 19) Epstein JH (1997), “Polymorphous light eruption”, Photodermatol Photoimmunol Photomed 13:89-90, 1997 20) Gilliam AC, Kremer IB, Yoshida Y, et al (1998), “The human hair follicle: a reservoir of CD40+ B7-deficient Langerhans cells that repopulate epidermis after UVB exposure” J Invest Dermatol 110:422427, 1998 21) Grabczyska SA, Hawk JL (1997), “Managing PLE and actinic prurigo”, Practitioner 241:74,77,79, 1997 22) Harvey NL, Kumar S (1998), “The role of caspases in apoptosis Adv Biochem”, Eng Biotechnol 62:107-128, 1998 23) Hollis DE, Scheibner A (1988), “Ultrastructural changes in epidermal Langerhans cells and melanocytes in response to ultraviolet irradiation, in Australians of Aboriginaland Celtic descent”, Br J Dermatol 119:2131, 1988 24) Kang K, Hammerberg C, Meunier L, Cooper KD (1994), “CD11b+ macrophages that in®ltrate human epidermis after in vivo ultraviolet exposure potently produce IL-10 and represent the major secretory source of epidermal IL-10 protein”, J Immunol 153:5256-5264, 1994 25) Kang KF, Gilliam AC, Chen GF, Tootell E, Cooper KD (1998), “In human skin, UVB initiates early induction of IL-10 over IL-12 preferentially in the expanding dermal monocytic/macrophagic population”, J Invest Dermatol 111:31-38, 1998 26) KoÈlgen W, van Weelden H, Den Hengst S, et al (1999), “CD11b+ cells and ultraviolet-Bresistant CD1a+ cells in skin of patients with polymorphous light eruption”, J Invest Dermatol 113:4-10, 1999 27) Laihia JK, Jansen CT (2000), “Solar-simulating irradiation of the skin of human subjects in vivo produces Langerhans cell responses distinct from irradiation ex vivo and in vitro”, Exp Dermatol 9:240-247, 2000 28) van der Leun JC, Lowe LB, Beerens EDJ (1974), “The influence of skin temperature on dermal-epidermal adherence: evidence compatible with a highly viscous bond” J Invest Dermatol 62:42-46, 1974 29) Meunier L (1999), “Ultraviolet light and dendritic cells”, Eur J Dermatol 9:269-275, 1999 30) Meunier L, Bata Csorgo Z, Cooper KD (1995), “In human dermis, ultraviolet radiation induces expansion of a CD36+ CD11b+ CD1macrophage subset by in®ltration and proliferation; CD1+ Langerhanslike dendritic antigenpresenting cells are concomitantly depleted”, J Invest Dermatol 105:782-788, 1995 31) Mommaas AM, Mulder AA, Vermeer M, Boom BW, Tseng C, Taylor JR, Streilein JW (1993), “Ultrastructural studies bearing on the mechanism of UVB-impaired induction of contact hypersensitivity to DNCB in man”, Clin Exp Immunol 92:487-493, 1993 32) Nakagawa S, Koomen CW, Bos JD, Teunissen MB (1999), “Differential modulation of human epidermal Langerhans cell maturation by ultraviolet B radiation”, J Immunol 163:5192-5200, 1999 33) Norris PG, Morris J, McGibbon DM, Chu AC, Hawk JLM (1988), “Polymorphic light eruption: an immunopathological study of evolving lesions” Br J Dermatol 120:173-183, 1988 34) Okamoto H, Mizuno K, Itoh T, Tanaka K, Horio T (1999), “Evaluation of apoptotic cells induced by ultraviolet light B radiation in epidermal sheets stained by the TUNEL technique” J Invest Dermatol 113:802-807, 1999 35) Rattis FM, Concha M, Dalbiez-Gauthier C, Courtellemont P, Schmitt D, Peguet- Navarro J (1998), “Effects of ultraviolet B radiation on human Langerhans cells Functional alteration of CD86 upregulation and induction of apoptotic celldeath” J Invest Dermatol 111:373-379, 1998 36) Salomon N, Messer G, Dick D, Plewig G, Rocken M (1997), “Phototesting for polymorphic light eruption (PLE) with consecutive UVA1/UVB-irradiation” Photodermatol Photoimmunol Photomed Croat 15(4):264-268 REVIEW, 13:72-74, 1997 37) Acta Dermatovenerol 2007; Azathioprine in Dermatology, Ivana Bardek, Višnja Milavec-Puretić, Jasna Lipozenčić 38) Tariq Malik*, Amer Ejaz** (2010), Comparison of methotrexate and azathioprine in the treatment of psoriasis: a randomized controlled trial, Journal of Pakistan Association of Dermatologists; 20: 152-157 39) Psoriasis, Ramji Gupta (2013), Azathioprine pulse therapy in the treatment of, Journal of Pakistan Association of Dermatologists; 23 (2):120-125 40) D D Munro MB MRCP (1973), Azathioprine in Psoriasis by, Proc roy Soc Med Volume 66 August, p747-748 41) Anthony Du Vivier, Dowling D Munro, Julian Verbov (1974), Treatment of Psoriasis with Azathioprine, British Medical_Journal, 1, 49-51 42) Lee JC1, Gladman DD, Schentag CT, Cook RJ (2001), The long-term use of azathioprine in patients with psoriatic arthritis J Clin Rheumatol Jun;7(3):160-5 43) Primka EJ 3rd1, Camisa C (1998), Psoriasis and bullous pemphigoid treated with azathioprine J Am Acad Dermatol 1998 Jul;39(1):121-3 PHẦN III: KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU DỰ KIẾN KẾ HOẠCH Thực từ tháng 09/2014 dến tháng 9/2017 - Giai đoạn I: + Hoàn thiện đề cương nghiên cứu + Tiếp tục thu thập tài liệu tham khảo - Giai đoạn II: + Tiến hành lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu, thu thập số liệu + Tiếp tục hoàn thiện nội dung nghiên cứu + Viết báo cáo chuyên đề - Giai đoạn III: + Tổng kết xử lý số liệu + Viết, in ấn bảo vệ luận án KẾ HOẠCH TÀI CHÍNH - Giấy, mực in(Bệnh án nghiên cứu, đề cương, chuyên đề, luận án…) - Thu thập tài liệu tham khảo - Xét nghiệm: xét nghiệm máu, mô bệnh học, sinh phẩm nhuộm, marker miễn dịch… ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU VÀ TIẾN HÀNH LUẬN ÁN NCS - Bệnh viện Da liễu Trung ương - Khoa Miễn dịch - Sinh lý bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội - Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Bạch Mai BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ ĐINH HỮU NGHỊ SO SÁNH BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN THỂ THÔNG THƯỜNG BẰNG PUVA VÀ AZATHIOPRINE ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH HÀ NỘI - 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ ĐINH HỮU NGHỊ SO SÁNH BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CHỈ SỐ MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH VẢY NẾN THỂ THÔNG THƯỜNG BẰNG PUVA VÀ AZATHIOPRINE Chuyên ngành: Da liễu Mã số:62720152 ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Văn Thường HÀ NỘI - 2014 CÁC CHỮ VIẾT TẮT 5-MOP: 5-Methoxy-psoralen 8-MOP: 8-Methoxy-psoralen APC : Antigen presenting cell cAMP : Cyclic adenosine monophosphate CD3 : Dấu ấn biệt hoá lymphoT chung (Cluster of diffrentiation) CD4 : Dấu ấn biệt hoá lymphoT helper(Th) % CD4: Tỷ lệ phần trăm số lượng tế bào CD4/tổng số tế bào lympho CD8 : Dấu ấn lymphoT suppressor CD20 : Dấu ấn biệt hoá lymphoB CLA : Cutaneous - Lymphocyte associated antigen CTL : Cytotoxic T lymphocyte DNA : DOPA : Desoxyribonucleic acid Dihydroxyphenylalanin EDTA: Ethylen Diamin Tetracetate - Dung dịch chống đông ELISA : HE : Enzyme linked immunoadsorbent assay Hematoxylin eosin HLA : Human lymphocytic antigen ICAM-1 : IFN-γ : Intercellular adhesion molecule-1 - Phân tử kết dính tế bào -1 Interferon-γ Ig ( M,G,A,E,D) : Immunoglobulin( M,G,A,E,D) IL(1,2,4,5,6,10,12) : Interleukin (1,2,4,5,6,10,12) K: Killer cell - Tế bào diệt K1,6.10,16 : Keratin 1,6,10,16 KN- KT : Kháng nguyên -kháng thể LFA-1,3 : Lymphocyte function associated antigen MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 MHC : Major histocompatibility complex- Phức hợp hồ hợp mơ chủ yếu MXT: Methotrexate mRNA : Messenger ribonucleic acid NK Natural killer - Tế bào diệt tự nhiên : PAS : Periodique acid shiff PASI : Psoriasis area severity index PMLE: Polymorphic light eruption PUVA: Psoralen ultraviolet A Re-PUVA: Retinoid Psoralen ultraviolet A TCR : T cell receptor - Thụ thể tế bào T kháng nguyên Th1,2 : Lympho T helper 1,2 TGF-α : Transforming growth factor-alpha TNF-α,β : Tumor necrosis factor-α,β Ts/Tc : LymphoT suppressor/ cytotoxic Tcell UV Ultra violet : UVA: Ultra violet A UVB: Ultra violet B UVB-BB: Ultra violet Boad band UVB-NB: Ultra violet Narrow band VCAM-1: Vascular adhesion molecule-1 - Phân tử kết dính thành mạch VEGF : Vascular endothelial growth factor MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 BỆNH VẢY NẾN 1.1.1 Lịch sử bệnh 1.1.2 Tình hình bệnh vảy nến 1.1.3 Căn nguyên bệnh sinh vảy nến 1.1.4 Đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến 16 1.1.5 Biển đổi mô bệnh học tổn thương vảy nến .17 1.1.6 Điều trị 23 1.1.7 Điều trị thuốc sinh học 24 1.2 ĐIỀU TRỊ BỆNH DA BẰNG ÁNH SÁNG .25 1.2.1 Định nghĩa 25 1.2.2 Quang trị liệu quang hóa trị liệu .25 1.2.3 Quang trị liệu .27 1.2.4 Quang hóa trị liệu PUVA .28 1.2.5 Điều trị kết hợp 32 1.3 ĐIỀU TRỊ BẰNG AZATHIOPRINE 33 1.3.1 Giới thiệu: .33 1.3.2 Dược lý học Azathioprine 33 1.3.3 Dược động học trao đổi chất .34 1.3.4 Cơ chế tác dụng 34 1.3.5 Thiopurine Methyltransferase 35 1.3.6 Azathioprine sử dụng da liễu 35 1.3.7 Tương tác thuốc 38 1.3.8 Các tác dụng phụ 38 1.3.9 Liều lượng giám sát 40 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .42 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 42 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân .42 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu 43 2.2.2 Tiến hành nghiên cứu 44 2.2.3 Nhóm điều trị PUVA 51 2.2.4 Nhóm điều trị Azathioprine: 54 2.2.5 Nghiên cứu thay đổi tế bào Langerhans da 54 2.2.6 Theo dõi bệnh nhân .60 2.3 XỬ LÝ SỐ LIỆU .61 2.4 TÍNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU .61 Chương 62 DỰ KIẾN KẾT QUẢ 62 3.1 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA BỆNH VẢY NẾN TRONG NHÓM NGHIÊN CỨU 62 3.1.1 Tỷ lệ bệnh theo giới .62 3.1.2 Tỷ lệ bệnh theo tuổi, địa dư 62 3.1.3 Các biểu lâm sàng 62 3.1.4 Thời gian mắc bệnh .62 3.1.5 Đánh giá mức độ biểu lâm sàng theo số PASI 62 3.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 62 3.2.1 Kết điều trị PUVA 62 3.2.2 Kết điều trị Azathioprine 62 3.2.3 Đánh giá tác dụng phụ 62 3.3 BIẾN ĐỔI MIỄN DỊCH .62 3.3.1 Đánh giá biến đổi tế bào Langerhans da có tổn thương người lành 62 3.3.2 Đánh giá thay đổi số số miễn dịch trước sau điều trị PUVA 62 Chương 63 DỰ KIẾN BÀN LUẬN 63 4.1 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG CỦA BỆNH VẢY NẾN TRONG NHÓM NGHIÊN CỨU 63 4.1.1 Tỷ lệ bệnh theo giới .63 4.1.2 Tỷ lệ bệnh theo tuổi .63 4.1.3 Các biểu lâm sàng 63 4.1.4 Thời gian mắc bệnh .63 4.1.5 Đánh giá mức độ biểu lâm sàng theo số PASI 63 4.2 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 63 4.2.1 Kết điều trị PUVA 63 4.2.2 Kết điều trị Azathioprine 63 4.2.3 Đánh giá tác dụng phụ 63 4.3 BIẾN MIỄN DỊCH TẠI DA 63 4.3.1 Đánh giá biến đổi tế bào Langerhans da có tổn thương người lành 63 4.3.2 Đánh giá thay đổi số số miễn dịch trước sau điều trị PUVA 63 DỰ KIẾN KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ 64 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 68 DỰ KIẾN KINH PHÍ 70 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Q trình hoạt hoá Lympho T (Richard P.J.B Weller, John A.A Hunter, John A Savin and Mark V Dahl, Clinical Dermatology, Fourth Edition, 2008, p24 ).6 Hình 1.2 Sinh bệnh học vảy nến Hình 1.3: Các nhóm tế bào tua gai (DC) marker tương ứng Hình 1.4 a-CD11a da mặt duỗi bình thường (phóng đại: x100); b- CD11c da mặt duỗi bình thường (phóng đại: x100) 11 Hình 1.5 a-CD11a tổn thương vảy nến (phóng đại: x100); b- CD11c tổn thương vảy nến (phóng đại: x100) 12 Hình 1.6 a-CD123 vảy nến (phóng đại: x100); bCD303 vảy nến (phóng đại: x100); 12 Hình 1.7 Đường tín hiệu IL-23 (Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J et al., 2002, A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R J Immunol 168:5699–708) 14 Hình 1.8 Tế bào lympho Th17 bệnh vẩy nến (Antonella Di Cesare, Paola Di Meglio and Frank O Nestle, 2009, The IL-23/Th17 Axis in the Immunopathogenesis of Psoriasis, Journal of Investigative Dermatology, Volume 129, 1339-1350) 15 Hình 2.1 Ảnh độ đỏ da 45 Hình 2.2 Ảnh điểm số tính chất nhiều vảy .46 Hình 2.3 Ảnh điểm số độ dày da 46 Hình 2.4 Bảng điểm % diện tích vùng tổn thương phần đầu cổ 47 Hình 2.5 Bảng điểm % diện tích vùng tổn thương phần thân 48 Hình 2.6 Bảng điểm % diện tích vùng tổn thương phần chi .49 Hình 2.7 Bảng điểm % diện tích vùng tổn thương phần chi 50 Hình 2.8 Bệnh nhân đứng buồng chiều UVA 52 Hình 2.9 So sánh cường độ dương tính nhuộm hố mơ miễn dịch với kháng thể đơn dòng (Mab) 59 ... (Langerhans) da bệnh nhân vảy nến thể thông thường 2) Đánh giá thay đổi số số miễn dịch sau điều trị vảy nến thông thường PUVA đường uống 3) Đánh giá hiệu điều trị vảy nến PUVA đường uống so với azathioprine... UVA) điều trị vảy nến đem lại hiệu cao Những thay đổi miễn dịch bệnh nhân vảy nến bắt đầu nghiên cứu nước ta Nhưng đến chưa có nghiên cứu biến đổi miễn dịch sau bệnh nhân điều trị vảy nến PUVA đường. .. uống, vậy, chúng tơi tiến hành đề tài Biến đổi miễn dịch điều trị bệnh vảy nến thông thường PUVA đường uống với mục tiêu sau: 1) Khảo sát thay đổi tế bào tua gai (Langerhans) da bệnh nhân vảy