ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của ACTEMRA TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP tự PHÁT THIẾU NIÊN THỂ đa KHỚP

ĐẶT VẤN ĐỀViêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,thường gặp ở trẻ em, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịchcủa khớp, mà căn nguyên chưa được xác đ

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

Chuyên ngành : Nhi khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

2 TS Lê Quỳnh Chi

HÀ NỘI – 2019

ACR : American College of Rheumatology

Hội thấp khớp học MỹANA : Anti-nuclear antibody Kháng thể kháng nhân

ARA : American Rheumatism Association Hội thấp khớp học Mỹ CHAQ : Childhood Health Assessment Questionnaire

Bộ câu hỏi đánh giá sức khỏe của trẻCRP : C-reactive protein

Protein C phản ứngDMARD : Disease-modifying antirheumatic drugs

Các thuốc chống thấp làm thay đổi hoạt tính bệnhELISA : Enzyme-linked immunosorbent assay

Xét nghiệm hấp thụ miễn dịch gắn enzymESR : Erythrocyte sedimentation rate

Tốc độ máu lắngEULAR : European League Against Rheumatism

Hiệp hội thấp khớp học Châu ÂuFDA : Food and Drug Administration

Cục quản lý thuốc và thực phẩm của MỹHLA-B27 : Human leucocyte antigen B27

Kháng nguyên bạch cầu người B27ILAR : Internatinal League of Associations for Rheumatology

Hiệp hội thấp khớp học quốc tếJADAS : Juvenile Arthritis Disease Activity Score

Điểm đánh giá hoạt tính bệnh Viêm khớp ở trẻ emMĐHĐ : Mức độ hoạt động

pJIA : Polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp

PGA : Physician global assessment of overall disease activity Đánh giá toàn diện hoạt tính bệnh của trẻ bởi bác sỹPtGA : Patient/parent global assessment of overall well – being Đánh giá toàn diện sức khỏe của trẻ bởi trẻ/bố mẹ

RF : rheumatoid factor

Yếu tố dạng thấpSAARD : slow-acting antirheumatic drugs

Các thuốc chống thấp tác dụng chậmsJIA : Systemic juvenile idiopathic arthritis

Viêm khớp tự phát thiếu niên thể hệ thốngTNF : Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u

ULL : Upper limit normal

Giới hạn trên bình thường

VAS : Visual analogue scales

Thang điểm nhìn để đánh giáVKTPTN : Viêm khớp tự phát thiếu niên

VN : Việt Nam

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đại cương bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp 3

1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp 3

1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKTPTN thể đa khớp 4

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKTPTN thể đa khớp 5

1.2 Triệu chứng học bệnh VKTPTN thể đa khớp 8

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 8

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 10

1.2.3 Đánh giá chức năng vận động của khớp theo Steinbrocker 11

1.3 Chẩn đoán 11

1.3.1 Chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp 11

1.3.2 Chẩn đoán VKTPTN kháng trị 12

1.4 Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS 12

1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh 12

1.5.1 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm JADAS-27 12

1.5.2 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo ACR 14

1.5.3 Tiêu chuẩn ACR cho bệnh không hoạt động và lui bệnh 15

1.6 Điều trị bệnh Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp 15

1.6.1 Điều trị triệu chứng 15

1.6.2 Điều trị cơ bản 17

1.6.3 Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch[52][56] 18

1.7 Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6) 21

1.7.1 Đại cương về IL-6 21

1.7.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của Viêm khớp tự phát thiếu niên 21

1.7.3 Thuốc ức chế IL-6 22

1.7.4 Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32

2.1 Đối tượng nghiên cứu 32

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu` 32

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 33

2.3 Phương pháp nghiên cứu 33

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.3.2 Cỡ mẫu 33

2.4 Nội dung nghiên cứu và các biến số nghiên cứu 33

2.4.1 Các biến cho mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có chỉ định dùng Actemra.33 2.4.2 Các biến cho mục tiêu 2: Nhận xét hiệu quả của Actemra trong điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp 39

2.5 Kỹ thuật thu thập thông tin 41

2.6 Xử lý số liệu và các thuật toán trong nghiên cứu 41

2.7 Khống chế sai số 42

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 42

đa khớp có chỉ định dùng Actemra 44

3.1.1 Một số đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 44

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có chỉ định Actemra tại thời điểm T0 47

3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp tại thời điểm (T0) 49

3.1.4 Mức độ hoạt động bệnh tại thời điểm T0 51

3.2 Nhận xét hiệu quả điều trị của Actemra trên bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 52

3.2.1 Hiệu quả điều trị qua số lượng khớp đau 52

3.2.2 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm đau VAS 53

3.2.3 Hiệu quả trên thời gian cứng khớp buổi sáng 53

3.2.4 Hiệu quả điều trị qua số khớp viêm 54

3.2.5 Hiệu quả điều trị qua thay đổi một số chỉ số viêm 55

3.2.6 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid 57

3.2.7 Các chỉ số đánh giá tác dụng không mong muốn của Actemra trong 6 tháng điều trị 58

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 61

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 61

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 61

KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại bệnh VKTPTN thể đa khớp theo tiêu chuẩn của ILAR 4

Bảng 1.2 Mức độ hoạt động bệnh thể đa khớp 14

Bảng 1.3 Một số thuốc NSAIDs cho trẻ em viêm khớp tự phát thiếu niên dùng đường uống 16

Bảng 1.4 Theo dõi chức năng gan khi điều trị với Tocilizumab 25

Bảng 1.5 Theo dõi số lượng bạch cầu trung tính 25

Bảng 1.6 Theo dõi số lượng tiểu cầu 26

Bảng 3.1 Đặc điểm giới tính của các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 44

Bảng 3.2 Đặc điểm tuổi khởi bệnh của các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 44

Bảng 3.3 Đặc điểm tuổi bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán kháng trị (T0) .45 Bảng 3.4 Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng viêm khớp đến khi được chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp 45

Bảng 3.5 Thời gian từ khi chẩn đoán VKTPTN thể đa khớp đến khi chẩn đoán kháng trị 46

Bảng 3.6 Chẩn đoán ban đầu của các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 46

Bảng 3.7 Tiền sử các thuốc đã điều trị trước khi có chỉ định Actemra 47

Bảng 3.8 Đặc điểm tổn thương tại khớp của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp .48 Bảng 3.9 Thời gian CKBS của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 49

Bảng 3.10 Các chỉ số đánh giá phản ứng viêm của đối tượng nghiên cứu tại T(0)49 Bảng 3.11 Các đặc điểm trên XQuang khớp tại thời điểm T(0) 50

Bảng 3.12 Chức năng vận động khớp theo Stein Brocker tại T(0) 50

Bảng 3.13 Mức độ hoạt động bệnh theo JADAS-27 tại thời điểm T(0) 51

Bảng 3.14 Điểm số JADAS-27 trung bình theo hoạt tính bệnh ACR 2011 52

Bảng 3.15 Hiệu quả điều trị qua số khớp đau 52

Bảng 3.16 Hiệu quả giảm đau theo thang điểm VAS 53

Bảng 3.19 Hiệu quả điều trị qua thay đổi một số chỉ số viêm 55

Bảng 3.20 Sự thay đổi các chMĐHĐ theo JADAS -27 56

Bảng 3.21 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều, cắt liều corticoid 57

Bảng 3.22 Tác dụng không mong muốn 58

Bảng 3.23 Các biến chứng sau 6 tháng điều trị với actemra 59

Bảng 3.24 Chức năng gan sau điều trị 59

Bảng 3.25 Xét nghiệm bạch cầu trung tính sau 6 tháng điều trị 59

Bảng 3.26 Xét nghiệm tiểu cầu sau 6 tháng điều trị 60

Bảng 3.27 Xét nghiệm mỡ máu sau 6 tháng điều trị 60

Biểu đồ 3.1 Biểu hiện toàn thân của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 47Biểu đồ 3.2 Vị trí khớp viêm của bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp 48Biểu đồ 3.3 Mức độ hoạt động bệnh theo ACR 2011 tại thời điểm T(0) 51Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi điểm số JASAS -27 theo thời gian (Số liệu giả định) 56Biểu đồ 3.5 Sự thay đổi Hiệu điểm số JADAS – 27 theo thời gian 57Biểu đồ 3.6 Hiệu quả điều trị qua sự giảm liều và cắt liều corticoid 58

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,thường gặp ở trẻ em, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịchcủa khớp, mà căn nguyên chưa được xác định, kéo dài trên 6 tuần, xảy ra ởtrẻ dưới 16 tuổi và là một trong những nguyên nhân gây tàn phế cho trẻ nếukhông được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời.[1][2]

Theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 2001,VKTPTN bao gồm có 7 thể lâm sàng: Thể ít khớp, thể đa khớp RF (-), thể đakhớp RF (+), thể hệ thống, thể viêm điểm bám gân, thể viêm khớp vảy nên vàthể viêm khớp không phân loại[3][4] Trong đó, viêm đa khớp là một trongnhững thể lâm sàng với diễn biến bệnh dai dẳng khó kiểm soát, dễ gây nênbệnh cảnh viêm khớp kéo dài cho đến khi trẻ bước sang tuổi trưởng thành, vàthường có liên quan với các tổn thương hủy khớp[5]

VKTPTN thường có tiên lượng tốt, phần lớn có đáp ứng với thuốckháng viêm không Steroids (NSAIDs) Tuy nhiên, khoảng 5 – 10% bệnhnhân, đặc biệt là thể hệ thống và thể đa khớp có biểu hiện kháng trị, nghĩa làkhông đáp ứng với các DMARDs phối hợp với các thuốc kháng viêm hoặc cóđáp ứng nhưng lệ thuộc Corticoids Tiên lượng của nhóm bệnh nhân này nhìnchung còn xấu với tỉ lệ tử vong và tàn tật cao do biến chứng của bệnh và cáctác dụng phụ của thuốc[6]

Ngày nay, sự phát triển của công nghệ sinh học, đã cho ra đời nhiềuthuốc điều trị, nhắm vào cơ quan đích, can thiệp tới chính các cytokine gâyviêm, gọi là các tác nhân sinh học, đã mở ra một bước tiến mới trong điều trịVKTPTN, đặc biệt là pJIA Trong đó, Tocilizumab (biệt dược là Actemra) làmột thuốc sinh học có kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin-6(một yếu tố viêm giữ vị trí trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể

đa khớp) Ở các bệnh nhân này, tại các khớp viêm, IL 6 có vai trò quan trọnggây viêm bao hoạt dịch, tác động lên các tế bào hủy xương qua quá trình tiêuxương, hoạt hóa các tế bào Lympho B, biệt hóa tế bào Th17 gây cảm ứng và

duy trì phản ứng tự miễn [7] Tocilizumab ức chế tác động của TL-6 bằngcách gắn với thụ thể màng và thụ thể hòa tan của IL-6, không cho IL-6 tácđộng lên tế bào đích do đó làm ức chế tác dụng sinh học của IL-6 do đó ngăncản quá trình viêm và phá hủy sụn khớp[8].

Trên thế giới, Tocilizumab đã được cơ quan quản lý thực phẩm vàthuốc Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trị cho trẻ em từ 2 tuổi trở lên bịVKTPTN thể hệ thống (2011) hoặc thể đa khớp (2013)[9] Hiệu quả và tính

an toàn của Actemra đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trong nước vàtrên thế giới như: Nghiên cứu CHERISH (2015)[10] nghiên cứu của Imagawa

T và cộng sự (2012) [11] tiến hành trên các bệnh nhân VKTPTN thể đa khớp,đáp ứng không đầy đủ với các thuốc chống thấp tác dụng chậm nhưMethotrexat Nghiên cứu của tác giả Tôn Thất Hoàng, Nguyễn Thi Thanh Lan(2018)[12] nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Yến, Nguyễn Thị Thanh Lan(2014)[13] các nghiên cứu này đều tiến hành trên những bệnh nhi JIA đangtrong đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước đó bằng DMARDs

Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược duy nhất là Actemra) đã cómặt từ tháng 4-2011 và từ tháng 1/2015, được sản xuất bởi công ty Chugai PPharma Manufacturing Co – Nhật Bản, đã được Bộ Y tế thông qua và duyệtbảo hiểm 50% , chỉ định điều trị VKTPTN Hiện thuốc đang được sử dụng tạikhoa Miễn dịch – Cơ Xương Khớp Bệnh viện Nhi Trung Ương Cho đến nay,

ở VN, đã có những nghiên cứu về hiệu quả và tính an toàn của Tocilizumabtrong điều trị VKTPTN, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về hiệu quả củaActemra trong điều trị VKTPTN thể đa khớp Do đó, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị của Actemra trên bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp có chỉ định dùng Actemra.

2 Nhận xét hiệu quả của Actemra trong điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp

1.1.1 Khái niệm bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên và viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp

Viêm khớp tự phát thiếu niên là một nhóm bệnh lý khớp mạn tính,không đồng nhất ở trẻ em với nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau đặc trưngbởi tình trạng viêm mạn tính màng hoạt dịch của khớp mà căn nguyên chưađược xác định, kéo dài trên 6 tuần, xảy ra ở trẻ dưới 16 tuổi, khiến bệnh nhântrở thành tàn phế nếu không được chẩn đoán sớm, điều trị kịp thời[2][1]

Theo tiêu chuẩn của hội thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm 2001, đãđưa ra cách phân loại bệnh VKTPTN theo 7 thể lâm sàng dựa trên số khớp tổnthương, các chất chỉ điểm đặc hiệu trong huyết thanh và các biểu hiện toànthân trong 6 tháng đầu tiên của bệnh, trong đó VKTPTN thể đa khớp ước tínhchiếm khoảng 1/3 nhóm bệnh lý này[4][3] Phân loại này phản ánh sự tươngđồng và khác biệt giữa các thể bệnh khác nhau và đã được sử dụng trên toànthế giới, giúp xác định đặc điểm lâm sàng của bệnh ở những quần thể khácnhau, tại các quốc gia khác nhau[1][14][15]

Khái niệm bệnh VKTPTN thể đa khớp

Theo các phân loại về viêm khớp ở trẻ em, số khớp viêm trên 4 khớpxảy ra trong suốt 6 tháng đầu của bệnh được xác định là viêm đa khớp Theotiêu chuẩn chẩn đoán của Hội thấp khớp học thế giới (ILAR 2001) VKTPTNthể đa khớp bao gồm các tổn thương từ 5 khớp trở lên, xảy ra trong suốt 6tháng đầu của bệnh và phải thỏa mãn các tiêu chuẩn loại trừ Thể viêm đa khớpcòn được xác định thêm về yếu tố dạng thấp (Rheumatoid factor) âm tính hoặcdương tính Yếu tố dạng thấp gọi là dương tính nếu được phát hiện ít nhất 2 lầnxét nghiệm huyết thanh trong 3 tháng xa nhau[4][16][17][18][3]

Bảng 1.1 Phân loại bệnh VKTPTN thể đa khớp theo tiêu chuẩn của ILAR [3]

[ 19][18]

Viêm đa khớp RF (-) Viêm khớp ≥ 5 khớp trong 6

tháng đầu của bệnh với RF (-)

A, B, C, E

Trong đó:

A.Bản thân bệnh nhân mắc bệnh vảy nến hoặc đã mắc bệnh vảy nến, tiền sử có bệnh vảy nến ở

thế hệ 1

B.Viêm khớp với HLA-B27 (+) khởi phát ở trẻ trai ≥ 6 tuổi

C.Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp liên quan viêm điểm bám gân, viêm khớp cùng chậu

với bệnh lý đường ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồ đào trước hoặc tiền sử thế hệ 1

có một trong những bệnh trên

D RF IgM (+) ít nhất 2 lần trong khoảng thời gian cách nhau 3 tháng

E Có biểu hiện các dấu hiệu toàn thân của viêm khớp hệ thống

1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKTPTN thể đa khớp

Viêm khớp tự phát thiếu niên là bệnh đứng hàng đầu trong số các bệnhthấp ở trẻ em, trong đó thể đa khớp ước tính chiếm khoảng 30% tổng số bệnhnhân mắc JIA[3][4] Tùy từng quốc gia, từng nghiên cứu mà tỷ lệ các thểbệnh của JIA có sự khác nhau[20][21] do tính chất của bệnh gồm nhiều thểlâm sàng không đồng nhất, nguyên nhân gây bệnh gồm nhiều yếu tố, trong

đó có ảnh hưởng bởi gen và yếu tố môi trường [22] Người ta ước tính tại Mỹ

có 300.000 trẻ bị Viêm khớp, trong đó có 100.000 trẻ mắc một trong các thểJIA, thể viêm đa khớp đứng vị trí thứ 2 với tỷ lệ 30 - 50%, sau thể phổ biếnnhất là thể viêm ít khớp (50-60%) [23].Trong một nghiên cứu trên trẻ em Mỹ

gốc Phi, JIA thường gặp ở lứa tuổi lớn hơn, trong đó thể bệnh Viêm đa khớpvới yếu tố dạng thấp dương tính có tỷ lệ mắc cao[24]

Theo một số tác giả, VKTPTN khởi phát với tần suất cao ở nhóm trẻ từ0- 3 tuổi và nhóm tuổi dậy thì, nhưng tuổi khởi phát bệnh cũng phụ thuộc rấtnhiều vào thể bệnh ban đầu[25] Dùng tiêu chuẩn phân loại của ACR cho cáctrẻ em VKTPTN thể đa khớp thấy phân bố tuổi lúc khởi bệnh theo 2 pha, vớiđỉnh thứ nhất xảy ra sớm lúc trẻ từ 1 - 4 tuổi, và đỉnh thứ hai xảy ra ở tuổi 6 –

12 tuổi, giống như viêm khớp dạng thấp ở người lớn[1]

Viêm đa khớp là bệnh gặp chủ yếu ở trẻ gái với tỷ lệ nữ/nam là 3,5:1khi dùng tiêu chuẩn phân loại của ACR Nhưng tỷ lệ này cũng có thể là 4,5: 1nếu dùng phân loại của châu Âu[3]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKTPTN thể đa khớp

Bất thường của hệ thống miễn dịch đặc hiệu có thể dẫn đến các biểuhiện của VKTPTN thể đa khớp Tự miễn dịch là kết quả của phản ứng miễndịch được gây ra bởi các yếu tố môi trường ở những cá nhân mang yếu tố ditruyền nhạy cảm với bệnh Cơ chế bệnh sinh gây bệnh bao gồm các tế bào gâybệnh và các hóa chất trung gian gây viêm được thể hiện trong hình 1.1[26]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể đa khớp

1.1.3.1 Yếu tố kích hoạt

Liên quan di truyền

Một vài nghiên cứu đã chỉ ra có nhiều mối liên quan giữa thể viêm đakhớp và các gen HLA –DR4.[27][28]

Các yếu tố môi trường

Những yếu tố nguy cơ khác.

Căng thẳng thần kinh, yếu tố tâm lý, bà mẹ hút thuốc, thay đổi thời tiết

và tiêm chủng được coi là yếu tố nguy cơ liên quan với sự khởi đầu hay làmtăng mức trầm trọng của VKTN thể đa khớp Stress là một kích thích của hệthần kinh giao cảm gây tăng sản xuất IL-6 bởi tế bào bạch cầu, một trongnhững cytokin viêm quan trọng nhất trong bệnh VKTN

Cơ chế bệnh sinh nhiều yếu tố

VKTPTN là một bệnh tự miễn dịch gây ra bởi nhiều yếu tố, trong đóphản ứng miễn dịch được gây nên bởi sự tương tác phức tạp của một vài yếu

tố môi trường trên những cá thể mang gen nhạy cảm

1.1.3.2 Các tự kháng nguyên có nguồn gốc từ sụn.

VKTN thể đa khớp là một bệnh tự miễn, đáp ứng miễn dịch qua trung giancủa tế bào lympho khởi đầu từ một kháng nguyên Các bằng chứng cho thấy cácbệnh nhân VKTPTN thể đa khớp có đặc trưng bởi sự tích tụ chọn lọc các tế bàoTCD4 + đã hoạt hóa ở màng hoạt dịch Hơn nữa, phá hủy khớp làm xuất hiện các

tự kháng nguyên mới - là mục tiêu mới cho các tế bào T tự phản ứng

1.1.3.3 Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điều hòa

Các tế bào Th1

Các tế bào Th1 bài tiết ra IFN-γ là những tế bào chiếm ưu thế trong cáckhớp của bệnh nhân thể đa khớp Mức tăng của các chemokin thu hút các tếbào Th1, như CCL2, CXCL8 và CXCL10, đã được tìm thấy trong các dịchkhớp của bệnh nhân VKTN thể đa khớp.[29][30]

Tế bào Th17

Gần đây những bằng chứng mới từ nghiên cứu ở người cho thấy rằng tếbào Th17, có thể sản xuất ra cytokin tiền viêm IL-17 và IL-22 sau khi đượckích hoạt, đóng một vai trò quan trọng trong việc khởi bệnh và duy trì bệnhviêm khớp tự miễn thể đa khớp Một số lượng lớn tế bào Th17 và mức độ caocủa IL-17, IL-22 đã được tìm thấy tại các khớp của bệnh nhân VKTN thể đakhớp.[31]

Khi hiệu ứng viêm của tế bào Th1 và Th17 mạnh hơn những tác dụngkháng viêm của các tế bào T điều hòa thì sự mất cân bằng giữa yếu tố gâyviêm và yếu tố chống viêm sẽ làm phát triển bệnh VKTN thể viêm đa khớp.[32][33]

Các tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3 + và tế bào điều hòa tạo ra bởi các tự HSP

Trong VKTN đa khớp có diễn biến lâm sàng nhẹ và tiên lượng thuậnlợi tương quan với sự hiện diện và chức năng của hai loại tế bào điều hòatrong bao hoạt dịch: tế bào điều hòa tự nhiên Foxp3+, tế bào điều hòa do các

tự protein (HSP) gây ra cho thấy vai trò quan trọng của các tế bào T điều hòakiểm soát tình trạng viêm các bao hoạt dịch khớp ở thể viêm đa khớp

1.1.3.4 Mất dung nạp của tế bào T

Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điềuhòa dẫn đến mất dung nạp của tế bào T với các tự kháng nguyên Hoạt hóa cả

hệ miễn dịch bẩm sinh và mắc phải phát triển thành một vòng lặp lại của phảnứng viêm góp phần gây viêm bao hoạt dịch của thể đa khớp

- Đau khớp xảy ra từng cơn hoặc cả ngày, có xu hướng đối xứng,thường liên quan với khớp lớn như đầu gối, cổ tay, khuỷu tay, cổ chân Cộtsống cổ và khớp thái dương hàm cũng thường có liên quan Các khớp nhỏ ởtay hoặc chân có thể xảy ra sớm hoặc muộn theo tiến triển của bệnh Đaukhớp thường kèm theo hạn chế vận động khớp

- Sưng, nóng đỏ đau các khớp và giới hạn vận động khớp trong giaiđoạn hoạt động của bệnh

- Các khớp cứng và biến dạng gặp ở giai đoạn muộn

- Tổn thương khớp đối xứng ở đầu gối, cổ tay, mắt cá chân gặp nhiềunhất Tuy nhiên, tổn thương các khớp cũng có thể không đối xứng

Biểu hiện ở trẻ nhỏ dưới 10 tuổi:

- Khởi đầu của viêm đa khớp thường giống như bệnh viêm khớp thể ítkhớp với một hoặc hai khớp bị ảnh hưởng Bệnh sau đó lan rộng đến năm hoặcnhiều khớp trong sáu tháng đầu tiên sau khi khởi phát bệnh Các khớp viêmthường tiến triển không ngừng theo thời gian (từng ngày hay từng tuần), sau đótái phát với số lượng ngày càng tăng của các khớp liên quan

- Hiếm gặp viêm đa khớp ở trẻ em <10 tuổi với một yếu tố dạng thấpdương tính Nếu phát hiện RF (+) ở một đứa trẻ nên xem xét chẩn đoán khác,

chẳng hạn như viêm nội tâm mạc do vi khuẩn hoặc bệnh mô liên kết hỗn hợp,hoặc lỗi trong phòng thí nghiệm Tuy nhiên, trẻ nhỏ đôi khi cũng gặp viêm đakhớp, nếu dương tính với yếu tố dạng thấp (RF), làm thêm kháng thể kháng CCP.

Ở trẻ lớn và thanh thiếu niên

- Những bệnh nhân này thường nhanh chóng có biểu hiện viêm nhiềukhớp từ lúc bắt đầu, thường gặp các khớp nhỏ ở bàn tay, bàn chân trong vònghai đến ba tháng sau khi khởi bệnh Đau trong các khớp nhỏ là một biểu hiệnthường gặp của viêm đa khớp và có thể có cứng khớp

Trẻ em bị viêm đa khớp khởi phát sau 10 tuổi có thể được chia theo thểlâm sàng RF (-) hay RF (+).Viêm đa khớp với RF(+) thường khởi phát muộn

ở trẻ em và tuổi thanh thiếu niên Những bệnh nhân này thường biểu hiệnviêm các khớp lớn và nhỏ đối xứng giống như viêm khớp dạng thấp, có cácnốt thấp, dấu hiệu bào mòn xương sớm, tồn tại kéo dài sẽ chuyển sang viêmkhớp ở người lớn Với thể viêm đa khớp huyết thanh âm tính thì trẻ em có ít

có xu hướng biểu hiện ở nhiều khớp nhỏ đối xứng ở bàn tay, bàn chân hoặc

có liên quan với nốt thấp

Biểu hiện toàn thân

- Sốt nhẹ, chán ăn, chậm lớn, sút cân, mệt mỏi là dấu hiệu toàn thânchính đặc biệt ở thể viêm đa khớp huyết thanh (RF+)

- Gan, lách, hạch to có thể từ nhẹ đến vừa, các triệu chứng này khôngphổ biến như thể viêm khớp hệ thống

- Viêm màng bồ đào ít phổ biến hơn so với trẻ em thể viêm ít khớp và phổbiến hơn ở thể viêm đa khớp huyết thanh âm tính so với thể huyết thanh (+)

- Nốt thấp: Thường xảy ra ở 5 – 10% trẻ em VKTPTN, hầu như chỉ gặp

ở bệnh nhân viêm đa khớp huyết thanh (+) Nốt thường có ở dưới mỏmkhuỷu, nhưng cũng có thể gặp ở vị trí tỳ đè hoặc ở bao gân của ngón tay,chân, gân Achilles, vùng chẩm, trên cầu mũi khi trẻ đeo kính Nốt thấp điểnhình thường cứng, chắc, di động, không dễ vỡ, nằm trên mặt da có màu đỏ,

đơn độc hoặc nhiều nốt, to nhỏ theo thời gian, tồn tại hàng tháng đến hàngnăm Thường xuất hiện cùng với RF (+) và là một tiên lượng xấu

- Viêm mạch: Viêm mạch do thấp hiếm gặp, hầu hết xảy ra ở trẻ lớnviêm đa khớp huyết thanh (+) Biến chứng này lan rộng phá hủy thường liênquan đến những mạch máu nhỏ, và trung bình

-Thay đổi thứ phát ở da đã được mô tả ở trẻ em VKTPTN thể đa khớp

Đó là sự đổi màu da sậm lại trên mặt da của khớp bàn ngón gần, nó phản ánhbệnh mạn tính Những trẻ này khớp đau, dày sừng có thể kích thích vùng da

- Những chỉ số viêm: CRP, tốc độ máu lắng, globulin miễn dịch, tăng

số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, đặc điểm thiếu máu mạn tính là thiếumáu nhược sắc hồng cầu bình thường

- Các tự kháng thể

+ Yếu tố dạng thấp (RF): được phát hiện bởi kỹ thuật cố định latex.Yếu tố dạng thấp được phát hiện thường xuyên hơn ở trẻ viêm đa khớp so vớinhững thể lâm sàng khác

+ Kháng thể kháng nhân: Các kháng thể kháng nhân là những khángthể không đặc hiệu có mặt phổ biến ở những trẻ viêm đa khớp

Chẩn đoán hình ảnh: Thay đổi trên Xquang nếu xảy ra sớm, đặc biệt trẻ

có RF (+), thì rất nặng Thường gặp là khe khớp bị hẹp (giảm khoảng sángcủa khe khớp, cứng khớp, tổn thương khớp cổ tay)

1.2.3 Đánh giá chức năng vận động của khớp theo Steinbrocker [35]

Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang củakhớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:

- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, chỉ sưng phần mềmquanh khớp, X quang xương khớp bình thường hoặc loãng nhẹ đầu xương.Bệnh nhân vận động gần như bình thường

- Giai đoạn 2: tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương sụn

khớp Trên X quang có hình mất vôi đầu xương rõ, hẹp nhẹ khe khớp Bệnhnhân có teo cơ (+), biến dạng khớp (-), hạn chế vận động một phần

- Giai đoạn 3: tổn thương nhiều ở đầu xương sụn khớp Xương mất

chất vôi nặng, khuyết xương, phá hủy đầu xương, hẹp khe khớp, dính khớpmột phần Bệnh nhân có teo cơ (++), biến dạng khớp (+), bị hạn chế vận độngnhiều, chỉ còn tự phục vụ mình

- Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng khớp trầm trọng Teo cơ (++),

Thể đa khớp RF (-): viêm từ 5 khớp trở lên trong 6 tháng đầu của bệnh,xét nghiệm RF âm tính

Thể đa khớp RF (+): viêm từ 5 khớp trở lên trong 6 tháng đầu củabệnh, trên 2 mẫu thử RF cách nhau ít nhất 3 tháng trong 6 tháng đầu của bệnhdương tính

Loại trừ:

- Bản thân bệnh nhân mắc bệnh vảy nến hoặc đã mắc bệnh vảy nến, tiền sử

có bệnh vảy nến ở thế hệ 1

- Viêm khớp với HLA-B27 (+) khởi phát ở trẻ trai ≥ 6 tuổi.

- Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp liên quan viêm điểm bám gân, viêm

khớp cùng chậu với bệnh lý đường ruột, hội chứng Reiter hoặc viêm màng bồđào trước hoặc tiền sử thế hệ 1 có một trong những bệnh trên

- Có biểu hiện các dấu hiệu toàn thân.

1.3.2 Chẩn đoán VKTPTN kháng trị

VKTPTN kháng trị là khi các triệu chứng của bệnh như sốt, viêm khớp,tăng phản ứng viêm, vẫn tồn tại hoặc tiến triển nặng hơn) dù đã được điều trịvới Methotrexate liều ≥10mg/m²/tuần và/hoặc lệ thuộc Corticoids (Prednisone

≥0,25mg/kg/ngày) trong thời gian ≥ 6 tháng.[37][38]

1.4 Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS [39]

VAS visual analogue scales là thang điểm đánh giá cường độ đau theocảm giác chủ quan của bệnh nhân tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa,tùy thuộc mức độ với điểm 0: không đau, điểm 10: rất đau

1.5 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh

Hoạt tính bệnh dai dẳng thường dẫn tới những biến chứng nghiêmtrọng, do đó đánh giá thường xuyên hoạt tính bệnh là cần thiết trong quá trìnhtrị liệu để đánh giá hiệu quả điều trị

1.5.1 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm JADAS-27

Năm 2008, Tổ chức thử nghiệm quốc tế về thấp nhi đã phát triển mộtthang điểm mới, gọi là thang điểm JADAS, được công nhận rộng rãi nhưthang điểm đánh giá hoạt tính bệnh trong tất cả các thể VKTPTN, gồm có 3kiểu JADAS-27, JADAS-71, JADAS-10 phụ thuộc vào cách tính điểm khớpviêm hoạt động trong 27,71 hoặc 10 khớp Tuy nhiên trong 3 kiểu JADAS thìJADAS-27 tỏ ra đơn giản và khả thi hơn khi áp dụng.[40][41][42]

Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo thang điểm JADAS-27 [43]

JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) là một thangđiểm để đánh giá hoạt động bệnh gồm 4 biến:

 Đánh giá hoạt tính (HTB) của bệnh do bác sỹ đánh giá, kí hiệu là PGA

 Đánh giá tình trạng sức khỏe chung của trẻ do bệnh nhân hoặc bố mẹđánh giá, kí hiệu là PtGA.[42]

 Số khớp trong giai đoạn viêm hoạt động, kí hiệu là AJC được đánh giátrên 27 khớp: cột sống cổ, khủy, cổ tay, khớp bàn ngón (từ 1 đến 3),khớp liên đốt gần (1 đến 5), háng, gối, cổ chân Khớp viêm được xácđịnh là khớp sưng (không phải do biến dạng của khớp) hay tràn dịch, hoặc

có ≥ 2 dấu hiệu sau: giới hạn vận động, đau khi thăm khám, đau khi vậnđộng, tăng nóng ở khớp

 Tốc độ máu lắng giờ đầu

Điểm số JADAS được tính là tổng điểm của 4 thành phần riêng lẻ:

JADAS = PtGA + PGA + AJC+ VS hiệu chỉnh

 PtGA: Điểm số HTB được đánh giá bởi cha mẹ / bệnh nhi (0-10)

 PGA: Điểm số HTB được đánh giá bởi bác sĩ thăm khám bệnh nhi(0-10)

 AJC: Số khớp viêm hoạt động

 VS: Tốc độ lắng máu giờ đầu (mm) VS được chia thành 4 nhóm:Bình thường: < 20 mm, tăng nhẹ 20-50 mm, tăng vừa> 50-100 mm,tăng cao > 100 mm VS được hiệu chỉnh theo công thức sau:

VS (mm/giờ) - 20

10Trước khi thực hiện việc tính toán, giá trị VS ≤ 20 mm/giờ được chuyểnđổi thành 0 và giá trị VS ≥ 120 mm/giờ được chuyển đổi thành 120, thương

số này gọi là VS hiệu chỉnh, dùng để tính JADAS-27

Tổng của 4 biến này sẽ đưa ra một con số liên tục về hoạt tính bệnh, nhưng không cho biết ở từng mức độ cao, thấp hay trung bình

Theo Bulatovic, cải thiện bệnh đạt được khi hiệu số điểm JADAS quacác thời điểm nghiên cứu dưới -5,5 điểm, tiến triển xấu hơn khi trên +1,7điểm.[44]

1.5.2 Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo ACR

Năm 2011 Hiệp hội thấp khớp học Hoa Kỳ đã phát triển và đưa rakhuyến cáo ACR-2011 về điều trị bệnh VKTPTN, cho phép đánh giá trêntừng thể lâm sàng với các mức độ hoạt động bệnh cao, thấp, hoặc trung bình.[45] dựa trên các thông số:

• Đếm số khớp viêm hoạt động

• Đánh giá của bác sĩ về hoạt tính bệnh của trẻ (PGA)

• Đánh giá của bệnh nhân/ gia đình về tình hình sức khỏe chung của bệnhnhân (PtGA)

Hoạt động bệnh cao (phải thỏa mãn ít nhất 3)

Số khớp hoạt động ≤ 4

khớp

Có ≥1 đặc điểm của hoạt động bệnh thấp và < 3 đặc điểm của hoạt động bệnh cao

Số khớp hoạt động ≥ 8

Tốc độ máu lắng

hoặc CRP bình thường

Tốc độ máu lắng và CRP gấp đôi giá trị bình thường

Đánh giá hoạt động bệnh

của thầy thuốc < 4/10

Đánh giá hoạt động bệnh của thầy thuốc ≥ 7/10

Đánh giá hoạt động

bệnh của bệnh nhân/ gia

đình < 2/10

Đánh giá hoạt động bệnh của bệnh nhân/gia đình ≥ 5/10

1.5.3 Tiêu chuẩn ACR cho bệnh không hoạt động và lui bệnh

* Đánh giá giai đoạn bệnh không hoạt động[35][47]

- Không có biểu hiện của một khớp viêm đang tiến triển (là một khớp

sưng không phải do sự phì đại của xương hoặc nếu không sưng khớp thì đaukhớp kèm với giới hạn vận động thụ động nhưng không do chấn thương

- Không có sốt, phát ban, hạch to, viêm màng thanh dịch,.

- Không có viêm màng bồ đào đang tiến triển.

- Các xét nghiệm về CRP và tốc độ máu lắng bình thường hoặc tăng

đa là 4 g/ngày để điều trị đau dai dẳng

*Thuốc Opioid yếu[46]

Codeine cũng nên chia thành những liều nhỏ (giống paracetamol) đểđiều trị đau khớp trung bình ở trẻ em và viêm khớp tự phát thiếu niên Sửdụng liều lượng chính xác theo cân nặng của trẻ Liều codeine uống ở trẻ em

là 0,5-1,0 mg/kg mỗi 4-6 giờ, tối đa 3 mg/kg/ngày.Với trẻ thừa cân, dùngtrọng lượng cơ thể lý tưởng, chứ không dựa vào trọng lượng thực tế để tínhtoán liều lượng

1.6.1.2 Thuốc chống viêm

*Thuốc kháng viêm không steroid truyền thống (các NSAID)[50]

NSAIDs được khuyên là chọn lựa ban đầu để điều trị giảm viêm chobệnh nhân viêm khớp thiếu niên Hiện nay hầu hết các NSAID đều ức chếhoạt động của cyclooxygenases 1 và 2 và do đó có khả năng gây kích thích tiêuhóa Ranitidine và misoprostol có thể cải thiện triệu chứng này [51] Aspirinkhông được khuyến cáo ở trẻ em vì gây ra hội chứng Reye[51]

Bảng 1.3 Một số thuốc NSAIDs cho trẻ em viêm khớp tự phát thiếu niên dùng

đường uống[3]

Celecoxib 2-4 mg/kg hai lần mỗi ngày

Diclofenac 1 mg/kg hai lần mỗi ngày

Ibuprofen 10 mg/kg 3-4 lần mỗi ngày

Indomethacin 0,5-1,0 mg/kg 2-3 lần mỗi ngày

Meloxicam 0,15-0,30 mg/kg mỗi ngày một lần

Naproxen 5-7,5 mg/kg hai lần mỗi ngày

Piroxicam 0,2-0,4 mg/kg mỗi ngày một lần

1.6.1.3 Glucocorticoid

Thuốc dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, để điều trị các triệuchứng toàn thân hơn là mục đích điều trị tại khớp Sử dụng corticoid đườngtoàn thân có tác dụng như một "cầu nối" giữa điều trị ban đầu (ở mức độ hoạttính bệnh vừa và nặng) với các thuốc chống viêm và cùng lúc bắt đầu các loại

thuốc chống thấp tác dụng chậm Với bệnh nhân có triệu chứng toàn thânnặng gây ra những khuyết tật đáng kể, prednisone thường được dùng với liều0,25 - 1,0 mg/kg/ngày (tối đa 40mg)/1 lần buổi sáng hoặc chia làm nhiều lần

ở trẻ bệnh nặng hơn Sau khi kiểm soát đầy đủ các biểu hiện toàn thân,prednisone nên được giảm dần Thuốc có thể được giảm tối thiểu là 1mg hoặc

ít hơn với quá trình diễn ra không thường xuyên mỗi 1 – 2 tuần.[52]

Liệu pháp Steroid liều xung (Pulse therapy)

Điều trị glucocorticoid liều xung đường tĩnh mạch là cách tiếp cận kháctrong trường hợp bệnh nghiêm trọng, không đáp ứng Methylprednisolone làthuốc được lựa chọn với liều lượng từ 10 đến 30/mg/kg mỗi lần bơm tĩnhmạch, mỗi đợt điều trị 3 ngày, cách nhau 1 tháng.[53]

 Glucocorticoid tiêm nội khớp

Thuốc được chỉ định cho bệnh nhân trong thể viêm đa khớp khi có mộthoặc vài khớp không đáp ứng với các thuốc NSAIDs và các thuốc chống viêm[53] Tuy nhiên, số lần chỉ định tiêm trong khớp chỉ có giới hạn (chỉ tiêm balần một khớp trong 1 năm) Triamcinolone hexaceronide là thuốc được lựachọn ở liều 20-40 mg cho khớp lớn.[54]

1.6.2 Điều trị cơ bản

Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD)

Việc bắt đầu hay thay đổi các thuốc DMARD được xem là vai trò củacác chuyên gia thấp khớp học nhi khoa Bác sĩ có vai trò quan trọng trongviệc giám sát sự tuân thủ điều trị các DMARD và hiệu ứng của chúng.Tácdụng phụ phổ biến của điều trị methotrexate bao gồm buồn nôn, nôn, loétmiệng, và khó chịu ở bụng, ít phổ biến hơn là thay đổi chức năng gan (tăngtransaminase), nhiễm trùng, hoặc haematologic toxicity.[55]

Methotrexate

MTX là nền tảng của liệu pháp chống thấp làm thay đổi bệnh kéo dàitrong VKTPTN Sử dụng MTX cùng với corticoid tiêm khớp được khuyếncáo là điều trị ban đầu cho bệnh nhân có hoạt tính bệnh cao và trung bình, vớimục đích sớm đạt bệnh thuyên giảm và không hoạt động MTX có thể đượcdùng bằng đường uống, nhưng đường tiêm đảm bảo hấp thụ tốt hơn Liều 10-15mg MTX /m2, lưu ý tác dụng phụ của thuốc vì có thể gây nhiễm độc gan

và tác dụng phụ trên dạ dày-ruột Bổ sung axit folic có thể làm giảm các tácdụng phụ về đường tiêu hóa[16]

Hydoroxychloroquine[52]

Đây là một thuốc kết hợp hữu ích trong điều trị viêm khớp mạn tính ởtrẻ lớn Hiệu quả điều trị của hydoroxychloroquine thường âm thầm, hiếm khithấy rõ trước 2-3 tháng điều trị Nếu không cải thiện sau điều trị 6 tháng, nênngưng thuốc

Sulfasalazine[56]

Sulfasalazine được báo cáo là có hiệu quả vừa phải ở một số trẻ bị viêmkhớp mãn tính, và là thuốc bắt đầu phát huy tác dụng chống viêm nhanh hơn sovới các thuốc chống thấp tác dụng chậm khác Sulfasalazine được bắt đầu vớiliều 500 mg/ngày, dùng sau ăn Đối với trẻ nhỏ, 12,5 mg/kg Liều lượng nàythường được tăng dần cho đến khi đạt liều 50mg/kg/ngày (tối đa 2000mg)

Các hợp chất vàng dùng đường tiêm Parenteral Gold Compounds[51]

Các hợp chất muối vàng đường tiêm (natri aurothiomalate vàaurothioglucose) được chỉ định ở trẻ em viêm đa khớp không đáp ứng vớiNSAID khi bệnh tiến triển mở rộng

1.6.3 Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch[52][56]

Một thử nghiệm của IVIG ở trẻ em với thể viêm đa khớp liều 1,5-2,0 g /ngày được truyền hai lần một tháng trong 2 tháng đầu và sau đó hàng tháng chođến 6 tháng sau đó, với liều tối đa là 100g không có tác dụng phụ Các tác giả

kết luận rằng gần 75% trẻ em thể viêm đa khớp có lợi từ phương pháp điều trịIVIG.

1.6.4 Các liệu pháp mới trong điều trị Viêm khớp tự phát thiếu niên thể đa khớp

Trên cơ sở sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của bệnh, về chức năng củamỗi tế bào, mỗi cytokine mà hiện nay các thuốc điều trị sinh học đã tạo ra cuộccách mạng trong điều trị các bệnh tự miễn như bệnh VKDT, VKTPTN … nhờhiệu quả cao, tác dụng nhanh và dung nạp tốt [57] Hiện nay ở Việt Nam đã cómột số loại được đưa vào sử dụng tại khoa Miễn dịch- Cơ xương khớp bệnh viện

Nhi Trung Ương như: tocilizumab (Actemra), rituximab,…

Nguyên tắc của liệu pháp sinh học là khôi phục lại sự ổn định của hệmiễn dịch bằng cách tiêm trực tiếp các cytokine, kích thích hoặc ức chế cácsản phẩm gắn kết các cytokine hòa tan gây cản trở sự liên kết với các receptor

ức chế quá trình dẫn truyền miễn dịch Trong các phương pháp đó thì việcphong tỏa các cytokine tỏ ra có kết quả thử nghiệm tuyệt vời nhất và tiềmnăng lớn nhất trong điều trị bệnh VKTN.[58]

Các liệu pháp sinh học dùng trong VKTPTN kháng trị gồm kháng IL-1như Anakira, kháng TNF anpha như Infliximab, Entanercept, kháng IL-6 nhưTocilizumab Những bệnh nhi không đáp ứng với LPSH, người ta dùngphương pháp ghép tế bào gốc tự thân.[59][60]

Đối với VKTPTN thể đa khớp, sử dụng phác đồ NSAIDs, DMARDs(MTX liều chuẩn 10 -12 mg/m2/ tuần) Corticoids có thể cần ở liều 1-2mg/kg/ngày để làm giảm hoạt tính bệnh Gọi là kháng trị khi các triệu chứngviêm khớp vẫn tồn tại, mặc dù đã phối hợp các biện pháp điều trị trên 3 -6tháng Khi có biểu hiện kháng trị, thuốc được lựa chọn là Tocilizumab hoặcEtanercept phối hợp hoặc không phối hợp MTX.[61][62]

*Các tác nhân sinh học:

Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab (Actemra)[63]

Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng kháng lại sự hoạt hóa của thụ

thể của IL-6 cả dạng gắn kết trên màng tế bào và dạng hòa tan Các thửnghiệm lâm sàng cho thấy tocilizumab là một thuốc mới có hiệu quả và khá

an toàn trong điều trị VKDT ở dạng đơn trị liệu (có hiệu quả hơn so vớiMTX) và kể cả những bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ với MTX và cácthuốc kháng TNF Tocilizumab được chấp thuận điều trị VKDT mức độ vừa

và nặng phối hợp với MTX cho những bệnh nhân không đáp ứng với mộthoặc nhiều thuốc kháng TNF (Mỹ và châu Âu) hoặc với các thuốc DMARD(Châu Âu) Đây là cơ cở nền tảng điều trị thành công của thể viêm khớp hệthống ở trẻ em

Etanercept (Enbrel) là một protein tái kết hợp gồm receptor của yếu tố

hoại tử u (TNFR) kết hợp với phần Fc của Ig G của người Nó có thể gắn kếtTNF với TNF receptor và phong tỏa sự tác động qua lại giữa TNF và TNFR

Thuốc kháng tế bào lympho B: Rituximab (MabThera, Rituxan)[63]

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng lại phân tử CD20 trên bềmặt tế bào tiền lympho B và tế bào B trưởng thành Trong VKTN, rituximabđược chứng minh có hiệu quả đối với những bệnh nhân không đáp ứng vớicác thuốc ức chế TNF-α

Thuốc ức chế tế bào lympho T: Abatacept (Orencia)

Abatacept là một immunoglobulin kết dính với phân tử CTLA-4.Abatacept có hiệu quả khi phối hợp với MTX trong điều trị VKDT và cho kếtquả tương tự như các thuốc ức chế TNF-α, tuy nhiên đáp ứng có chậm hơn.Abatacept cũng có tác dụng ở những bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc

ức chế TNF-α

1.7 Interleukin 6 và thuốc ức chế Interleukin 6 (IL-6)

1.7.1 Đại cương về IL-6

IL-6 là một cytokine đa chức năng có tác động sinh học rộng lớn điềuhòa nhiều quá trình bao gồm các đáp ứng viêm cấp tại gan, chuyển hóa sắt,tạo máu, chuyển hóa xương và các bệnh lý tim mạch Chính vì vậy, IL-6 đóngvai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của rất nhiều bệnh tự miễn IL-6 tácđộng trên hệ miễn dịch do đóng vai trò chính trong điều hòa các tác nhântham gia vào quá trình miễn dịch dịch thể (tế bào B), miễn dịch tế bào (tế bàoT), hủy cốt bào

1.7.2 Vai trò của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của Viêm khớp

tự phát thiếu niên

IL-6 là một loại cytokine tiền viêm tạo ra bởi nhiều loại tế bào khácnhau bao gồm tế bào T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân vànguyên bào sợi[64] IL-6 kết hợp trực tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6

và glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực bào và bạchcầu trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm, gây hủy hoại sụn khớp,xương Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-6 dạng hòa tan

có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển của bệnh

Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo ra IL-6 tại chỗ gây ra tìnhtrạng viêm tiến triển tại các khớp này và trong dịch khớp của những bệnhnhân có nồng độ cao IL-6 Dưới tác động của IL-6, các tế bào lympho B sẽsản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắngđọng trong khớp và gây tổn thương khớp IL-6 cũng kích thích các tế bàomàng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng mạch máu Hậu quả của quátrình này là hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp,cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp[65] Việc hiểu rõ vai trò

của IL-6 trong sinh bệnh học VKTPTN đã mở ra một hướng tiếp cận mớitrong điều trị bệnh, đó là điều trị “ nhằm đích, làm ức chế các thụ thể IL-6”

1.7.3 Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab (Actemra)

1.7.3.1 Cơ chế tác dụng của tocilizumab (Actemra)

Actemra là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản hóa,nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6 Nghiên cứutrong phòng thí nghiệm cho thấy, actemra có thể ức chế cả hai con đường truyềntín hiệu qua màng tế bào của IL-6 Actemra ngăn chặn con đường truyền tín hiệuthông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạtđộng của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6 Tương tự actemra

có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bàokhác bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan củaIL-6 do đó làm ức chế được tác dụng sinh học của interleukin -6

1.7.3.2 Chỉ định, liều lượng và cách dùng, tương tác thuốc[66]

Thành phần:

Actemra là dung dịch cô đặc được pha loãng để truyền tĩnh mạch

Mỗi lọ 10ml chứa 200mg tocilizumab

Chỉ định

- Viêm khớp tự phát thiếu niên kháng trị thể đa khớp và thể hệ thống

- Viêm khớp dạng thấp mức độ nặng hay trung bình, không đáp ứng vớicác DMARDs ở người lớn

- Chống chỉ định:

- Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng tiến triển, nhiễm trùng lao,viêm gan Bhoặc C tiến triển

- Không được dùng Actemra khi bệnh nhân có số lượng bạch cầu trungtính dưới 2000 tế bào/mm3 ALT hoặc AST > 1,5 lần giới hạn trên của giới

hạn bình thường của lứa tuổi Số lượng tiểu cầu < 100 000/mm3

- Mẫn cảm với các thành phần của thuốc

Liếu lượng và cách dùng:

Liều dùng tocilizumab tiêm tĩnh mạch được khuyến cáo cho cả sJIA vàpJIA dựa trên cân nặng: 8 -12 mg/kg mỗi 2 tuần đối với bệnh nhân VKTPTNthể hệ thống và 8 – 10 mg/kg cứ sau 4 tuần đối với bệnh nhân VKTPTN thể

1.6.3.3 Tác dụng không mong muốn[68]

Nhiễm trùng:

Nhiễm trùng hay gặp nhất là nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (≥ 1/10)Nhiễm trùng nặng: Tocilizumab ảnh hưởng đến hệ miễn dịch nên cókhả năng tấn công hệ miễn dịch gây ra nhiễm khuẩn, như lao, các vi khuẩnkhác, virus, nấm, lan tỏa khắp cơ thể, có thể gây tử vong Các nhiễm trùngnặng được báo cáo bao gồm viêm phổi, viêm mô tế bào, herpes zoster, viêm

dạ dày ruột, viêm túi thừa, nhiễm trùng huyết, viêm khớp nhiễm trùng Hiếmkhi các trường hợp nhiễm trùng dẫn đến tử vong

Do đó, trước điều trị với Tocilizumab phải kiểm tra bệnh nhân có:

- Đang bị lao tiến triển hay không bằng các xét nghiệm loại trừ lao

- Bệnh nhi có tiền sử HIV, đái tháo đường, suy giảm miễn dịch; nhữngbệnh nhi với các tình trạng này có nguy cơ cao nhiễm khuẩn

- Bệnh nhi có nhiễm siêu vi A, B, C hay không bằng cách tầm soát quacác xét nghiệm phát hiện viêm gan.

- Điều trị nhiễm trùng trước khi điều trị với Tocilizumab

Phản ứng tiêm truyền

Các biến cố ghi nhận trong quá trình truyền thuốc sơ bộ là những cơntăng huyết áp và các biến cố ghi nhận trong vòng 24 giờ từ khi kết thúc truyềnthuốc là phản ứng ở da (phát ban, mề đay), tăng huyết áp Những biến cố nàykhông hạn chế việc điều trị

Các phản ứng phản vệ hoặc các phản ứng quá mẫn nặng khác liên quanđến điều trị Actemra khiến phải ngừng điều trị đã được ghi nhận trong một sốtrường hợp Những phản ứng này được ghi nhận trong quá trình truyềnActemra ở lần thứ 2 đến thứ 5

Các bất thường về xét nghiệm

+ Các bất thường về huyết học: Giảm bạch cầu trung tính dưới 1000 tếbào/mm3, giảm tiểu cầu dưới 100 000 tế bào/mm3 đã được ghi nhận ở một sốbệnh nhân điều trị bằng Actemra

+ Tăng men gan

+ Rối loạn lipid máu

Các tác dụng không mong muốn khác có thể gặp: Các rối loạn đường

tiêu hóa như viêm dạ dày, buồn nôn cũng có thể gặp Các rối loạn về thầnkinh như nhức đầu, chóng mặt…

Theo dõi khi sử dụng Actemra[69]

Xét nghiệm máu trước khi bắt đầu điều trị, sau 4-8 tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị và sau đó mỗi 3 tháng, riêng đối với VKTNTTP thể đa khớp, thời gian sau đó là mỗi 4-8 tuần, còn đối với VKTNTP thế hệ thống là mỗi 2-

4 tuần Các xét nghiệm nhằm theo dõi các tác dụng phụ như:

- Giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tăng men gan

- Tăng cholesterol máu, kiểm tra 4-8 tuần khi bắt đầu điều trị và sau đó mỗi 6 tháng

Kết quả (UI/L) Khuyến cáo

Từ 1 - 3 x ULN Chỉnh liều DMARD dùng kèm nếu cần thiết

Nếu men gan tiếp tục tăng, sau khi chỉnh liều DMARD, giảm liều Tocilizumab (Actemra) xuống

4 mg/kg, hoặc tạm ngưng cho tới khi AST/ALT về nồng độ bình thường

> 5 x ULN Ngưng điều trị với Tocilizumab (Actemra)

Theo dõi số lượng bạch cầu trung tính:

Bảng 1.5 Theo dõi số lượng bạch cầu trung tính

Kết quả (tế bào / mm3) Khuyến cáo

BCTT > 1000 Duy trì điều trị

BCTT từ 500 - 1000 Tạm ngưng Tocilizumab (Actemra)

Khi số lượng BCTT > 1000, bắt đầu điều trị lạivới Tocilizumab (Actemra) ở liều 4 mg/kg, tăng dần lên 8 mg/kg theo đáp ứng lâm sàngBCTT < 500 Ngưng sử dụng Tocilizumab (Actemra)

- Theo dõi số lượng tiểu cầu:

Bảng 1.6 Theo dõi số lượng tiểu cầu

Kết quả (tế bào / mm3) Khuyến cáo

TC từ 50 000 – 100 000 Tạm ngưng Tocilizumab (Actemra)

Khi TC > 100 000, bắt đầu điều trị lại với Tocilizumab (Actemra) ở liều 4 mg/kg, tăng dần tới 8 mg/kg tùy theo đáp ứng

TC < 50 000 Ngưng sử dụng Tocilizumab (Actemra)

1.7.4 Hiệu quả và tính an toàn của tocilizumab qua các nghiên cứu

Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy Tocilizumab có vai trò quantrọng và trong việc kiểm soát hoạt động của bệnh ở bệnh nhân mắc JIA Ởnhững bệnh nhân khi dùng DMARDs mà có đáp ứng không đầy đủ, khi được

bổ sung điều trị tocilizumab (Actemra) có cải thiện rõ ràng hơn hẳn so vớidùng DMARDs đơn thuần, và cũng có vẻ khá hiệu quả khi dùng đơn trị liệu

Hiệu quả của Actemra được đánh giá qua một số thử nghiệm lâm sàng:

1.7.4.1 Nghiên cứu trên thế giới

Hiện tại, Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng, ức chế yếu tố viêm IL-6được cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trịcho trẻ em từ hai tuổi trở lên bị sJIA hoặc pJIA ở Châu Âu và Bắc Mỹ.[67]

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàncủa Actemra trên các bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống và thể đa khớp

Nghiên cứu về hiệu quả của Actemra trên các bệnh nhân VKTPTN thể

đa khớp, Imagawa và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu giai đoạn III nhãn

mở về hiệu quả của Tocilizumab trên bệnh nhân JIA thể đa khớp Bệnh nhânđược chọn vào nghiên cứu trong độ tuổi từ 2 đến 19 tuổi với chẩn đoánVKTPTN thể đa khớp không đáp ứng với các thuốc chống thấp [40].Imagawa và cộng sự đã chia nghiên cứu thành hai phần, giai đoạn 12 tuần đầu

và giai đoạn kéo dài 48 tuần tiếp tục Bệnh nhân được dùng 8 mg/kgTocilizumab cứ sau 4 tuần trong suốt thời gian nghiên cứu Thước đo kết quảchính được đánh giá là ACRPed30 khi kết thúc giai đoạn nghiên cứu ban đầusau 12 tuần và khi kết thúc nghiên cứu sau 48 tuần Sau 12 tuần, đáp ứngACRPed30 lần lượt là 63,2%, 89,5% và 94,7% cho tuần 4, 8 và 12 Đáp ứngACRPed70 là 94,1% vào tuần 24 Đáp ứng ACRPed90 là 64,7% khi kết thúcthử nghiệm vào tuần 48 [11] Qua nghiên cứu này cho thấy Tocilizumab cóảnh hưởng tốt đến hiệu quả điều trị bệnh VKTPTN thể đa khớp kháng trị vớicác thuốc chống thấp DMARDs

Thử nghiệm CHERISH được thực hiện bởi Brunner et al là thử nghiệmngẫu nhiên, mù đôi, trên 188 bệnh nhân VKTPTN đa khớp được điều trị bằngTocilizumab, trong độ tuổi từ 2 đến 17 tuổi, không đáp ứng với các thuốcchống thấp tác dụng chậm cổ điển DMARD là Methotrexate [10] Nghiêncứu gồm ba giai đoạn Trong giai đoạn đầu (16 tuần đầu tiên của nghiên cứu)tất cả các bệnh nhân được sử dụng liều tocilizumab dựa trên trọng lượng cơthể (8 hoặc 10 mg / kg đối với bệnh nhân dưới 30 kg và 8 mg / kg đối vớibệnh nhân lớn hơn hoặc bằng 30 kg) Trong giai đoạn thứ hai của nghiên cứu,bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng giả dược hoặc tiếp tục dùngtocilizumab cho đến tuần 40 Bệnh nhân đã được rút khỏi nghiên cứu nếu họkhông đạt được ACRPed30 vào cuối giai đoạn 1 Kết quả cho thấy có 89,4%bệnh nhân đạt được ACRPedi30 vào cuối giai đoạn 1 vào tuần thứ 16 Sau 40tuần, tương đương với cuối giai đoạn thứ 2 của nghiên cứu, đáp ứng ACRPred

là 25,6% trong nhóm giả dược và 48,1% trong nhóm điều trị Tocilizumab Cảithiện ở nhóm Tocilizumab là cao hơn, có ý nghĩa thống kê với nhóm còn lại[10] Điều đó cho thấy hiệu quả của Tocilizumab trên những bệnh nhânVKTPTN thể đa khớp không đáp ứng với các DMRAs thông thường

Một đóng góp quan trọng khác của thử nghiệm CHERISH là chứngminh rằng tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân pJIA được điều trị đơn trị liệu bằngTocilizumab so với điều trị bằng liệu pháp nền Methotrexate là tương tự nhau.ACRPedi70 đã đạt được ở 53,3% bệnh nhân chỉ dùng Tocilizumab và 67,2%bệnh nhân sử dụng liệu pháp phối hợp Methotrexate / Tocilizumab [ Ở ngườilớn bị viêm khớp dạng thấp, Tocilizumab đã cho thấy hiệu quả đầy triển vọngkhi sử dụng đơn trị liệu.[70]

Bệnh nhân trong thử nghiệm CHERISH trước đây đã thất bại trongđiều trị bằng một hoặc nhiều DMARD sinh học vẫn có thể đạt đượcACRPedi70 vào tuần 40 trong 48,1% trường hợp Một báo cáo trường hợpgần đây của một bệnh nhân nữ Nhật Bản tám tuổi bị JIA đa khớp có yếu tốdạng thấp âm tính RF không đáp ứng với các DMRAS sinh học, đã cảithiện triệu chứng trong vòng hai tháng kể từ khi bắt đầu tocilizumab[71].Như vậy Tocilizumab có một ứng dụng đầy tiềm năng trong các trườnghợp kháng trị của JIA

Nghiên cứu về tác dụng phụ của Actemra, người ta thấy rằngTocilizumab được dung nạp tốt ở những bệnh nhân JIA với hầu hết các tácdụng phụ là nhẹ Trong giai đoạn mù đôi 12 tuần đầu của thử nghiệmTENDER, các tác dụng phụ phổ biến nhất được mô tả trong cả hai nhómtocilizumab và giả dược là nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm họng, tiêuchảy và đau đầu Nhiễm trùng là một trong những tác dụng phụ phổ biến nhấtđược báo cáo ở những bệnh nhân dùng tocilizumab Trong giai đoạn mù đôicủa thử nghiệm TENDER, tỷ lệ nhiễm trùng trên mỗi năm của bệnh nhân là3,4 ở nhóm tocilizumab và 2,9 ở nhóm giả dược Các tác dụng phụ khác xảy

ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân dùng tocilizumab bao gồm giảm bạch cầutrung tính và tăng transaminase

Bên cạnh đó, một số nghiên cứu về hiệu quả của Actemra trên nhữngbệnh nhân nhân ≥18 tuổi, được chẩn đoán viêm khớp dạng thấp đợt tiến triểndựa vào tiêu chuẩn của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR 1987) có ít nhất 8 khớpđau và 6 khớp sưng so với lúc vào nghiên cứu, cũng là cơ sở nền tảng cho việc sửdụng actemra trong điều trị VKTPTN hệ thống và VKTPTN thể đa khớp ở trẻ em.

Nghiên cứu RADIATE (2008): Đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng lâmsàng kém hoặc không dung nạp với 1 hoặc nhiều liệu pháp chống TNF-alpha Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên.Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg mỗi 4 tuần kết hợp vớiMTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX trong 24 tuần Kết quả có30,1% bệnh nhân có chỉ số DAS28< 2,6 và 51,2% 2,6≤ DAS≤ 3,2 cao hơn

rõ rệt so với nhóm chứng là 1,6% và 4,9% (p< 0,001)

Nghiên cứu OPTION (2008)[72]: Đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâmsàng kém với MTX Actemra được dùng với liều 4mg/kg hoặc 8mg/kg kết hợpvới MTX so sánh với giả dược kết hợp với MTX Kết quả đạt lui bệnh theoACR20, 50, 70 ở nhóm nghiên cứu là 59%, 44%, 22% cao hơn rõ rệt so vớinhóm chứng là 26%, 11%, 2% Cải thiện lui bệnh theo EULAR: Cải thiện tốt38% ở nhóm nghiên cứu còn nhóm chứng cải thiện tốt có 3% (p<0,0001)

1.7.4.2 Nghiên cứu tại Việt Nam

Ở Việt Nam, những nghiên cứu về hiệu quả của Tocilizumab trên bệnhnhân VKTPTN vẫn còn chưa nhiều, có thể kể đến các nghiên cứu sau:

- Nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Yến, Nguyễn Thị Thanh Lan (2014)

[13]: Đặc điểm Viêm khớp thiếu niên tự phát kháng trị tại bệnh viện Nhi đồng

2 từ 01/2008 đến 07/2013 có đặc điểm là 50% có khởi đầu dùng nhóm thuốcchống thấp tác dụng chậm để thay đổi diễn tiến bệnh (DMARDs) và tất cảđều phụ thuộc Corticoids với liều trung bình 0,99 ± 0,33mg/kg/ngày 53,6%được chỉ định liệu pháp sinh học (LPSH) với Tocilizumab và đạt được cải