ĐÁNH GIÁ một số CHỈ số xét NGHIỆM TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI điều TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP MIỄN DỊCH tế bào tự THÂN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ LÊ HOÀNG ANH ĐÁNH GIÁ MỘT SỐ CHỈ SỐ XÉT NGHIỆM TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI ĐIỀU TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP MIỄN DỊCH TẾ BÀO TỰ THÂN Chuyên ngành: Xét nghiệm Y học Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Thầy hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy Thịnh HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT FDA (U.S Food and Drug Cục quản lý thực phẩm dược Administration) phẩm Hoa Kỳ IL-2 Interleukin NSCLC (non-small cell lung cancer) Ung thư phổi tế bào nhỏ SCLC (Small Cell Lung Cancer) Ung thư phổi tế bào nhỏ PCR (Polymerase Chain Reaction) Phản ứng tổng hợp chuỗi DNA (Deoxyribonucleic acid) Acid deoxyribonucleic RNA (Ribonucleic acid) Acid ribonucleic ELISA (Enzyme Linked Xét nghiệm miễm dịch gắn men Immunosorbent Assay) TNF (Tumor Necrosis factor) Yếu tố hoại tử u TAAs (Tumor Associated Antigens) Kháng nguyên liên kết khối u UTP Ung thư phổi MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐÊ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Tổng quan chung ung thư phổi 1.1.1 Khái niệm ung thư phổi .3 1.1.2 Dịch tễ học ung thư phổi .3 1.2 Nguyên nhân gây ung thư phổi .5 1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 1.4 Các phương pháp điều trị ung thư phổi 1.4.1 Liệu pháp tế bào miễn dịch tự thân điều trị ung thư 10 1.4.2 Liệu pháp sử dụng tế bào lympho T có thẩm quyền miễn dịch (Adotive T cell therapy) trị liệu ung thư phổi 11 1.5 Tình hình nghiên cứu giới nước 17 1.6 Đánh giá hiệu liệu pháp miễn dịch tự thân số xét nghiệm 19 CHƯƠNG : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Đối tượng nghiên cứu .21 2.1.1 Cỡ mẫu: 20, lấy mẫu thuận tiện 21 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân tiêu chuẩn loại trừ 21 2.2 Phương pháp nghiên cứu .23 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23 2.2.2 Nội dung số nghiên cứu thu thập .23 2.2.3 Các phương pháp kỹ thuật sử dụng 26 2.3 Xử lý số liệu .31 2.4 Đạo đức nghiên cứu .31 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3.1 Xây dựng quy trình tách chiết ni cấy hoạt hóa tế bào lympho 33 3.1.1 Đặc điểm nhóm người tình nguyện 33 3.1.2 Số lượng tế bào thu sau tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh 33 3.1.3 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện 34 3.1.4 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau nuôi cấy tế bào tách tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh: .34 3.1.5 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau nuôi cấy tế bào tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh 35 3.1.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân UTP .35 3.1.7 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau tách từ máu ngoại vi bệnh nhân ung thư 36 3.1.8 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện 36 3.2 Đánh giá tính đáp ứng miễn dịch tế bào lympho tách từ bệnh nhân ung thư phổi sau ni cấy hoạt hóa .37 3.2.1 Sự chép mRNA IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau nuôi cấy hoạt hóa .37 3.2.2 Khả tiết protein IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau nuôi cấy hoạt hóa .38 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 39 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 40 DỰ TRÙ KINH PHÍ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG BẢNG 2.1 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG TOÀN TRẠNG THEO CHỈ SỐ EOCG PS .30 BẢNG 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHĨM NGƯỜI TÌNH NGUYỆN .33 BẢNG 3.2 SỐ LƯỢNG TẾ BÀO BẠCH CẦU THU ĐƯỢC SAU TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHOẺ MẠNH: 33 BẢNG 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MARKER BỀ MẶT CỦA CÁC TẾ BÀO THU ĐƯỢC SAU TÁCH TỪ MÁU TĨNH MẠCH NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN .34 BẢNG 3.4 SỐ LƯỢNG TẾ BÀO BẠCH CẦU THU ĐƯỢC SAU NUÔI CẤY TẾ BÀO TÁCH TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHOẺ MẠNH 34 BẢNG 3.5 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MARKER BỀ MẶT CỦA CÁC TẾ BÀO THU ĐƯỢC SAU NUÔI CẤY TẾ BÀO TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHOẺ MẠNH .35 BẢNG 3.6 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN UTP .35 BẢNG 3.7 SỐ LƯỢNG TẾ BÀO BẠCH CẦU THU ĐƯỢC SAU TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI BỆNH NHÂN UNG THƯ .36 BẢNG 3.8 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MARKER BỀ MẶT CỦA CÁC TẾ BÀO THU ĐƯỢC SAU TÁCH TỪ MÁU TĨNH MẠCH NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN .36 BẢNG 3.9 SỰ SAO CHÉP MRNA IL-2, IFNΓ VÀ TNFΑ CỦA CÁC TẾ BÀO LYMPHO TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI BỆNH NHÂN UTP TRƯỚC VÀ SAU NI CẤY HOẠT HĨA 37 Bảng 3.10 Khả tiết protein IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau nuôi cấy .38 DANH MỤC HÌNH HÌNH 1.1 TỶ LỆ MẮC VÀ TỬ VONG DO UTP CHUẨN HÓA THEO TUỔI Ở HAI GIỚI .3 HÌNH 1.2 ĐÁM MỜ Ở PHỔI TRÊN PHIM XQ THƯỜNG QUY NHÌN THĂNG HÌNH 1.3 QUY TRÌNH SỬ DỤNG TẾ BÀO MIỄN DỊCH TÁCH CHIẾT TỪ MÁU NGOẠI VI, NUÔI CẤY VÀ HOẠT HOÁ SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ .12 HÌNH 1.4 CƠ CHẾ THỨ HAI CỦA T- CD8 TIÊU DIỆT TẾ BÀO UNG THƯ THÔNG QUA PERFORIN VÀ GRANZYM 14 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, ung thư trở thành nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ lệ mắc bệnh cao độ tuổi ngày giảm Theo báo cáo thường niên Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, hàng năm giới có thêm khoảng 14,1 triệu ca ung thư khoảng 8,2 triệu ca tử vong Với tốc độ phát triển dân số gia tăng tuổi thọ ước tính đến năm 2030 tồn giới có thêm khoản 23,6 triệu ca ung thư khoảng 13,4 triệu bệnh nhân tử vong năm Trong ung thư phổi ( UTP) loại ung thư có tỷ lệ mắc tử vong cao nhất, ước tính năm 2012 giới có 1,83 triệu bệnh nhân ung thư phổi mắc với 1,59 triệu trường hợp tử vong Tại Việt Nam, ghi nhận tình hình ung thư nước cho thấy, UTP loại ung thư đứng hàng đầu hai giới Một điều đáng báo động cho quốc gia phát triển Việt Nam nước phát triển, tỷ lệ mắc UTP có xu hướng giảm xuống nước phát triển, tỷ lệ mắc tử vong UTP ngày tăng cao Về điều trị UTP, phương pháp điều trị phụ thuộc vào týp mô bệnh học (ung thư phổi tế bào nhỏ- NSCLC hay ung thư phổi tế bào nhỏSCLC) đặc điểm khác ung thư giai đoạn bệnh Các lựa chọn điều trị bao gồm phẫu thuật, hoá trị, xạ trị liệu pháp điều trị trúng đích Tuy nhiên, 16% bệnh nhân ung thư phổi chẩn đoán giai đoạn ung thư khu trú Với bệnh nhân chẩn đốn giai đoạn muộn, khơng khả phẫu thuật, phương pháp hóa trị, xạ trị định hiệu hạn chế thường mang lại nhiều tác dụng không mong muốn Những năm gần phương pháp điều trị trúng đích đời đem đến bước tiến điều trị UTP đặc biệt ung thư phổi tế bào nhỏ (Non- Small Cell Lung Cancer: NSCLC) Tuy nhiên chi phí cho phương pháp điều trị cao sau thời gian điều trị, có báo cáo ghi nhận tượng kháng thuốc điều trị đích bệnh nhân thuốc điều trị đích hệ sau giai đoạn thử nghiệm Chính việc phát triển phương pháp điều trị có hiệu việc phối hợp phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả, cải thiện chất lượng sống, thời gian sống thêm không bệnh sống thêm toàn thể với bệnh nhân UTP điều có ý nghĩa Trên giới nay, liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch phát triển để điều trị nhiều loại ung thư, bao gồm UTP với kết ban đầu hứa hẹn Trong đó, liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 có tiến vượt bậc trở thành hướng tiếp cận chính, mở hy vọng điều trị giúp cải thiện chất lượng sống bệnh nhân Do với mong muốn bước đầu đánh giá liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 có thẩm quyền miễn dịch điều trị UTP, tiến hành nghiên cứu “Đánh giá số số xét nghiệm bệnh nhân ung thư phổi điều trị phương pháp miễn dịch tế bào tự thân”, với mục tiêu sau: Xác định số số hóa sinh, huyết học, miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi điều trị tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 Bước đầu đánh giá tính an tồn hiệu điều trị tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 bệnh nhân ung thư phổi CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Tổng quan chung ung thư phổi 1.1.1 Khái niệm ung thư phổi Ung thư phổi khối u phổi ác tính đặc trưng phát triển tế bào khơng kiểm sốt mơ phổi 1.1.2 Dịch tễ học ung thư phổi Trên giới UTP loại ung thư thường gặp nhất, theo Globocan năm 2012, khoảng 1.8 triệu bệnh nhân mắc toàn giới, chiếm 12.9% tổng số trường hợp mắc loại ung thư; chủ yếu nước phát triển chiếm 58% [2] Ở nam giới, UTP loại ung thư có tỷ lệ mắc hàng đầu với khoảng 1.2 triệu bệnh nhân chẩn đốn, hay gặp vùng Đơng Âu, Trung Âu Tây Á, gặp Đơng Phi Tây Phi Ước tính Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ, năm 2018 Hoa Kỳ có khoảng 234.030 ca ung thư phổi (121.680 nam 112.350 nữ) khoảng 154.050 ca tử vong ung thư phổi (83.550 nam 70.500 nữ) Hình 1.1 Tỷ lệ mắc tử vong UTP chuẩn hóa theo tuổi hai giới (trên 100000 người) Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/lung-new.asp 33 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xây dựng quy trình tách chiết ni cấy hoạt hóa tế bào lympho 3.1.1 Đặc điểm nhóm người tình nguyện Bảng 3.1 Đặc điểm nhóm người tình nguyện Đặc điểm Tuổi Nhóm người tình nguyện n Tỷ lệ (%) X Nam Nữ Giới Trong số người tình nguyện khoẻ mạnh, có nam (chiếm tỷ lệ 4/5) nữ (chiếm tỷ lệ 1/5) Tuổi trung bình nhóm người tình nguyện 29.6 3.1.2 Số lượng tế bào thu sau tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh Bảng 3.2 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh: Mẫu Số lượng tế bào bạch cầu tách từ máu ngoại vi MS1 MS2 MS3 MS4 MS5 X Số lượng tế bào bạch cầu tách từ 10ml máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh trung bình 6.23  106, thấp 2.32  106, cao 8.595  106 3.1.3 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện Bảng 3.3 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện Mẫu Tỷ lệ quần thể tế bào sau tách từ máu ngoại vi (%) 34 + CD3+ CD3+CD8+ CD3+CD4+ CD3 CD4 CD16 + CD8 + CD56 + CD19+ Tỷ lệ + CD4+/ CD8+ MS1 MS2 MS3 MS4 MS5 X 3.1.4 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau nuôi cấy tế bào tách tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh: Bảng 3.4 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau nuôi cấy tế bào tách tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh Mẫu MS1 MS2 MS3 MS4 MS5 Số lượng tế bào thu sau nuôi cấy X 3.1.5 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau nuôi cấy tế bào tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh Bảng 3.5 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau nuôi cấy tế bào tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh Mẫu MS1 MS2 MS3 Tỷ lệ quần thể tế bào sau tách từ máu ngoại vi (%) Tỷ lệ + CD3+CD4 CD16+ CD19 CD4+/ + + + + + CD3 CD3 CD8 CD3 CD4 + CD8+ CD56+ CD8+ 35 MS4 MS5 X 3.1.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân UTP Bảng 3.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân UTP Nhóm bệnh nhân UTP n Tỷ lệ (%) Đặc điểm Tuổi Giới Mô bệnh học Giai đoạn bệnh X Nam Nữ NSCLC SCLC II III 36 3.1.7 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau tách từ máu ngoại vi bệnh nhân ung thư Bảng 3.7 Số lượng tế bào bạch cầu thu sau tách từ máu ngoại vi bệnh nhân ung thư Mẫu Số lượng tế bào bạch cầu tách từ máu ngoại vi BN BN 3.1.8 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện Bảng 3.8 Kết đánh giá marker bề mặt tế bào thu sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện Tỷ lệ quần thể tế bào sau tách từ máu ngoại vi (%) Tỷ lệ + CD3+CD4 CD16+ CD19 CD4+/ Mẫu + + + + + CD3 CD3 CD8 CD3 CD4 + CD8+ CD56+ CD8+ BN1 BN2 X 37 3.2 Đánh giá tính đáp ứng miễn dịch tế bào lympho tách từ bệnh nhân ung thư phổi sau nuôi cấy hoạt hóa 3.2.1 Sự chép mRNA IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau nuôi cấy hoạt hóa Bảng 3.9 Sự chép mRNA IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau nuôi cấy hoạt hóa Mẫu 01 02 Mức chép mRNA Trước nuôi Sau nuôi cấy Nhận so với GAPDH IL-2 IFNγ TNFα IL-2 IFNγ TNFα cấy hoạt hóa hoạt hóa xét … 05 IL-2 IFNγ TNFα 38 3.2.2 Khả tiết protein IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau ni cấy hoạt hóa Bảng 3.10 Khả tiết protein IL-2, IFNγ TNFα tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước sau ni cấy hoạt hóa Mẫu Nồng độ IL-2 Nồng độ IFNγ Nồng độ TNFα môi môi môi trường nuôi cấy BN1 BN2 trường nuôi cấy trường nuôi cấy Nhận xét 39 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Dự kiến bàn luận theo mục tiêu nghiên cứu 40 DỰ KIẾN KẾT LUẬN - Dự kiến kết luận theo mục tiêu nghiên cứu DỰ TRÙ KINH PHÍ Đề tài hỗ trợ kinh phí từ dự án “Tiếp nhận nghiên cứu phát triển công nghệ tế bào miễn dịch điều trị ung thư từ Nhật Bản Việt Nam” TÀI LIỆU THAM KHẢO Pao W Horn L, John DH, et al (2012), Harrison's Principles of Internal Medicine, 18th, McGraw-Hill GLOBOCAN (2012), "Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012" Ferlay J Shin H R Bray F et al GLOBOCAN 2008, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No 10 Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2010 American Cancer Society Cancer Facts and Figures 2012 Atlanta, GA: 2012 Howlader N Noone A M Krapcho M et al SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), National Cancer Institute Youlden DR, Cramb SM, Baade PD J Thorac, The International Epidemiology of Lung Cancer: geographical distribution and secular trends Oncol 2008 Aug; 3(8):819-31 Kamangar F, Dores GM, Anderson WF, Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world, J Clin Oncol 2006 May 10; 24(14):2137-50 Lê Văn Quảng Nguyễn Bá Đức (2005), Ung thư phế quản phổi, Bệnh học ung thư đại cương, NXB Y học, Hà Nội Nguyễn Minh Sơn (2010), Dịch tễ học bệnh không lây nhiễm, Dịch 10 tễ học, NXB Y học, Hà Nội Phan Lê Thắng (2002), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư phổi nguyên phát phẫu thuật viện K từ 1991- 2001, Đại 11 Học Y Hà Nội Jenkins CNH, Pham XD, Do HN, et al (1997) Tobacco use in Vietnam Prevalence, predictors, and the role of the transnational 12 tobacco corporations J Am Med Assoc, 277, 1726-31 Ngoan LT (2006) Anti-smoking initiative and decline in incidence rates of lung cancer in Vietnam Asian Pac J Cancer Prev, 7, 492-4 13 US Department of Health and Human Services (2006), "The Health Consequences of Involuntary Expore to Tobaco Smoke: A report of the 14 U.S", Surgeon General Blot WJ, Fraumeni JF Jr Cancers of the lung and pleura In: Schottenfeld, D, Fraumeni J Jr, editors Cancer Epidemiology and 15 Prevention New York (NY): Oxford University Press; 1996 p 637-65 Surgeon General Reducing the health consequences of smoking: 25 16 years of progress Washington (DC): U.S Gov Print Off; 1989 Shopland DR Tobacco use and its contribution to early cancer mortality with a special emphasis on cigarette smoking Environ Health 17 Perspect 1995 ; 103 Suppl : 131 -42 US Department of Health and Human Services (2004), The Health 18 Consequences of Smoking: A Report of the U.S, Surgeon General Pass HI (2010), Principles and Practice of Lung Cancer, 4th, 19 Lippincott Williams & Wilkins, USA National Cancer Institute Cancer Progress Report 2003 U.S Department of Health and Human Services, Public Health Service, 20 National Institutes of Health, 2004 Lubin JH, Boice JD, Jr, Edling C et al Lung cancer in radon-exposed miners and estimation of risk from indoor exposure J Natl Cancer Inst 21 1995;87(11):817–827 Pawel DJ, Puskin JS The U.S Environmental Protection Agency’s assessment of the risks for indoor radon Health Phys 2004;87(1):68– 22 74 Driscoll T, Nelson DI, Steenland K, Leigh J, Concha-Barrientos M, Fingerhut M, et al The global burden of disease due to occupational 23 carcinogens Am J Ind Med 2005;48(6):419–31 Biennial Report 2012–2013, International Agency for Research on 24 Cancer Lyon, France 2013 Cohen AJ, Anderson HR, Ostro B, et al Mortality impacts of urban air pollution In: Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Murray CJL, eds Comparative quantification of health risks: global and regional burden of disease attributable to selected major risk factors Geneva: World 25 Health Organization, 2003 Smith KR, Mehta S The burden of disease from indoor air pollution in developing countries: comparison of estimates Int J Hygiene Environ 26 Health2003 Cai, X., et al., Frequent mutations in EGFR, KRAS and TP53 genes in human lung cancer tumors detected by ion torrent DNA sequencing 27 PLoS ONE, 2014 Dacic, S., et al., Clinicopathological predictors of EGFR/KRAS mutational status in primary lung adenocarcinomas Modern Pathology, 28 29 2009 23(2): p 159-168 American Cancer Society (2015), " Cancer Facts and Figures" Pass HI (2010), Principles and Practice of Lung Cancer, 4th, 30 Lippincott Williams & Wilkins, USA F.J.F Herth Bronchoscopic techniques in diagnosis and staging of 31 32 lung cancer Breathe 2011 7: 324-337 Roth JA (2008), Lung Cancer, 3rd, Blackwell Publishing, USA Stanford W Kernstine KH, Mullan BF, et al (1999), "PET, CT, and MRI with Combidex for mediastinal staging in non-small cell lung 33 34 carcinoma", Ann Thorac Surg, 68(3), tr 1022-8 AJCC (2010), Cancer Staging Manual, 7, Springer, New York Pao W, Wang TY, Riely GJ, et al KRAS mutations and primary resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib PLosMed 35 2005;2:e17 Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Janne PA, Kocher O, Meyerson M, et al EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer 36 to gefitinib New England Journal of Medicine 2005;352(8):786-92 Mills CD, Lenz LL, & Harris RA (2016) A Breakthrough: Macrophage-Directed 37 Cancer Immunotherapy Cancer research 76(3):513-516 Lee S & Margolin K (2011) Cytokines in Cancer Immunotherapy Cancer 3(4):3856–3893 38 Ramesh N, et al (2006) CG0070, a conditionally replicating granulocyte macrophage colonystimulating factor armed oncolytic adenovirus for the treatment of bladder cancer Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer 39 Research 12(1):305- 313 Berrien-Elliott MM, Romee R, & Fehniger TA (2015) Improving natural killer cell cancer immunotherapy Current opinion in organ 40 transplantation 20(6):671-680 Lorentzen CL & Straten PT (2015) CD19-Chimeric Antigen Receptor T Cells for Treatment of Chronic Lymphocytic Leukaemia and Acute Lymphoblastic Leukaemia Scandinavian journal of immunology 41 82(4):307-319 Vanky F, et al (1987) Lysis of autologous tumor cells by blood lymphocytes activated in autologous mixed lymphocyte tumor cell 42 culture no correlation Ogino S Galon J., et al (2009), "Cancer immunology annalysis of host and tumor factors for personalize medicine", Nat Rev Clin Oncol, 8, tr 43 711-719 Bernhard H Disis ML, and Jafee EM (2003), “” 21;373, pp 673-683 (2003), "Use of tumor-responsive T cells as cancer treatment", Lancet, 44 21, tr 673-683 et al Wrzesinski C (2010), "Increased intensity lymphodepletion enhances tumor treatment efficacy of adpotively transferred tumor- 45 specific T cells", J Immunother, 33, tr 1-7 Jume CH (2007), "Principle of adoptive T cell cancer therapy", J Clin 46 Invest, 117(5), tr 1204-12 Jiang J1, Wu C, Lu B Cytokine-induced killer cells promote antitumor 47 immunity.J Transl Med 2013 Mar 28;11:83 Haynes L Haris DP, et al (2000), "Reciprocal regulation of polarized cytokine production by effector B and T cells", Nat Immunol, 1, tr 475-482 48 Kobayashi H Lu J, et al (2002), "Direct costimunlation of tumorreactive CTL by helper T cells potentiate their proliferation, survival, 49 and effector funtion", Clin Cancer Res, 8, tr 992-931 Steimle V Mach B, et al (1996), "Regulation of MHC class II genes: 50 lessons from a disease", Anunu Rev Immunol, 14, tr 301-331 Martin SJ Cullen SP (2008), "Mechanisms of grandnule-dependent 51 killing", Cell Death Differ, 17, tr 616-623 Brunet M Cullen SP, and Martin SJ (2010), "Granzymes in cancer and 52 immunity", Cell Death Differ, 17, tr 616-623 Ten Hagen TL van Horssen R, and Eggermont AM (2006), "TNFanpha in cancer treatment: molercular insights, antitumor effects and 53 clinical utility", Oncologist, 11(4), tr 397-408 Sangiolo D (2011), "Cytokine induced killer cells as promising 54 55 immunotherapy for solid tumors", J Cancer, 2, tr 363–368 http://slideplayer.it/slide/11098240/ Hayashi R Hung K, et al (1998), "The centre roll of CD4(+) T cells in 56 the antitumor immune response", J Exp Med, 188, tr 2357-2368 Lu L Shurin MR, et al (1999), "Th1/Th2 balance in cancer, transplantation and pregnancy", Springer Semin Immunopathol, 21, tr 57 339-35 And Nathan CF Stuehr DJ (1989), "Nitric oxide A macrophage product responsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor 58 target cells", J Exp Med, 169, tr 1543-1555 Driss V Legrand F, et al (2010), "Human eosinophils exert TNF-anpha 59 and granzyme A- mediated tumor", J Immunol, 185, tr 7443-7451 Bottazzi B Mantovani A, et al (1992), "The origin and function of 60 tumor-associated macrophages", Immunol Today, 13, tr 265-270 Mizukami M Yasuda M, et al (2006), "Antigens recognized by Ig derived from tumor- infiltrating B lymphocytes in human lung cancer", 61 Anticancer Res, 26, tr 3607-3611 Friedlander P Butler MO, et al (2011), "Establishment of antitumor memory in humans using in vitro-educated CD8+ T cells", Sci Transl Med, 3(80), tr 80 62 Nakajima J Sakamoto M, Murakawa T, et al (2011), "Adoptive immunotherapy for advanced non-small cell lung cancer using zoledronate-expanded γδTcells: a phase I clinical study", J Immunother, 34(2), tr 202-11 63 Riha P, Rudd CE (2010) CD28 co-signaling in the adaptive immune 64 response Self Nonself 1(3):231–240 Louisa Green Development of an anti-CD2/CD3/CD28 bead-based Tcell proliferation assay Bioscience Horizons: The International Journal 65 of Student Research, Volume 7, January 2014 Cornish G H Sinclair L V Cantrell D A (2006) Differential regulation of 66 T-cell growth by IL-2 and IL-15, Blood , 108 (2), 600–608 Beadling C Smith K A (2002) DNA array analysis of interleukin- 2- 67 regulated immediate/early genes, Medical Immunology , (2), 1–14 et al Ratto K (2002), "Phase II study of combined immunotherapy, chemotherapy, and radiotherapy in the postoperative treatment of 68 advanced nonsmall-cell lung cancer", J Immunother, 23, tr 161-167 Soejima K Iwai K, Kudoh S, et al (2012), "Extended survival observed in adoptive activated T lymphocyte immunotherapy for advanced lung cancer: results of a multicenter historical cohort study", Cancer 69 Immunother, 61(10), tr 1781-90 Lê Sỹ Sâm, Đỗ Kim Quế (2005), Dùng xét nghiệm CEA: để nhận biết nguy tái phát sớm ung thƣ sau mổ ung thƣ phổi nguyên phát, Tạp 70 chí Y học TP Hồ Chí Minh, (1), 87 Buccheri G., Ferrigno D (2003), Identifying patients at risk of early postoperative recurrence of lung cancer: a new use of the old CEA test, 71 Ann Thorac Surg., 75: 973- 980 Nguyễn Việt Hà, Đặng Văn Khoa (2013), Bước đầu theo dõi thay đổi nồng độ CEA bệnh nhân hóa trị ung thư phổi, Y học thực hành 72 (873) số 6/2013, 130- 131 Lee S., Lee C Y., Kim D J et al (2013), Pathologic correlation of serum carcinoembryonic antigen and cytokeratin 19 fragment in resected nonsmall cell lung cancer, Korean J Thorac Cardiovasc Surg., 73 46(3):192-6 Oscar ArrietaEmail author, Cynthia Villarreal-Garza, Luis MartínezBarrera, Marcelino Morales et al (2013) Usefulness of Serum Carcinoembryonic Antigen (CEA) in evaluating response to chemotherapy in patients with advanced non small-cell lung cancer: a 74 prospective cohort study BMC Cancer201313:254 Robin T Vollmer, Ramaswamy Govindan, Stephen L Graziano et al 2003 Serum CYFRA 21-1 in Advanced Stage Non-Small Cell Lung 75 Cancer Clinical Cancer Research julio Sanchez De Cos, M.D.; Fernando Masa, M.D.; Jose L de la Cruz, M.D.; Carlos Disdier, M.D.(1994) and Cannen Vergara , M.D Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC Ag) in the Diagnosis and Prognosis of Lung Cancer Chest Journal March 1994Volume 105, Issue 3, Pages 773–776 ... dụng tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 có thẩm quyền miễn dịch điều trị UTP, tiến hành nghiên cứu Đánh giá số số xét nghiệm bệnh nhân ung thư phổi điều trị phương pháp miễn dịch tế bào tự thân ,... định số số hóa sinh, huyết học, miễn dịch bệnh nhân ung thư phổi điều trị tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 Bước đầu đánh giá tính an tồn hiệu điều trị tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 bệnh nhân ung thư. .. Liệu pháp tế bào miễn dịch tự thân điều trị ung thư Liệu pháp tế bào miễn dịch trị liệu ung thư phát triển mạnh mẽ năm gần Đây phương pháp điều trị ung thư tế bào miễn dịch mà chủ yếu truyền tế bào