NGHIÊN cứu độc TÍNH bán TRƯỜNG DIỄN và HIỆU QUẢ điều TRỊ hội CHỨNG rối LOẠN LIPID máu NGUYÊN PHÁT của cốm TAN TIÊU PHÌ LINH

Bài thuốc đã được nghiên cứu trên thực nghiệm để đánh giá độc tính cấp và bước đầu nghiên cứu trên lâm sàng ở bệnh nhân có hội chứng rối loạnRLLPM nguyên phát, kết quả đã cho thấy bài th

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ngày nay, cùng với sự phát triển của đời sống kinh tế xã hội, hội chứngrối loạn chuyển hóa lipid máu (RLLPM) ngày càng gia tăng và đã trở thànhchủ đề rất được quan tâm RLLPM là một trong những yếu tố khởi đầu cho quátrình hình thành và phát triển của vữa xơ động mạch (VXĐM), của bệnh độngmạch vành (ĐMV), động mạch não VXĐM đã gây ra nhiều biến chứngnghiêm trọng đe dọa đến tính mạng con người như: tăng huyết áp, nhồi máu cơtim, tai biến mạch máu não [25], [33], [34], [62] Các công trình nghiên cứudịch tễ học cho thấy có mối tương quan tỷ lệ thuận giữa nồng độ cholesterol(CT), triglycerid (TG) máu với tỷ lệ VXĐM [10], [25], [59], [63], [81]

Bệnh động mạch vành và bệnh lý VXĐM là các nguyên nhân gây tửvong chính ở các nước phát triển và tỷ lệ tử vong này cũng đang tăng lên tạicác nước đang phát triển [25] Ở Mỹ, hàng năm có khoảng 1 triệu người chết

về bệnh lý tim mạch, trong đó VXĐM gây tử vong liên quan tới 42,6% ỞPháp, mỗi năm có khoảng 10.000 ca nhồi máu cơ tim và 50.000 ca tử vongliên quan đến VXĐM Theo số liệu của Tổ chức Y tế giới, năm 2010 ở ViệtNam có 100.000 người tử vong do bệnh ĐMV (khoảng 300 người tử vong dobệnh này mỗi ngày) và dự báo đến năm 2020 các bệnh tim mạch, đặc biệt làVXĐM sẽ trở thành nguyên nhân hàng đầu của gánh nặng bệnh tật trên toànthế giới [16], [25], [33], [60], [61], [73], [74], [78]

Y học hiện đại (YHHĐ) đã áp dụng nhiều biện pháp để điều trị RLLPMnhư: chế độ ăn, sinh hoạt điều độ, rèn luyện thể lực và đặc biệt là dùng thuốc

Đã có nhiều nhóm thuốc có tác dụng điều chỉnh RLLPM ra đời góp phần hạnchế các hậu quả do RLLPM gây ra như: dẫn xuất Statin, Acid Nicotinic và dẫnchất, các chất gắn acid mật, nhóm Fibrat [5], [61], [71] Các thuốc trên đều đạthiệu quả điều trị nhất định nhưng cũng có một số tác dụng không mong muốn

khi sử dụng lâu dài như đầy bụng, buồn nôn, mệt mỏi, mẩn ngứa, tăng men gan, đau

cơ, hoại tử cơ và có 1 tỷ lệ gây quái thai, làm ảnh hưởng đến sức khỏe của ngườibệnh [59], [60], [61] Hiện nay nhiều nhà khoa học trên thế giới đang nghiên cứu tìm

ra các thuốc có nguồn gốc tự nhiên, đặc biệt là dùng thảo dược làm thuốc phòng vàchữa bệnh với mong muốn hạn chế những tồn tại đó [35], [45]

RLLPM theo y học cổ truyền (YHCT) thuộc chứng đàm thấp và đượcchia thành nhiều thể bệnh khác nhau [8] Khi điều trị chứng đàm thấp có hiệuquả thì kết quả các xét nghiệm lipid máu cũng được cải thiện theo chiềuhướng tốt lên Vì vậy YHCT lấy phương pháp chữa đàm để điều trị hội chứngRLLPM [8], [35]

Cốm tan Tiêu phì linh (TPL) là một dạng chế phẩm được sản xuất tại

khoa dược của bệnh viện YHCT trung ương dựa trên cơ sở bài thuốc “Huyết

chí linh” trong dược điển Trung Quốc, trong quá trình điều trị trên lâm sàng

đã có gia giảm các vị thuốc của Việt Nam để phù hợp với điều kiện của nước

ta Bài thuốc đã được nghiên cứu trên thực nghiệm để đánh giá độc tính cấp

và bước đầu nghiên cứu trên lâm sàng ở bệnh nhân có hội chứng rối loạnRLLPM nguyên phát, kết quả đã cho thấy bài thuốc có phạm vi an toàn rộng,thể hiện qua thử độc tính cấp không xác định được liều LD50, thuốc có tác dụnglàm giảm chỉ số choletesrol (13,03%) và triglycerid (21,84%) [56]

Vì vậy để nghiên cứu chế phẩm này một cách khoa học và toàn diện hơnchúng tôi thực hiện đề tài này nhằm các mục tiêu sau:

1 Đánh giá độc tính bán trường diễn của cốm tan “Tiêu phì linh” trên thực nghiệm.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của cốm tan “Tiêu phì linh” trên bệnh nhân có hội chứng RLLPM nguyên phát

CE = Cholesterol este hóa

1.1 HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.1.1 Đại cương về lipid và lipoprotein máu

* Lipid máu bao gồm:

- Cholesterol (cholesterol tự do và cholesterol este hóa), triglycerid,phospholipid và các acid béo tự do

- Lipid là một thành phần quan trọng của màng tế bào Các lipid đều khôngtan trong nước nên để tuần hoàn được trong huyết tương, chúng phải kết hợp vớiprotein tạo thành phức hợp gọi là lipoprotein (LP) [18]

*Các Lipoprotein:

Lipoprotein (LP) là những phân tử hình cầu gồm phần nhân và phần vỏ [1], [18],[81]

Hình 1.1 Cấu trúc của lipoprotein (theo G Turpin, 1991) [82]

- Phần nhân trung tâm, chứa triglycerid và cholesterol este hoá khôngphân cực [18], [81]

- Phần lớp vỏ được cấu tạo bởi các phân tử lipid phân cực gồmphospholipid, cholesterol tự do và các apoprotein Phần vỏ này đảm bảo tính tancủa LP trong huyết tương có tác dụng vận chuyển các lipid không tan [18].

* Phân loại lipoprotein:

Lipoprotein có 5 dạng chính được phân loại dựa vào tỷ trọng bằngphương pháp siêu ly tâm Độ lắng của các loại LP khi siêu ly tâm tỷ lệ nghịchvới trữ lượng lipid [1], [18], [81]

- CM (Chylomicron): Là chất vận chuyển triglycerid ngoại sinh tới gan

- VLDL – C (Very low density Lipoprotein- Cholesterol): Lipoprotein có

tỉ trọng rất thấp, là chất vận chuyển triglycerid nội sinh

- IDL - C (Intermediate density lipoprotein - Cholesterol): Cholesterol củalipoprotein tỉ trọng trung gian được tạo ra trong quá trình chuyển hóa của VLDL

- LDL - C (Low density lipoprotein - Cholesterol): Cholesterol củalipoprotein tỉ trọng thấp là chất vận chuyển cholesterol đến các tế bào

- HDL - C (High density lipoprotein - Cholesterol): Lipoprotein tỉ trọng cao,

là chất vận chuyển cholesterol từ tế bào ngoại vi về gan

* Các con đường chuyển hóa lipoprotein:

Chuyển hóa của lipid trong máu gồm 2 con đường: ngoại sinh và nội sinh[18], [70], [77]

Hình 1.2 Các con đường chuyển hoá lipoprotein [18]

 Chuyển hóa lipid máu ngoại sinh

Con đường này liên quan đến lipid thức ăn, xảy ra sau bữa ăn có nhiều

mỡ, là con đường vận chuyển triglycerid và cholesterol do thức ăn cung cấpđến các mô khác nhau của cơ thể [18], [77], [81]

Quá trình tiêu hoá lipid ở ruột tạo ra glycerol, acid béo, monoglycerid.Sau khi hấp thu các sản phẩm này, tế bào niêm mạc ruột sẽ tái tổng hợptriglycerid, đồng thời nó cũng tổng hợp apoprotein để tạo chylomicron.Chylomicron được hấp thu qua màng đáy vào mạch bạch huyết, qua ống ngựcvào hệ tuần hoàn, rồi theo ḍng máu đến các mô khác nhau [18], [77], [81]

 Chuyển hóa lipid máu nội sinh

Con đường này liên quan đến lipid chủ yếu có nguồn gốc từ gan, là conđường vận chuyển triglycerid và cholesterol từ gan đến các mô khác nhau của

cơ thể và ngược lại [18], [77], [81]

Bình thường quá trình tổng hợp và thoái hóa lipoprotein là cân bằngnhau, khi có sự bất thường trong quá trình tổng hợp và thoái hóa sẽ gây nênrối loạn lipid máu [4]

1.1.2 Nguyên nhân của rối loạn lipid máu

RLLPM được chia làm hai loại là RLLPM tiên phát và RLLPM thứ phát.RLLPM tiên phát thường gặp hơn RLLPM thứ phát [15], [18], [77], [81]

1.1.2.1 RLLPM tiên phát

Thường liên quan đến yếu tố gia đình, gen

Bảng 1.1 RLLPM tiên phát theo Valencia – 1987

Bệnh lý

Phương thức di truyền

Rối loạn lipoprotein

Sinh bệnh học

Rối loạn sinh hóa Biểu hiện lâm

Giảm thanh lọc IDL

và LDL khỏi huyết tương

U vàng gân vữa

sơ sớm Thiếu Apo B

gia đình

Trội NST

Đột biến

↑Chylomycron

Thiếu LP- Lipase

↓Phân hủy TG U vàng nhú,

viêm tụy Tăng TG gia

đình

Trội, NST

Không rõ

↑tiết VLDL giàu TG

Uvàng nhú, viêm tụy, Tăng lipid hỗn

hợp gia đình

Trội, NST thường

↑VLDLvà hoặc LDL, ↓ HDL

IDL,↑chylomic ron,↓LDL,

↓HDL

ApoE2 Isoforms

↓Phân hủy LP giàu

TG do thiếu apoEisform

U vàng củ, u vàng gan tay, gan chân

1.1.2.2.RLLPM thứ phát

Bảng 1.2 RLLPM thứ phát theo Valencia – 1987

huyết

Rối loạn lipoprotein huyết

Nghiện thuốc lá TG và hoặc CT 

Nghiện rượu TG và hoặc CT 

Dùng thuốc tránh thai TG  VLDL-C, HDL-CThuốc ức chế bêta-giao

1.1.3 Phân loại rối loạn lipid máu

1.1.3.1 Phân loại của Fredrickson

Năm 1965, Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm cácthành phần lipoprotein xếp hội chứng RLLPM thành 5 typ trong đó týp IIđược chia thành 2 kiểu IIa và IIb Từ năm 1970 cách phân loại này đã trởthành phân loại quốc tế [15], [75], [80]

Bảng 1.3 Phân loại rối loạn lipid và lipoprotein máu theo Fredrickson [16],

Tần số xuất hiện

Mức độ nguy hiểm với XVĐM

- Týp II: Được phân thành 2 týp nhỏ là IIa và IIb

+ Týp IIa: tăng Cholesterol nguyên phát (chỉ tăng Cholesterol và LDL).+ Týp IIb: Tăng lipit máu hỗn hợp (tăng Cholesterol và LDL tăng rất cao,tăng VLDL)

- Týp III: Tăng IDL

- Týp IV: Tăng VLDL.

- Týp V: Tăng Triglycerid hỗn hợp (tăng CM và VLDL)

Cách phân loại này cho biết sự thay đổi các thành phần của lipid máu dễgây VXĐM nhưng không cho biết sự thay đổi thành phần của lipid máu có tácdụng chống VXĐM

1.1.3.2 Phân loại của hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu

Hiệp hội VXĐM Châu âu (EAS- 1987) phân loại rối loạn lipid thành 5 týp [62], [67]

Bảng 1.4 Bảng phân loại theo hiệp hội VXĐM Châu Âu

mmol/l

Triglycerid mmol/l

1.1.3.3 Phân loại của chương trình giáo dục Quốc gia về cholesterol của

Mỹ (National cholesterol education program - NCEP)

Năm 2001, Ban cố vấn chương trình giáo dục Quốc gia về cholesterolcủa Mỹ đã phát hiện đánh giá và điều trị tăng cholesterol máu ở người lớn(Adul Treatment Panel III- ATP III)

Xác định đầy đủ các thông số lipoprotein lúc đói sau ăn 9-12 giờ

Cách phân loại này cho biết sự thay đổi các thành phần lipid máu dễgây VXĐM và có tác dụng bảo vệ chống VXĐM đồng thời nó cũng cho biếtmức độ rối loạn các thành phần trên Đây là cách phân loại mới nhất

Bảng 1.5 Phân loại theo ATPIII về LDL – C, CT, HDL – C (mmol/l)

LDL- C

2,6-3,3 mmol/l Gần tối ưu/ trên mức tối ưu

CT toàn phần

HDL- C

1.1.3.4 Phân loại của De Gennes [27], [29]

Có 3 týp rối loạn lipid máu, chỉ dựa vào cholesterol và triglycerid

* Tăng cholesterol đơn thuần

- Cholesterol huyết thanh tăng > 5,2 mmol/l

- Triglycerid bình thường hoặc tăng nhẹ

- Tỷ lệ CT/ TG > 2,5

* Tăng triglycerid

- Cholesterol có thể tăng nhẹ

- Triglycerid rất cao, khi triglycerid > 11,5 mmol/l trong máu luôn cóchylomcron.

* Tăng lipid máu hỗn hợp

- Cholesterol tăng vừa phải

- Triglycerid tăng nhiều hơn

- Tỷ lệ CT/TG < 2,5

Cách phân loại này tiện sử dụng trên lâm sàng

1.1.4 Hội chứng rối loạn lipid máu với bệnh vữa xơ động mạch

* Khái niệm về vữa xơ động mạch: VXĐM là bệnh của động mạch lớn

và vừa, được thể hiện bằng 2 loại tổn thương cơ bản, đặc trưng là mảng vữa rấtgiàu cholesterol và tổ chức xơ, xảy ra ở lớp nội mạc và một phần trung mạc Nólàm hẹp dần lòng động mạch và cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng các tổ chức[18], [33], [81]

* Cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch

Nghiên cứu điều tra dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh VXĐM tiếnhành ở Framingham cho thấy có mối tương quan thuận giữa nồng độcholesterol máu và tỷ lệ tử vong do VXĐM [17], [24], [68]

Cơ chế gây VXĐM của LDL-C còn chưa được rõ ràng, đầy đủ; nhưng

sự oxy hóa LDL-C trong thành động mạch rất quan trọng trong bệnh sinh của

xơ vữa Bình thường LDL-C được lấy ra khỏi huyết tương nhờ các thụ thểLDL-C, khi LDL-C tăng quá mức: Các đại thực bào, các tế bào cơ trơn có cácthụ thể tiếp nhận LDL-C nhưng lại không có khả năng tự điều hòa cholesterolnên thu nhận tất cả LDL-C oxy hóa và bị biến ðổi thành các tế bào bọt Ðây làtổn thýõng sớm của VXÐM và là ðiểm báo trýớc những tổn thýõng cấp diễnhõn Cholesterol tích tụ trong tế bào ðến mức quá tải sẽ làm cãng vỡ tế bào.Tiếp theo sự chết của các tế bào là sự thanh toán dọn dẹp chúng của các ðạithực bào Các tế bào này cũng bị chết ðể lại sự nham nhở trong lòng động

mạch, từ đó làm tăng sự kết tụ tiểu cầu dẫn đến sự dày lên và xơ cứng làmhẹp lòng động mạch [18], [33], [80] Cholesterol là thành phần quan trọngnhất trong các lipid ứ đọng ở mảng vữa Cholesterol máu càng cao thì tần suấtmắc các bệnh VXĐM càng lớn, nhất là ở những người cao tuổi [18], [80].Trong bệnh VXĐM hay gặp do tăng LDL-C, tăng cholesterol, tăngtriglycerid, nhất là khi đồng thời có giảm HDL-C, tăng lipoprotein (a) [18],[66], [71]

- Tăng huyết áp, hút thuốc lá nhiều, đái tháo đường… cũng gây nên tổnthương tế bào nội mô làm cho các lipoprotein dễ thâm nhập vào thành động mạch.Đây cũng là các yếu tố nguy cơ gây VXĐM [34], [77], [81]

* Mối liên quan giữa tăng Lipid máu và bệnh vữa xơ động mạch

- Cholesterol và tử vong do BMV có mối tương quan thuận [17], [62],[71] Nghiên cứu của Kannel và cộng sự đã cho thấy: Khi CT tăng trên 2,5 g/lthì nguy cơ BMV tăng 2,25 - 3,25 lần; khi CT từ 5,2 - 6,5 mmol/l thì tử vong

do BMV tăng gấp đôi, CT từ 5,2 - 7,8 mmol/l thì tử vong do BMV tăng gấpbốn lần [16], [62], [68]

- Các nghiên cứu còn cho thấy tăng huyết áp và tăng cholesterol máu có tácdụng hiệp đồng mạnh mẽ trong quá trình thúc đẩy VXĐM [29], [73], [76]

- Ở Việt Nam, bệnh VXĐM với các biểu hiện như suy vành, đột tử, nhồimáu cơ tim đang có xu hướng tăng nhanh theo nhịp độ phát triển của xã hội Canthiệp vào chứng RLLPM là cần thiết để giảm các tai biến do VXĐM gây nên [25]

1.1.5 Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu

1.1.5.1 Mục tiêu: điều trị hội chứng rối loạn lipid máu là đưa thông số lipid

về dưới dạng bình thường hoặc gần bình thường Việc chọn mục tiêu thích

hợp phải dựa vào việc phát hiện và đánh giá tính chất của các yếu tố nguy cơtrên bệnh nhân như tiền sử suy mạch vành, nhồi máu cơ tim, tai biến mạchnão, THA, đái tháo đường

* Khuyến cáo của hội tim mạch Việt Nam 2006

Bảng 1.6: Khuyến cáo điều trị RLLPM theo mức độ LDL-C [17], [25]

< 130 (3,4 mmol/l)

- Nguy cơ cao - trung bình

≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm từ 10 - 20 %

< 130 (3,4 mmol/l) Tối ưu < 100

< 160 (4,1 mmol/l)

- Nguy cơ trung bình

≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm < 10% (3,4 mmol/l)< 130 (4,1 mmol/l)< 160

- Nguy cơ thấp: 1-2 YTNC (4,1 mmol/l)< 160 < 190

- Đái tháo đường

Khi HDL-C > 1,6 mmol/l ( > 60 mg/dl ) được coi như một yếu tố nguy cơ âmtính, giúp làm giảm bớt một yếu tố nguy cơ

1.1.5.2 Điều trị cụ thể

a) Điều chỉnh chế độ ăn uống, sinh hoạt: điều chỉnh chế độ ăn uống và sinh

hoạt ít nhất trong 3 tháng [17], [58], [76]

Chế độ ăn kiêng: Giảm mỡ động vật chứa nhiều acid béo no, hạn chếthức ăn chứa nhiều CT như thịt, mỡ động vật, trứng, sữa toàn phần, phủ tạngđộng vật, các loại phomat, kem Tăng cường ăn dầu thực vật, cá có nhiều acidbéo không bão hoà, hoa quả tươi, rau, các loại ngũ cốc với lượng tinh bột chiếmkhoảng 55 - 60% khẩu phần Chế độ ăn sẽ phải duy trì lâu dài cho dù có dùngthuốc hay không dùng thuốc Ở những bệnh nhân có béo phì thì cần phải giảmcân nặng (nên bắt đầu giảm dần dần lượng calo hàng ngày, thường hạn chế ởmức 1600 calo/ngày) Ở những bệnh nhân tăng triglycerid: cần hạn chế mỡ độngvật, đường và rượu [16], [24], [36], [77].

- Chế độ sinh hoạt: làm việc điều độ, tránh các stress, tránh các chấn thươngtình cảm, nghỉ ngơi, giải trí, cần tăng cường vận động, không hút thuốc lá, tập thểdục, dưỡng sinh, xoa bóp, tăng cường đi bộ [9], [16], [77]

Điều trị phải bắt đầu bằng điều chỉnh chế độ ăn và luyện tập Dùng thuốc khi

đã điều chỉnh chế độ ăn một thời gian mà thất bại hoặc phải bắt đầu ngay khi: (1) cóquá nhiều yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành và lượng LDL - C trong máu cao ( > 4,1mmol/l); hoặc (2) khi lượng LDL - C trong máu quá cao ( > 5 mmol/l) [16], [77]

b) Điều trị bằng thuốc

Khi bệnh nhân đã có biểu hiện bệnh mạch vành hoặc có nguy cơ tươngđương BMV cần điều chỉnh chế độ ăn thật nghiêm ngặt cho mọi bệnh nhân,đồng thời dùng thuốc Mục đích điều trị chủ yếu là phải làm giảm đượcLDL-C < 2,6 mmol/l (< 100 mg/dl) [3], [24], [25], [67]

Với các loại yếu tố nguy cơ khác thì xem xét việc thêm thuốc điều trị sau

3 tháng trị liệu bằng thay đổi cách ăn uống và sinh hoạt [25], [77]

Ngày nay có rất nhiều thuốc để lựa chọn điều trị tăng cholesterol máu.Dưới đây là các nhóm thuốc chính:

*Thuốc gắn acid mật: (Cholestyramine và Colestipol) thuốc bột 4g,

Nhựa trao đổi ion, các nhựa này mang điện tích dương sẽ gắn vào cácacid mật mang điện tích âm làm tăng bộc lộ các thụ thể LDL ở mặt tế bào gan

để tăng cường thu nạp LDL-C từ huyết tương và làm tăng hoạt tính củaHMG-CoA reductase, là enzym kiểm soát tổng hợp cholesterol

+ Tác dụng: Giảm cholesterol, giảm LDL và tăng nhẹ HDL Có thể tăng

TG và VLDL

+ Chỉ định: Điều trị chứng tăng cholesterol máu gia đình ở người trẻ

+ Tác dụng không mong muốn: Đầy chướng bụng, táo bón; tăng phosphatasekiềm và tăng enzyme transaminase trong gan; nhiễm toan huyết, hiếm gặp tăngtriglycerid huyết [15], [16], [17], [70], [72]

* Thuốc nhóm Acid nicotinic: Dilexpal 500mg, Novacyl 670mg

- Tác dụng: giảm LDL, tăng nhẹ HDL

- Chỉ định: Týp IIa, IIb, III, IV

- Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hóa, nóng rát dạ dầy, chán ăn,buồn nôn, bừng mặt, tăng men gan

* Dẫn chất của Acid fibric: gồm có:

+Tác dụng phụ: đầy bụng, buồn nôn, ỉa lỏng, mẩn ngứa, có thể tăngmen gan, yếu cơ [17], [64], [65].

* Dẫn xuất Statin: Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin,Atorvastatin, Rosuvastatin

Các Statin ức chế men HMG COA Reductase, do đó làm giảm quá trìnhtổng hợp Mevalonate pyrophosphate là tiền chất trong quá trình tổng hợp CT,làm tăng tổng hợp các cảm thụ cho LDL, tăng giáng hóa LDL theo con đườngcác cảm thụ Các statin làm giảm CT là chính, làm giảm nhẹ TG và tăng nhẹHDL [15], [53], [59], [70]

+ Tác dụng: giảm LDL - C, triglycerid và tăng HDL-C

+ Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa với các biểu hiện ỉa chảy, táo bón, đầyhơi, đau bụng, buồn nôn; gặp ở khoảng 5% bệnh nhân, đau đầu (4 - 9%),chóng mặt (3 - 5%), nhìn mờ (1 - 2%), mất ngủ, suy nhược, nổi mẩn, yếu cơ,tăng men gan [15], [16], [79]

1.2 HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN 1.2.1 Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể

Tân dịch nói chung là tất cả các chất dịch bình thường trong cơ thể Tân

là chất trong, dịch là chất đục Tân dịch là một trong những cơ sở vật chất cho

sự sống, do dinh dưỡng của đồ ăn hóa ra, nhờ sự khí hóa của tam tiêu đi khắp toànthân, nuôi dưỡng các tạng phủ, cơ nhục, kinh mạch và bì phu Tân tạo thành huyếtdịch và không ngừng bổ sung dịch thể cho huyết dịch.Dịch lại bổ sung cho tinh,tủy làm cho khớp xương cử động được dễ dàng, làm nhuận da lông [8], [31]

Sự vận hóa tân dịch trong cơ thể như sau:

Thức ăn nước uống vào vị được tỳ vận hóa: đồ ăn uống được tỳ phân hóathành chất thanh đưa lên phế, chất trọc được đưa xuống đại tràng thành phân

ra ngoài Chất thanh ở phế được phân thành hai loại: phần thanh đi nuôi cơthể lục phủ, ngũ tạng, cân cốt, kinh mạch Phần trọc đưa xuống thận: thận chủkhí hóa bàng quang Thủy dịch ở bàng quang được mệnh môn hỏa ôn ấm,phân thành 2 loại: dịch trong thành tinh chất đi nuôi cơ thể, dịch đục thànhnước tiểu ra ngoài Quá trình này đều do sự khí hóa của tam tiêu [8], [27],[31] Khi có sự rối loạn chuyển hóa tân dịch sẽ sinh ra đàm thấp, đàm ẩm

Trong y văn của YHCT không có hội chứng RLLPM, nhưng dựa trênnhững biểu hiện lâm sàng và các nghiên cứu của các tác giả Trung Quốc, NhậtBản, Việt Nam đã cho thấy: Hội chứng này thuộc phạm vi chứng “đàm thấp’’

1.2.2 Những đặc điểm cơ bản của đàm

Theo YHCT đàm là chất đặc, ẩm là chất loãng; sự hình thành đàm ẩm là

do sự vận hóa bất thường của tân dịch, do các tác nhân: lục dâm thất tình và

ăn uống không điều độ gây nên Đàm ẩm sau khi hình thành sẽ theo khí đi cácnơi, ở ngoài đến cân xương, trong đến tạng phủ, không đâu không đến, làm ảnhhưởng đến sự vận hành khí huyết, sự thăng giáng của khí mà gây các chứngbệnh ở các bộ phận cơ thể Ở đây đàm ẩm là một sản vật bệnh lý, liên hệ vớiYHHĐ thì đàm ẩm giống như sự lắng đọng của lipid ở thành động mạch Sựhình thành đàm ẩm có liên quan đến 3 tạng: phế, tỳ, thận [8], [27], [31], [49]

1.2.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của chứng đàm

* Nguyên nhân:

- Do ăn uống không điều độ: ăn nhiều thức ăn ngọt béo, nhiều cao lương

mĩ vị, uống nhiều rượu, làm việc trí óc quá sức, làm tổn thương tỳ vị, dẫn đếnđàm thấp nội sinh

- Do ít vận động thể lực, đàm ứ trệ lâu ngày, khí huyết không lưu thông,dẫn đến khí trệ, huyết ứ Sách Tố vấn thiên “tuyên minh ngũ khí luận” viết:

“Cửu ngọa thương khí, cửu tọa thương nhục” (nằm nhiều hại khí, ngồi nhiềuhại cơ nhục) Thương khí dẫn đến khí hư, thương nhục dẫn đến tỳ hư, tỳ khí

hư suy mà gây ra bệnh [35]

- Do thất tình (yếu tố tinh thần): lo nghĩ hại tỳ, giận dữ hại can; can mộcvượng khắc tỳ thổ làm tỳ thổ rối loạn hư yếu dẫn đến sự vận hóa bị suy giảm,đàm thấp ứ trệ kinh mạch mà gây ra bệnh [35]

- Do tiên thiên bất túc (yếu tố thể chất): trong sách Linh khu thiên “thọyểu cương nhu” viết: “con người ta sinh ra có cương, có nhu, có cường cónhược, có dài có ngắn, có âm có dương” Khi tiên thiên bất túc làm cho thậnkhí bất túc, thận dương hư không ôn ấm được tỳ dương, tỳ không vận hóađược thủy thấp, sinh đàm ẩm [35]

* Cơ chế bệnh sinh:

Đàm thấp là một chứng bệnh có đặc điểm “bản hư, tiêu thực”: “tiêu” làđàm trọc, huyết ứ, “bản” là công năng tạng phủ thất điều hoặc hư tổn trong đóliên quan đến tỳ, thận, can, tâm mà đặc biệt là hai tạng tỳ và thận Do ẩm thựcthất điều hoặc do thất tình, hoặc do tiên thiên bất túc làm cho công năng củacác tạng phủ rối loạn, hư suy [8], [35]

- Tỳ là nguồn sinh đàm, tỳ khí hư không vận hóa được thủy cốc làm chochất thanh khó thăng lên, chất trọc khó giáng xuống, chất tinh vi của thủy cốckhông thể vận hóa, lưu chuyển được bình thường, tụ lại mà hóa thành đàmtrọc mà gây ra bệnh Mặt khác, do tỳ thổ suy yếu không chế được thủy thấp

khiến thủy thấp ngưng đọng lại mà thành đàm [8], [35].

- Thận là gốc của đàm, thận dương hư suy, hỏa không ôn ấm được tỳ thổ;thủy thấp tân dịch không hóa khí được tràn lên mà thành đàm Thận âm hư,

hư hỏa ở hạ tiêu bốc lên hun nấu tân dịch cũng tạo đàm [8], [35]

- Can hư cũng có thể sinh đàm, các chứng uất đàm, khí đàm, phong đàmđều có liên quan đến tạng can [8], [35]

- Phế hư mất khả năng túc giáng thông điều thủy đạo, thủy dịch ngưnglại thành đàm [8], [35]

Đàm khi đã sinh ra theo khí phân bố ở nhiều nơi trong cơ thể làm chokinh lạc bế tắc, huyết mạch không thông, mạch lạc ứ trệ mà sinh ra các chứngđàm thấp, huyết ứ, đầu thống, huyễn vựng… với các biểu hiện lâm sàngtương tự như hội chứng rối loạn lipid máu, bệnh vữa xơ động mạch củaYHHĐ [35]

- Do phong táo gây tổn thương phế làm tân dịch của phế bị khô ráo, táođàm sinh ra là do phế âm không đủ, tân dịch bị khô lại thành đàm.

- Triệu chứng: ho khan có khạc đờm, đờm đặc mà dính, họng khô ráovướng đau, ho nhiều, tiếng khàn

- Phép chữa: nhuận táo, hóa đàm với bài thuốc cổ phương điển hình là

“Bối mẫu qua lâu tán”: Bối mẫu 10g, qua lâu 10g, thiên hoa phấn 12g, cátcánh 12g, quất hồng 10g, bạch linh 12g

* Nhiệt đàm:

- Được tạo thành là do bởi nhiệt tà ở bên trong mạnh, thiêu đốt tân dịch

mà tạo thành đàm hỏa Nhiệt đàm sinh ra do tà nhiệt thịnh ở trong chưng đốttân dịch, nhiệt uất lâu hóa hỏa, thành đàm hỏa

- Triệu chứng: khạc ra đờm vàng đặc, mặt đỏ, phiền nóng, miệng khô,mạch sác

- Phép chữa: thanh nhiệt hóa đàm với bài thuốc cổ phương điển hình là

“Thanh khí hóa đàm hoàn”: Qua lâu, bạch linh, trần bì, chỉ thực, hoàng cầm,hạnh nhân, mỗi thứ 8-12 g, nam tinh 12g, bán hạ chế 12g Tất cả tán nhỏ làmhoàn với nước gừng

* Phong đàm:

- Phong đàm trên lâm sàng có 2 loại: ngoại phong và nội phong

- Triệu chứng: nhẹ thì đau đầu, choáng váng, ho nhiều đờm, nặng thì đauđầu, mắt tối sầm, ngã ra hôn mê, liệt nửa người

- Phép chữa:

+ Ngoại phong: chỉ khái hoá đàm, sơ phong giải biểu với bài thuốc điểnhình là “Chỉ thấu tán”: kinh giới 12g, tử uyển 12g, bạch tiền 12g, cam thảo4g, cát cánh 12g, bách bộ 12g, trần bì 8g Tất cả tán bột, mỗi lần uống 8g,ngày 3 lần

+ Nội phong: kiện tỳ trừ thấp, hóa đàm, tức phong, dùng bài thuốc bán

hạ bạch truật thiên ma thang: gồm bán hạ chế 8g, bạch linh 12g, bạnh truật12g, cam thảo 4g, thiên ma 8g, trần bì 8g, sinh khương 2 lát, đại táo 2 quả.Ngày 1 thang sắc uống

1.2.5 Tình hình nghiên cứu và ứng dụng thuốc YHCT trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu

1.2.5.1.Tại Việt Nam

Nghiên cứu về các vị thuốc

* Nguyễn Kim Phượng, Đoàn Thị Nhu (1991): nghiên cứu tác dụng

của viên Bidentin chiết xuất từ ngưu tất: làm giảm CT ở 43% bệnh nhân [47]

* Bùi Thị Nguyệt (1995) đánh giá tác dụng của viên ngưu tất trong việc

điều chỉnh RLLPM Kết quả thuốc làm giảm CT trên 65% bệnh nhân sau 2tháng điều trị [46]

* Viên nén hạ mỡ ngưu tất (Bùi Kim hoa, Nguyễn Thị Bay - 2007):

Điều trị trên 30 bệnh nhân, sau 2 tháng đã làm giảm CT 14,06%, giảm TG15,38%, giảm LDL- C 21,07% và làm tăng HDL-C là 0,79% [23]

* Nguyễn Thị Sơn (2007) nghiên cứu về trà cây rau mương, điều trị cho

42 bệnh nhân có RLLPM trong 2 tháng đã làm giảm CT 12% và làm giảmLDL-C 15% [51]

* Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng RLLPM của Nấm Hồng chi

Đà Lạt (Phạm Thị Bạch Yến, 2009 ): với liều 4g/24giờ và 15g/24giờ sau 40

ngày điều trị đã làm giảm rõ rệt CT toàn phần (13,63% và 22,09%) [60]

Nghiên cứu về các bài thuốc:

* Trần Thị Hiền (1996): nghiên cứu tác dụng hạ CT của bài thuốc “Nhị

trần thang” cho thấy bài thuốc làm giảm 13% CT, 37% TG, làm tăng 20%HDL-C và làm giảm 19% LDL-C [22]

* Bài thuốc “Giáng chỉ ẩm” (Nguyễn Nhược Kim, Phan Việt Hà

-1998): Thành phần bài thuốc gồm: Đan sâm 20g, Hà thủ ô 20g, Sơn tra 20g,

Kỷ tử 15g, Thảo quyết minh 20g Bài thuốc đã được dùng điều trị cho 30bệnh nhân rối loạn lipid máu; thuốc đã làm giảm CT 13,54%, giảm LDL-C15,23%, giảm TG 32,67%, tăng HDL-C 17,07% sau 40 ngày điều trị [19]

* Hoàng Khánh Toàn (1998) nghiên cứu tác dụng điều chỉnh RLLPM

thể phong đàm của bài thuốc cổ phương ”Bán hạ bạch truật thiên ma thang”cho thấy thuốc có tác dụng làm giảm 16% CT, 31,5% TG, làm tăng 19,8%HDL-C và làm giảm 20,2% LDL-C [55]

* Bài thuốc LP4 (Lê Văn Thành - 2003): thành phần: Hà thủ ô 20g, Đan

sâm 20g, Thổ phục linh 20g, nấm Linh chi 5g, Thảo quyết minh 20g, Sơn tra20g; điều trị cho 52 bệnh nhân RLLPM; thuốc đã làm giảm CT 8,8%, giảm

TG 6,85%, giảm LDL-C 11,2% đồng thời làm tăng HDL-C 11,2% [52]

* Nguyễn Thùy Hương (2004) nghiên cứu tác dụng của viên nén ‘‘hạ

mỡ’’ trong điều trị hội chứng RLLPM, thành phần: Hà thủ ô, thảo quyết minh,ngưu tất, sơn tra, đại hoàng, sa nhân Sau 2 tháng điều trị thấy giảm CT 13%,LDL-C 20,7% ở nhóm RLLPM Đối với nhóm bệnh nhân RLLPM có THAgiảm 13,8% CT và 18,3% LDL-C [27]

* Bùi Thị Mẫn (2004) nghiên cứu tác dụng điều trị RLLPM của viên

BCK sản xuất dựa trên cơ sở bài thuốc “Sơn tra nhị trần” có tác dụng làmgiảm 18,34% CT, 27,7% TG, 18,3% LDL-C, tăng 18,6% HDL-C [43].

* Vũ Việt Hằng (2005), nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng RLLPM

của cốm GCL, dựa trên cơ sở bài thuốc ”Giáng chỉ thang gia vị linh chi” Kếtquả: Giảm 16,19% CT, 26,65% TG, 10,49% LDL-C, tăng 7,14% HDL-C [21]

1.2.5.2 Tại Trung Quốc

YHCT Trung Quốc trên cơ sở biện chứng luận trị, nghiên cứu sử dụngcác bài thuốc cổ phương kết hợp nghiên cứu thực nghiệm trên mô hình độngvật đã tập hợp thành 9 phương pháp điều trị cơ bản sau [35], [37], [42], [83]

- Hoạt huyết hóa ứ: là thuốc tăng cường lưu thông huyết dịch trong mạchmáu, có tác dụng ngăn ngừa sự đọng lại của lipid Các vị thuốc thường dùnglà: đan sâm, hồng hoa, xuyên khung, xích thược

- Tư âm dưỡng huyết: Dùng hà thủ ô độc vị hoặc tư âm dưỡng huyết thang

- Trừ đàm hóa trọc: Bài cổ phương Nhị trần thang hoặc Bạch kim hoàn

- Thư can bình can: Dùng bài Thảo quyết minh thang, Sài hồ sơ canthang hợp với Bảo hòa hoàn

- Lợi thủy thẩm thấp: Phương Nhân truật thang

- Thanh nhiệt giải độc: dùng viên cốt khí, viên đại hoàng

- Ôn thông kinh dương: Phương: Bảo hòa hoàn, Trầm hương bát vị tán

- Bổ ích nguyên khí: Dùng bài Thất vị bạch truật tán

- Tiêu thực đạo trệ: mạch nha, sơn tra

* Phân loại nhóm thuốc điều trị theo từng thành phần của lipid máu [37], [42], [69]

- Nhóm giảm cholesterol: hà thủ ô, đỗ trọng, cam thảo, bạch quả, mộtdược, cát căn

- Nhóm giảm triglycerid: kim ngân hoa, đại hoàng, linh chi, rễ đại mạch,thổ miết trùng

- Nhóm giảm cả cholesterol và triglycerid : thảo quyết minh, bồ hoàng,ngũ linh chi, đông trùng hạ thảo, nữ trinh tử, nhân sâm, nhân trần, cốt khí, đansâm, côn bố, hải tảo, sơn tra, trạch tả, tam thất, nghệ…

- Nhóm có tác dụng tăng HDL-C: hà thủ ô, sài hồ, thổ miết trùng…

* Một số bài thuốc có tác dụng hạ lipid được nghiên cứu tại Trung Quốc [35],[37], [38], [39]

+ Bạch kim giáng chỉ phương (Trần Vũ, Sở nghiên cứu y học khu Nghi

Xuân, Tỉnh Giang Tây).Thành phần: Uất kim 7 lạng, Bạch phàn 3 lạng Kết

quả: trên 334 BN, CT giảm trung bình 85,8 mg%, TG 70,6 mg%, -lipoprotein giảm trung bình 175,69%

+ Giáng chỉ linh phương (Lý Vĩ Thành, trường vệ sinh khu Thường

Đức, Tỉnh Hồ Nam): Thành phần: Hà thủ ô, Trạch tả, Hoàng tinh, Kim anh tử,

Sơn tra đều 3g, Thảo quyết minh 6g, Mộc hương 1g, nấu cao chế viên Ngày

3 lần, mỗi lần 8 viên x 3 tháng

Kết quả: CT giảm trung bình 82,44 mg%, đạt hiệu quả tốt là 67,6%) TGgiảm trung bình là 150,15 mg%, đạt hiệu quả tốt 52,73%

+ Đơn điền giáng chi hoàn (Hoàng Chấn Đông, Sở nghiên cứu tim

mạch, Tỉnh Quảng Đông): Thành phần: Đan sâm 9 - 12g, Tam thất 0,3- 1,5g,

Xuyên khung 6 - 9g, Trạch tả 9- 12g, Nhân sâm 5- 10g, Đương quy 9- 12g,

Hà thủ ô đỏ 10- 15g, Hoàng tinh 10 - 15g, tán bột mịn làm hoàn mỗi ngày 4gchia 2 lần sáng tối x 45 ngày

Kết quả: CT máu giảm trung bình 52,8mg%, 45,8% BN đạt hiệu quả tốt

TG giảm trung bình 147,2mg %, 71,3% BN đạt kết quả tốt

+ Giáng chỉ phương (Mã Phong, bệnh viện Giải phóng quân Trung

Quốc 371) Thành phần: Sơn tra, Thảo quyết minh, Đan sâm chế thành viên

mỗi viên có hàm lượng cao thuốc 0,25g, tương đương 2,9g thuốc sống, mỗilần uống 2 - 4 viên, ngày uống 3 lần, một liệu trình là một tháng

Kết quả: điều trị ở 64 BN có tăng CT máu cao giảm trung běnh 88,3mg

% TG máu cao có 43 BN sau điều trị giảm trung bình 68,1 mg%

Như vậy Trung Quốc đã có nhiều năm nghiên cứu trên lâm sàng, trênthực nghiệm hội chứng tăng lipid máu và đã chứng minh rằng thuốc YHCT cótác dụng tương đối tốt trong trị liệu, nguồn thuốc phong phú, dễ tìm, rẻ tiền,tác dụng phụ ít [28], [35]

1.2.6 Tổng quan về bài thuốc nghiên cứu

Cốm tan Tiêu phì linh là một bài thuốc dựa trên cơ sở bài thuốc “Huyết chí

linh” trong dược điển Trung Quốc trong quá trình điều trị trên lâm sàng đã cógia giảm các vị thuốc của Việt nam, để phù hợp với điều kiện của nướcta.Thuốc được sản xuất tại khoa dược của bệnh viện YHCT TW, đã được nghiêncứu đánh giá độc tính cấp và bước đầu áp dụng điều trị hội chứng RLLPMnguyên phát trên lâm sàng tại khoa nội

Thành phần gồm 6 vị: Hà thủ ô 16g, Thảo quyết minh 12g, Sơn tra 8g, Hàdiệp 16g, Nga truật 12g, Trạch tả 12g

+ Tác dụng: Bài thuốc có tác dụng trừ thấp, tiêu thực, hóa đàm

+ Điều trị: Các trường hợp RLLPM, béo phì

+ Liều dùng: 20g/ngày, uống chia 2 lần sáng/chiều sau bữa ăn

+ Dạng trình bày: Cốm tan đóng gói 5g/gói

Các vị thuốc trong chế phẩm Tiêu phì linh

* Hà thủ ô đỏ: còn gọi là thủ ô, giao đằng, địa tinh [2], [6], [26], [31], [41].

- Tên khoa học: Radix Fallopiae multiflorae, thuộc họ rau răm (Polygonaceae) Bộ phận dùng: rễ củ phơi khô của cây hà thủ ô đỏ, dùng hà

thủ ô chế theo dược điển Việt Nam IV

- Tính vị quy kinh: Đắng, ngọt, sáp, hơi ôn Quy kinh can thận

- Thành phần hóa học: chủ yếu là anthraglucozid với tỷ lệ 1,7%, trong đó

có Chrysophoanic acid, emodin, rhein, lecithin

- Liều lượng: 12-16g/ngày.

* Thảo quyết minh: còn gọi là hạt muồng, đậu ma [2], [6], [31], [41].

- Tên khoa học: Semen Sennae torae Thuộc họ đậu (Fabaceae) Bộ phận dùng là hạt già phơi khô hay sao vàng của cây thảo quyết minh (sennatora)

theo tiêu chuẩn dược Việt Nam IV

- Tính vị quy kinh: vị mặn, tính bình vào hai kinh can thận

- Thành phần hóa học: trong hạt có anthraglucozid, chất nhày, chấtprotid, chất béo và sắc tố

- Tác dụng:

Theo YHHĐ: Tăng co bóp ruột, chống táo bón; Hạ TG, hạ CT, tăngHDL; an thần

Theo YHCT: Thanh can, ích khí, khu phong, sáng mắt nhuận tràng, thông tiện

- Chỉ định điều trị: đau đầu, nhức mắt, đại tiện táo, điều trị tăng huyết áp, an thần

- Liều lượng: 12 g/ngày

* Sơn tra: còn có tên gọi bắc sơn tra, nam sơn tra, dã sơn tra, táo mèo [2],

[6], [31], [41], [57]

- Tên khoa học: Fructus Mali, thuộc họ hoa hồng (Rosaceae) Bộ phận

dùng: quả chín thái mỏng phơi khô hoặc sấy khô theo tiêu chuẩn dược ViệtNam IV

- Tính vị quy kinh: sơn tra có vị chua ngọt, tính ôn, vào 3 kinh tỳ, vị, can

- Thành phần hóa học: acid citric, acid tartric, vitamin C, chấthydratcacbon và protid

- Tác dụng:

Theo YHHĐ: sơn tra làm tăng co bóp co tim, làm tăng tuần hoàn mạchmáu cơ tim và mạch máu não, tăng độ nhạy của tim đối với glucozid chữatim, hạ lipid máu cao (hạ chủ yếu Triglycerid)

Theo YHCT: hành khí, tiêu độc, hóa đàm thấp, ứ trệ, giải độc

- Chỉ định điều trị: ăn uống không tiêu, đầy bụng, rối loạn tiêu hóa

- Liều lượng: 8g/ngày

* Hà diệp: còn có tên là lá sen [6], [31], [41], [48], [20].

- Tên khoa học: Folium Nelumbinis nucifera Bộ phận dùng:lá của cây sen (Nenumbo nucifera Gaertn), họ Sen (Nenumbonaceae) theo tiêu chuẩn

dược Việt Nam IV

- Tính vị quy kinh: vị đắng, tính bình vào 3 kinh can, tỳ, vị

- Thành phần hóa học: tanin, ancaloit trong đó nuciferin là thành phầnchính, nonuxiferin, roemerin

- Tác dụng:

Theo YHHĐ: An thần, chậm nhịp tim, chống béo phì, giảm mỡ máu, cầmmáu

Theo YHCT: thăng thanh tán ứ, thanh thử, hành thủy

- Chỉ định điều trị: Thử thấp, tiết tả, phù thũng, nôn máu, chảy máu cam,huyết lỵ

- Liều dùng: 16 g/ngày

* Nga truật [6], [7], [13], [30], [41], [40]

- Tên khoa học: Rhizoma Curcumae zedoariae.

- Bộ phận dùng: Thân rễ đã chế biến khô của cây Nga truật (Curcuma zedoaria), họ Gừng (Zingiberaceae).

- Tính vị quy kinh: Vị đắng, cay, tính ôn Vào các kinh can, tỳ

- Thành phần hóa học: Trong Nga truật có chừng 1-1,5% tinh dầu; 3,5%chất nhựa và chất nhầy Trong tinh dầu thành phần chủ yếu gồm có 48%

secquitecpen; 35% zingibezen; 9,65% xineol và một chất có tinh thể Tinh dầu cómàu vàng xanh nhạt, sánh, tỷ trọng 0,982 mùi vị gần như mùi long não.

- Tác dụng dược lý:

Theo YHHĐ:

+ Tiêu thực, tiêu đàm, kích thích tiêu hóa

+ Lợi mật, lợi tiểu: Điều trị viêm gan, tiểu buốt, tiểu rắt

+ Giải độc giảm đau, chống viêm loét dạ dày, phá huyết thông kinh.+ Dùng ngoài: Bôi kích thích lên da non, chống liền sẹo

Theo YHCT: phá huyết, chỉ thống, tiêu tích

- Chỉ định điều trị: Nga truật được dùng làm thuốc chữa đau bụng, ănkhông tiêu, đầy hơi, bế kinh, tích huyết, hành kinh máu đông thành cục

- Liều lượng: 12 g/ngày

* Trạch tả: còn có tên là cây mã đề nước [6], [7], [31], [41], [44].

- Tên khoa học: Rhizoma Alismatis của cây Trạch tả (Alisma orientalis),

họ Trạch tả (Alismataceae)

- Tính vị quy kinh: vị ngọt hàn vào kinh thận, bàng quang

- Bộ phận dùng: Thân củ phơi khô hay sấy khô theo tiêu chuẩn dược Việt Nam IV

- Thành phần hóa học: tinh dầu, 7% protid, 23% tinh bột

Sấy khô ở 70oC đến độ ẩm dưới 6%

Hà Thủ ô, Thảo quyết minh,

Hà diệp, Nga truật, Trạch tả

Chế biến sơ bộ (Rửa, cắt, thái, đập, dập tuỳ theo từng dược liệu), bào chế thành thuốc

Trộn với glucose theo tỷ lệ 1:3 trong máy trộn

Sát hạt ướt qua rây số 2000 Sấy ở

60oC-70oC

Sửa hạt qua rây

cỡ 1,25mm

KN bán thành phẩm

Đóng gói 20g/1 gói (túi 5 gói x20g) Xuất bán

CHƯƠNG 2 CHẤT LIỆU- ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU

2.1.1 Thuốc nghiên cứu

Thuốc thử nghiệm trong đề tài này là cốm tan “Tiêu phì linh”, được sảnxuất tại khoa Dược- Bệnh viện YHCT -Trung ương

Công thức bài thuốc nghiên cứu:

T

T Tên nguyên liệu Tên khoa học

Số lượng (gram)

Đạt tiêu chuẩn

Sơn tra

(quả)

Fructus Mali của cây Sơn tra (Malus doumeri), họ Hoa hồng (Rosaceae).

tr 885 3

Hà diệp

(lá)

Folium Nelumbinis nucifera của cây Sen (Nenumbo nucifera Gaertn), họ Sen (Nenumbonaceae).

tr 882 4

Hà thủ ô đỏ

(Rễ, củ)

Radix Fallopiae multiflorae của cây

Hà thủ ô đỏ (Fallopia multiflora), họ Rau răm (Polygonaccae)

tr 772 5

tr 920

Dạng bào chế: cốm tan đóng gói 5g/gói

Liều dùng 20g/ ngày, uống chia 2 lần sáng chiều sau ăn

Sơn tra

Hình 2.1 Hình ảnh chế phẩm Tiêu phì linh

2.1.2 Phương tiện thăm khám

- Huyết áp kế đồng hồ của Nhật Bản

- Cân điện tử

- Thước đo chiều cao

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Nghiên cứu trên động vật

- Thỏ chủng Orytolagus Cuniculus, khỏe mạnh, không phân biệt giống,nặng 2 – 2,5 kg do Trung tâm nghiên cứu dê và thỏ Sơn tây cung cấp đểnghiên cứu độc tính bán trường diễn của cốm tan “Tiêu phì linh”

Động vật được nuôi trong điều kiện đầy đủ thức ăn và nước uống tạikhoa Đông y thực nghiệm bệnh viện YHCT-TW

2.2.2 Nghiên cứu trên bệnh nhân

Gồm 70 bệnh nhân là những bệnh nhân được chẩn đoán xác định có hộichứng RLLPM nguyên phát, có triệu chứng của hàn đàm và nhiệt đàm theoYHCT đến khám và điều trị ngoại trú tại bệnh viện YHCT-TW từ tháng12/2011 đến tháng 10/2012

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân điều trị ngoại trú tại Bệnh viện YHCT-TW:

+ Tuổi từ 40 tuổi trở lên

+ Không phân biệt giới tính, nghề nghiệp

+ Chưa từng được điều trị bằng một thuốc RLLPM nào hoặc nếu đượcđiều trị rồi thì cũng đã ngừng các thuốc đó ít nhất 3 tháng, không dùng cácthuốc có thể gây RLLPM

+ Tự nguyện tham gia nghiên cứu Đồng ý làm xét nghiệm đầy đủ đúngthời điểm Tuân thủ chế độ ăn kiêng theo hướng dẫn (Phụ lục 4)

+ Chọn bệnh nhân theo YHHĐ:

 Bệnh nhân có hội chứng RLLPM thỏa mãn một trong các điềukiện theo khuyến cáo 2008 của hội tim mạch Việt nam:

- CT ≥ 6,5 mmol/l

- LDL-C ≥ 4,2 mmol/l

- TG > 2,3 mmol/l

- Hoặc CT từ 5,2 - 6,5 mmol/l, HDL-C < 0,91 mmol/l

 Đường máu lúc đói ≤ 6,5 mmol/l

+ Theo YHCT: Chọn bệnh nhân có hội chứng RLLPM thể hàn đàm và

Vấn mệt mỏi, đầy chướng bụng,

tức ngực sườn, đại tiện nát

phiền nóng, miệng khô, đauđầu, chóng mặt, ù tai, đau

lưng, táo bón

* Tiêu chuẩn loại trừ

- RLLPM thứ phát sau các bệnh khác: thiểu năng tuyến giáp, hội chứngthận hư, đái tháo đường, gout, sau dùng corticoid, oestrogen…

- Bệnh nhân đang mắc các bệnh: Tai biến mạch máu não, nhiễm trùngcấp, suy gan, suy thận, phụ nữ có thai và cho con bú,các bệnh nhân rối loạntiêu hóa kéo dài ảnh hưởng tới hấp thu và chuyển hóa thuốc, người bị bệnhtâm thần, suy dinh dưỡng

- Các bệnh nhân trong quá trình điều trị áp dụng các phương pháp điềutrị có tác dụng giảm lipid máu

-Các bệnh nhân không tình nguyện tham gia nghiên cứu, không thực hiệnđúng quy trình nghiên cứu hoặc bỏ dở

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Nghiên cứu độc tính bán trường diễn của cốm tan “Tiêu phì linh”*

* Thỏ thí nghiệm được chia thành 3 lô, mỗi lô 10 con:

+ Lô 1 (lô chứng): uống dung dịch nước cất 5ml/kg/24 giờ

+ Lô 2: uống cốm tan “Tiêu phì linh” với liều 1200 mg/kg/24giờ (liềutương đương với liều dùng trên người)

+ Lô 3: uống cốm tan “Tiêu phì linh” với liều 3600 mg/kg/24giờ

(tương đương với liều gấp 3 lần liều thường dùng cho người) [11], [12]

* Thỏ được uống với lượng 5ml/kg/24 giờ, ngày một lần vào buổi sáng,liên tục trong 60 ngày

* Các chỉ tiêu theo dõi trước và trong quá trình nghiên cứu:

- Cân nặng của thỏ và diễn biến hoạt động hàng ngày

- Xét nghiệm máu được làm vào các thời điểm trước uống thuốc (D0),sau uống thuốc 30 ngày (D30), sau uống thuốc 60 ngày (D60), gồm:

+ Chức phận tạo máu qua: số lượng hồng cầu, bạch cầu, công thức bạchcầu, định lượng huyết sắc tố, định lượng hematocrit, số lượng tiểu cầu.

+ Chức năng gan: định lượng hoạt độ transaminase trong huyết thanh + Chức năng thận qua: định lượng creatinin, ure huyết thanh

Các xét nghiệm chỉ tiêu huyết học và sinh hóa được đo bằng máy huyếthọc và máy sinh hóa của Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội

- Mô bệnh học: cuối đợt thí nghiệm (sau 60 ngày) 2/3 số thỏ của mỗi lôđược giết; còn 1/3 số thỏ của mỗi lô được giữ lại nuôi tiếp trong 15 ngày, sau

đó mới giết để đánh giá:

+ Hình ảnh đại thể của gan, tụy, lách, thận sau 60 ngày uống thuốc bằngkính lúp

+ Hình ảnh vi thể: sau khi quan sát, đánh giá hình ảnh đại thể, các phủtạng gan và thận được cố định bằng formol, đúc chuyển qua các dung dịch đểloại nước, rồi đúc trong khối parafin, cắt lát dày 5 - 6 µm Nhuộm tiêu bảnbằng phương pháp Hematoxylin - Eosin Đọc tiêu bản bằng kính hiển viquang học với độ phóng đại 100 - 400 lần Chụp ảnh qua kính hiển vi huỳnhquang với độ phóng đại 400 lần Đánh giá các tổn thương và so sánh bằngphương pháp mô tả giải phẫu bệnh trên mẫu tiêu bản và trên ảnh chụp được từcác tiêu bản trên theo từng lô

Các xét nghiệm mô bệnh học được làm tại Bộ môn Giải phẫu Trường Đại học Y Hà Nội

bệnh-Nghiên cứu về độc tính bán trường diễn của thuốc được tóm tắt qua môhình sau:

Nghiên cứu độc tính bán trường diễn trên thỏ

Lô 2: Uống cốm tan TPL 1200mg/kg/24h Lô 3: Uống cốm tan TPL 3600kg/24h

Lô 1: Uống nước cất 5ml/kg/24 giờ

Chỉ tiêu theo dõi:

- Trọng lượng thỏ

- HC,BC,TC,Hb,hematocrit, công thức BC

- ALT, AST

- Ure, creatinin.

- Mô bệnh học của gan, thận

Sơ đồ 2.2 Mô hình nghiên cứu tính độc tính bán trường diễn của cốm tan TPL

2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng

2.3.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mở có so sánh trước và sau điều trị.Trước khi điều trị và sau điều trị 60 ngày chúng tôi tiến hành hỏi bệnh và thămkhám toàn diện cho bệnh nhân và làm các xét nghiệm cận lâm sàng

- Cỡ mẫu nghiên cứu: 70 bệnh nhân: n1 = n2 = 35 bệnh nhân

- Phương pháp chọn mẫu nghiên cứu: Phương pháp ghép cặp đảm bảo sựtương đồng giữa 2 nhóm về tuổi, giới, mức độ tăng cholesterol, triglycerid

+ Nhóm 1: Nhóm bệnh nhân thể nhiệt đàm dùng cốm tan Tiêu phì linh

20g/ngày, chia 2 lần: uống sau ăn sáng và uống sau ăn chiều, liên tục 60 ngày

+ Nhóm 2: Nhóm bệnh nhân thể hàn đàm dùng cốm tan Tiêu phì linh

20g/ngày, chia 2 lần: uống sau ăn sáng và uống sau ăn chiều, liên tục 60 ngày

2.3.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu và phương pháp theo dõi bệnh nhân

Các bệnh nhân được chẩn đoán RLLPM nguyên phát theo tiêu chuẩn củaYHHĐ được điều chỉnh chế độ ăn trong vòng 30 ngày

Sau 30 ngày, nếu vẫn được chẩn đoán RLLPM nguyên phát thì được đưavào nghiên cứu Các bệnh nhân đều được: làm bệnh án theo mẫu thông quaviệc hỏi bệnh và khám lâm sàng, làm các xét nghiệm trước, trong và sau điềutrị 60 ngày và sau khi dừng thuốc 30 ngày

Chỉ số khối cơ thể (BMI):

+ Cân nặng: cân vào buổi sáng, lúc đói bằng cân đồng hồ

+ Chiều cao: đo một lần lúc bắt đầu điều trị bằng thước gắn trên cân đồng hồ

- Công thức tính:

BM

Cân nặng (kg)[Chiều cao (m)]2

Mạch, huyết áp: đo huyết áp hàng ngày vào khoảng 8 - 9 giờ sáng ở tưthế nằm, bằng huyết áp kế đồng hồ của Nhật Bản Bệnh nhân được nghỉ ngơitrước khi đo ắt nhất 15 phút

* Cận lâm sàng:

Các xét nghiệm được tiến hành tại khoa xét nghiệm của Bệnh viện

YHCT-TW Tiến hành xét nghiệm: lúc trước khi điều trị (D0), sau điều trị 30 ngày (D30)

và sau điều trị 60 ngày (D60), sau khi dừng thuốc 30 ngày (D90) Bệnh nhân đượclấy máu tĩnh mạch vào buổi sáng (lúc chưa ăn sáng) và cách bữa ăn tối hôm trước

ắt nhất là 12 giờ

- Xét nghiệm công thức máu bằng máy huyết học tự động cell- dyn 1700của hãng ABBOT của Mỹ; sử dụng hoá chất của hãng J.T Baker (ThụyĐiển), được làm vào trước điều trị (D0) và sau điều trị 60 ngày (D60)

- Các xét nghiệm sinh hóa:

+ Các thành phần của lipid máu: cholesterol, triglycerid, HDL-C,

LDL-C, được làm vào trước điều trị (D0) và sau điều trị 30 ngày (D30 ), 60 ngày(D60), sau khi dừng thuốc 30 ngày (D90), tắnh tỷ lệ % thay đổi sau điều trị củatừng thành phần

+ Các xét nghiệm chức năng gan thận: ALT, AST, ure, creatinin, glucoseđược làm trên máy sinh hóa tự động Hitachi 717 Ờ Nhật Bản được làm vàotrước điều trị (D0) và sau điều trị 60 ngày (D60)

Những xét nghiệm sinh hoá này được thực hiện bởi kit thuốc thử của hãngHãng DIA LAB (Áo) và theo qui trình kiểm chuẩn (QC = quality control)

Về YHCT: Theo dõi các triệu chứng theo 2 thể nhiệt đàm và hàn đàm,

đánh giá trước điều trị (D0), sau điều trị 60 ngày (D60)

BN được chẩn đoán RLLPM theo khuyến cáo 2008 của hội tim mạch VN

ĐC chế độ ăn và lối sống trong 30 ngày

BN vẫn được chẩn đoán RLLPM theo khuyến cáo 2008 của hội tim mạch VN

Đưa vào nghiên cứu, n=70Chia 2 nhóm theo YHCT

Điều chỉnh chế độ ănUống cốm tan TPL 20g/24h

Đánh giá LS và CLS sau 30 ngày điều trị

Đánh giá LS và CLS sau 60 ngày điều trị

Đánh giá chỉ số lipid máu sau khi dừng uống thuốc 30 ngày

KẾT LUẬN

Tương đồng về tuổi, giới, mức độ tăng cholesterol, triglycerid

Sơ đồ 2.3 Quá trình nghiên cứu trên bệnh nhân.

2.3.3 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả

Đánh giá kết quả điều trị dựa theo tiêu chuẩn nghiên cứu lâm sàng của

Không thay đổi hoặc tăng (2đ)

Thể hàn đàn

Cơ thể nặng nềMệt mỏi

Đầy trướngTức ngực sườnĐại tiện nátLưỡi bệu, rêu trắng bẩnMạch trầm

Thể nhiệt

đàm

Đau đầuChóng mặt

Ù taiĐau lưngMiệng khôĐại tiện táoLưỡi đỏ rêu vàngMạch sác

Hiệu quả điều trị của thuốc trên triệu chứng lâm sàng YHCT:

- Hiệu quả tốt: Khống chế được các triệu chứng lâm sàng

- Xấu đi: Các triệu chứng lâm sàng nặng lên

2.3.3.2 Tiêu chuẩn đánh giá theo YHHĐ

2.3.4 Các chỉ tiêu theo dõi khác

+ So sánh sự thay đổi các chỉ số ALT, AST, ure, creatinin, glucose máu,

số lượng HC, số lượng BC, số lượng TC, Hb

+ So sánh sự thay đổi các chỉ số BMI, huyết áp

+ So sánh tác dụng không mong muốn của thuốc

* Đánh giá kết quả điều trị theo hai nhóm nhiệt đàm và hàn đàm

2.4 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Địa điểm nghiên cứu:

+ Khoa khám bệnh, khoa Đông Y thực nghiệm - Bệnh viện YHCT-TW + Bộ môn Dược lý – Trường Đại học Y Hà Nội