Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen SCN5A của bệnh nhân hội chứng brugada

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG DUY PHƯƠNG RỐI LOẠN DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Vân Khánh Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đột biến gen SCN5A bệnh nhân hội chứng Brugada Chuyên ngành : Nội Tim mạch Mã số : 62720141 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC GIỚI THIỆU .1 Kể từ bùng nổ vào thập niên 1970, công nghệ gen-tế bào làm thay đổi mạnh mẽ diện mạo của y học hiện đại Thành quả của những nghiên cứu bản khắp thế giới 40 năm qua làm sáng tỏ chế bệnh sinh của nhiều bệnh ở mức độ phân tử Điều khơng những giúp nhà y học hồn thiện những kiến thức lâm sàng kinh điển mà còn cho phép chúng ta tiếp cận kỷ nguyên lịch sử: chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh dựa thơng tin di truyền của người bệnh Bằng việc ứng dụng công cụ sinh học phân tử, những tổn thương xảy sớm nhất trongg̣ gen người hoàn toàn có thể được phát hiện Đây nguyên nhân gây bệnh quan trọng của loạt bệnh ung thư, đặc biệt ở nhóm bệnh lý di truyền Thông tin đột biến gen sở để quản lý tốt người mang gen bệnh, đánh giá đặc điểm di truyền ứng dụng chẩn đốn trước sinh nhằm mục đích giảm tỷ lệ trẻ sinh mắc bệnh, đề xuất những biện pháp điều trị dự phòng phù hợp làm giảm tỷ lệ biến chứng bệnh Hội chứng Brugada (Brugada syndrome) bệnh lý của thất phải, được mô tả lần vào năm 1992 bởi tác giả nhà Brugada, với biến chứng nhịp nhanh thất rung thất gây ngất hoặc đột tử [1] Bệnh được chú ý nhiều tần suất cao ở vùng Đông Nam Á, bao gồm cả Việt Nam Nếu người bệnh có đơn biến đởi điện tâm đồ điển hình của Brugada (típ 1) khơng được chẩn đốn xác định hội chứng Brugada mà gọi điện tâm đồ dạng Brugada (Brugada phenocopies) [3] Với tiến sinh học phân tử, hội chứng Brugada được xác định đột biến gen nhiễm sắc thể thường, gây khiếm khuyết cấu trúc hoặc rối loạn chức kênh ion tham gia tạo điện thế hoạt động ở màng tế bào tim Đây đột biến đa gen, gây bệnh theo nhiều chế khác nhau: giảm dòng natri-calci vào hoặc tăng dòng kali khỏi tế bào tim, từ đó tạo nên biểu hiện đặc trưng điện tâm đồ Brugada, nhịp nhanh thất, rung thất Trong đột biến được báo cáo, chiếm tỷ lệ cao nhất đột biến gen SCN5A [4] Ngoài ra, còn có sự tham gia của biến đổi gen khác với tỷ lệ thấp hơn, như: gen SCN10A, gen GDP1L, gen SCN1B, gen CACNB2 .2 Chuyên đề cung cấp cập nhật tổng quát biến đổi di truyền tham gia gây nên hội chứng Brugada, vai trò, lợi ích của việc xét nghiệm tình trạng gen người bệnh hoặc người mang gen bệnh hội chứng Brugada ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC RỐI LOẠN DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA 2.1.Là bệnh có phối hợp đa gen, đa đột biến Trong rất nhiều trường hợp, hai hoặc nhiều đột biến gây bệnh có thể được phát hiện cùng cá thể Việc phối hợp nhiều đột biến có thể làm cho bệnh khởi phát ở độ tuổi sớm có tiên lượng nặng 2.2.Di truyền theo kiểu trội [4] .5 2.3.Di truyền nhiễm sắc thể thường lại có sự phân bố không đồng giới tính 2.4.Các biến đổi gen liên quan có thể được xếp loại đột biến gen hoặc biến đổi đa hình (Single nucleotide polymorphism, SNP) 2.5.Mối liên hệ kiểu gen - kiểu hình bệnh lý là: biến đổi gen (đột biến) gây thay đổi cấu trúc protein, kênh ion tế bào tim, hoặc phân tử tác động lên sự hoạt động của kênh Sự biến đổi cấu trúc protein làm thay đổi luồng ion hoặc vào tế bào, gây hiện tượng khử cực muộn hoặc tái cực sớm Đây sinh lý bệnh, làm người bệnh dễ rơi vào rối loạn nhịp, nhất rối loạn nhịp thất gây nguy hiểm tính mạng 2.6.Do chế bệnh bất thường hoạt động của kênh ion chi phối điện thế động màng tế bào tim, biến đổi gen liên quan không gây hội chứng Brugada mà còn gây tình trạng rối loạn nhịp khác như: bệnh tim dẫn truyền (bệnh Lev-Lèngre), bệnh tim dãn nở, rung nhĩ, hội chứng QT dài, bệnh thất phải loạn nhịp 2.7.Sự phân bố đột biến thường rộng khắp, rải rác nhiều exon gen Mỗi exon mã hoá cho vùng cấu trúc đặc hiệu của kênh ion, gồm: bán đơn vị alpha, beta (được tạo thành từ đoạn xuyên màng), lỗ trung tâm (được tạo thành từ vòng nối nội bào), vùng cảm nhận điện thế Trạng thái cấu hình của bán đơn vị thay đởi theo thời gian tình trạng điện thế, cho phép kênh mở hoặc đóng dòng ion Các đột biến xuất hiện nhiều exon, gây ảnh hưởng tăng hoặc giảm hoạt động của vùng chức mà chúng mã hoá, tạo kết quả kiểu hình lâm sàng hết sức đa dạng 2.8.Loại đột biến đa dạng: đột biến điểm, đột biến chèn, đột biến xoá đoạn .7 2.9.Đặc điểm 2.7 2.8 chi phối loại kỹ thuật sinh học phân tử được sử dụng để xác định đột biến gen liên quan Kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ (Next Generation Sequencing) được xem tối ưu để phát hiện đột biến Khi dùng kỹ thuật giải trình tự gen, nếu tiếp cận đột biến từ mức độ DNA (deoxyribonucleic acid), sẽ phát hiện kèm theo cả những đột biến nằm ở vùng không mã hố (khơng ảnh hưởng đến cấu trúc protein) Do đó, nên sử dụng phần mềm lập trình giả định trình tự gen để tiếp cận đột biến từ mức độ mRNA (messenger ribonucleic acid) .7 CÁC ĐỘT BIẾN LÀM GIẢM CHỨC NĂNG KÊNH NATRI 3.1 Đột biến gen SCN5A .7 3.2 Đột biến gen GPD1-L 3.3 Đột biến gen SCN1B .9 3.4 Đột biến gen SCN3B 10 3.5 Đột biến gen SCN2B 10 3.6 Đột biến gen SCN10A 10 3.7 Các đột biến gen khác 11 CÁC ĐỘT BIẾN LÀM GIẢM CHỨC NĂNG KÊNH CALCI 12 4.1 Đột biến gen CACNA1C .12 4.2 Đột biến gen CACNB2B .13 4.3 Đột biến gen CACNA2D1 13 CÁC ĐỘT BIẾN LÀM TĂNG CHỨC NĂNG KÊNH KALI 13 5.1 Đột biến gen KCNE3 13 5.2 Đột biến gen KCND3 14 5.3 Đột biến gen SCN1B 14 5.4 Đột biến gen KCNJ8 14 5.5 Đột biến ABCC9 14 CÁC ĐỘT BIẾN GEN CÒN ĐANG NGHIÊN CỨU .15 XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA 16 7.1 Chỉ định .16 7.1.1 Theo thông tin cập nhật nhất từ văn bản đồng thuận chuyên gia (consensus statement) của Hội Nhịp tim Châu Âu Hoa Kỳ [60], xét nghiệm di truyền hội chứng Brugada: 16 7.1.2 Theo thông tin cập nhật nhất từ văn bản định vị (position paper) của Hội Tim mạch Hội Nhịp tim Canada [61], nghiên cứu của tác giả Crotti cộng sự [59]: người bệnh có đặc điểm điện tâm đồ Brugada típ đơn độc tiêu chuẩn để định xét nghiệm di truyền (class I) 16 7.2 Các lợi ích của xét nghiệm gen 17 7.2.2 Vai trò chẩn đoán phân biệt: nguyên nhân rối loạn nhịp di truyền hoặc nguyên nhân khác .17 7.2.3 Vai trò phân tầng nguy cơ: chưa được chấp nhận còn nhiều tranh cãi [63] 17 7.2.4 Vai trò tiên lượng bệnh điều trị dự phòng 17 7.2.6 Cá thể hoá liệu pháp điều trị 17 7.2.7 Vai trò tư vấn di truyền .18 7.2.8 Vai trò nghiên cứu: cung cấp bằng chứng bổ sung thông tin cho y văn mối liên hệ giữa kiểu gen kiểu hình hội chứng Brugada 18 7.3 Nguyên lý của kỹ thuật 18 7.4 Ý nghĩa của kết quả xét nghiệm 22 7.4.1 Kết quả xét nghiệm dương tính có ý nghĩa: người được xét nghiệm có mang đột biến gây bệnh gen hoặc gen được phân tích 22 7.4.2 Kết quả xét nghiệm âm tính có ý nghĩa: người được xét nghiệm không mang đột biến gây bệnh gen hoặc gen được phân tích Tuy nhiên, có thể xảy trường hợp sau: 22 7.4.3 Kết quả không xác định được ý nghĩa lâm sàng 23 KẾT LUẬN 24 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ATP bp kb NGS PCR VUS : Adenosine triphosphate : đôi base (cặp base) (base pair) : đơn vị số lượng 1000 đơi base (kilobase) : Giải trình tự gen thế hệ (Next Generation Sequencing) : Phản ứng khuếch đại chuỗi (Polymerase Chain Reaction) : Kết quả không xác định được ý nghĩa lâm sàng (Variant of Unknown clinical Significance) DANH MỤC BẢNG VÀ HÌNH Hình Sơ đồ phả hệ gia tộc mắc hội chứng Brugada [6] Hình Vị trí, thành phần exon của gen SCN5A vùng cấu trúc của protein Nav1.5 [15] .8 Hình Các bước giải trình tự DNA bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ 19 Hình Đột biến R787C gen SCN5A mã hoá protein kênh natri .21 1 GIỚI THIỆU Kể từ bùng nổ vào thập niên 1970, công nghệ gen-tế bào làm thay đổi mạnh mẽ diện mạo của y học hiện đại Thành quả của những nghiên cứu bản khắp thế giới 40 năm qua làm sáng tỏ chế bệnh sinh của nhiều bệnh ở mức độ phân tử Điều không những giúp nhà y học hoàn thiện những kiến thức lâm sàng kinh điển mà còn cho phép chúng ta tiếp cận kỷ nguyên lịch sử: chẩn đoán, điều trị tiên lượng bệnh dựa thông tin di truyền của người bệnh Bằng việc ứng dụng công cụ sinh học phân tử, những tổn thương xảy sớm nhất trongg̣ gen người hoàn toàn có thể được phát hiện Đây nguyên nhân gây bệnh quan trọng của loạt bệnh ung thư, đặc biệt ở nhóm bệnh lý di truyền Thông tin đột biến gen sở để quản lý tốt người mang gen bệnh, đánh giá đặc điểm di truyền ứng dụng chẩn đoán trước sinh nhằm mục đích giảm tỷ lệ trẻ sinh mắc bệnh, đề xuất những biện pháp điều trị dự phòng phù hợp làm giảm tỷ lệ biến chứng bệnh Hội chứng Brugada (Brugada syndrome) bệnh lý của thất phải, được mô tả lần vào năm 1992 bởi tác giả nhà Brugada, với biến chứng nhịp nhanh thất rung thất gây ngất hoặc đột tử [1] Bệnh được chú ý nhiều tần suất cao ở vùng Đông Nam Á, bao gồm cả Việt Nam Theo đồng thuận chuyên gia nhất, hội chứng Brugada được chẩn đoán dựa vào tiêu chuẩn điện tâm đồ, tiền sử, triệu chứng của người bệnh Trong đó, điện tâm đồ điển hình Brugada típ gồm có đoạn ST chênh lên ≥ mm hình vòm, sóng T âm ở chuyển đạo ngực phải (V1V3), có thể kèm theo bloc nhánh phải khoảng PR ngắn Điện tâm đồ Brugada típ có thể tự phát hoặc được chuyển từ típ típ tác dụng của thuốc chẹn kênh natri Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng Brugada theo tiêu chuẩn từ văn bản đồng thuận chuyên gia của Hội Nhịp Tim Châu Âu [2] sau: A) Điện tâm đồ dạng Bugada típ kèm nhất những tiêu chuẩn sau: a Tiền sử rung thất b Cơn nhịp nhanh thất đa dạng tự chấm dứt c Gia đình có người đột tử < 45 tuổi d Điện tâm đồ dạng Brugada típ có ở nhiều người gia đình e Khởi phát nhịp nhanh thất khảo sát điện sinh lý f Ngất không giải thích được gợi ý rối loạn nhịp nhanh g Thở kiểu hấp hối đêm B) Điện tâm đồ dạng Bugada típ hoặc kèm theo hai tiêu chuẩn sau: - Điện tâm đồ dạng Brugada típ hay (trong điều kiện bình thường) chủn thành típ trắc nghiệm bằng thuốc chống loạn nhịp nhóm IA hoặc IC - Một những tiêu chuẩn từ a đến g Nếu người bệnh có đơn biến đởi điện tâm đồ điển hình của Brugada (típ 1) khơng được chẩn đốn xác định hội chứng Brugada mà gọi điện tâm đồ dạng Brugada (Brugada phenocopies) [3] Với tiến sinh học phân tử, hội chứng Brugada được xác định đột biến gen nhiễm sắc thể thường, gây khiếm khuyết cấu trúc hoặc rối loạn chức kênh ion tham gia tạo điện thế hoạt động ở màng tế bào tim Đây đột biến đa gen, gây bệnh theo nhiều chế khác nhau: giảm dòng natri-calci vào hoặc tăng dòng kali khỏi tế bào tim, từ đó tạo nên biểu hiện đặc trưng điện tâm đồ Brugada, nhịp nhanh thất, rung thất Trong đột biến được báo cáo, chiếm tỷ lệ cao nhất đột biến gen SCN5A [4] Ngoài ra, còn có sự tham gia của biến đổi gen khác với tỷ lệ thấp hơn, như: gen SCN10A, gen GDP1L, gen SCN1B, gen CACNB2 Chuyên đề cung cấp cập nhật tổng quát biến đổi di truyền tham gia gây nên hội chứng Brugada, vai trò, lợi ích của việc xét nghiệm tình trạng gen người bệnh hoặc người mang gen bệnh hội chứng Brugada ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC RỐI LOẠN DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA Các bất thường rối loạn nhịp đa phần có nguyên nhân biến đổi di truyền Khảo sát di truyền bất thường rối loạn nhịp, đó có hội chứng Brugada, thường được tiến hành nhiều gen chịu trách nhiệm gây kiểu hình loại nhịp Tỷ lệ trường hợp có biến đổi gen rất thay đổi tuỳ theo loại rối loạn nhịp như: hội chứng Brugada, hội chứng QT dài, bệnh tim thất phải gây loạn nhịp Cho đến thời điểm hiện tại, y văn thế giới ghi nhận được đột biến chịu trách nhiệm gây kiểu hình hội chứng Brugada nằm 19 gen khác (bảng 1) [4] Các gen có tần suất đột biến gây bệnh, loại đột biến, ảnh hưởng đến chức protein được mã hoá khác Tuỳ theo hậu quả gây kênh ion, đột biến được xếp vào bốn nhóm: (1) Đột biến làm giảm chức kênh natri; (2) Đột biến làm giảm chức kênh calci; (3) Đột biến làm tăng chức kênh kali; 19 kết hợp của deoxyribonucleotid triphosphat (dNTP) dideoxyribonucleotid triphosphat (ddNTP) có đánh dấu huỳnh quang với mạch khuôn để tạo thành dãy DNA Trong chu kỳ, điểm kết hợp, nucleotid được xác định bằng việc nhận diện tín hiệu huỳnh quang Sự khác biệt quan trọng là: thay sắp xếp đoạn DNA, giải trình tự gen thế hệ mở rộng trình hàng triệu mảnh, trình diễn song song ạt Kết quả số lượng lớn thông tin di truyền được giải trình tự Hơn 90% số liệu việc giải trình tự gen của thế giới được tạo bởi kỹ thuật Ngoài ra, nó còn mang lại độ xác cao, suất cao Tựu chung, nguyên tắc bản cho kỹ thuật giải trình tự DNA thế hệ thường bao gồm bước sau (Hình 3): (1) Chuẩn bị mẫu: DNA được cắt thành đoạn nhỏ có kích thước từ 200 đến 500 bp, gắn chất chuyển đổi (adapter) phù hợp vào cả hai đầu của đoạn gen mẫu Hình Các bước giải trình tự DNA bằng kỹ thuật giải trình tự thế hệ (Nguồn: Types of DNA sequencing: Sanger sequencing, whole genome shotgun sequencing, next-generation sequencing 20 (2) Các đoạn DNA sau gắn chất chuyển đổi (adapter) được tiến hành nhân bản bằng phản ứng khuếch đại chuỗi (PCR) môi trường dung dịch (emulsion PCR) cơng nghệ giải trình tự máy đọc trình tự 454 của Roche máy đọc trình tự SOLiD của Life Technologies hoặc PCR bắc cầu (bridge PCR) theo công nghệ Solexa của Illumina, công nghệ giải trình tự bằng phương pháp tởng hợp (Sequencing by synthesis) Dưới tác dụng của DNA polymerase, nucleotid được đánh dấu tính hiệu huỳnh quang sẽ được bắt cặp bổ sung đặc hiệu với nucleotid mạch khn Mỗi lần bắt cặp thành cơng, tín hiệu huỳnh quang sẽ phát từ nucleotid đó với tần số đặc hiệu cho từng loại A, T, G, C Sau đó tín hiệu được ghi nhận lại Quá trình được lặp lại nhiều lần (3) Đọc trình tự đoạn DNA được đánh dấu bằng công nghệ tương ứng, để phân tích sắp xếp dữ liệu Hình minh hoạ trường hợp xác định được đột biến gen SCN5A bằng kỹ thuật giải trình tự gen [69] 21 Hình Đột biến R787C gen SCN5A mã hoá protein kênh natri (a) Trình tự vùng đột biến gen SCN5A: đột biến thể dị hợp tử, vị trí nucleotid 2826, nucleotid C bị biến đổi thành T (b) Đột biến nucleotid làm thay đổi codon thứ 878, acid amin arginin bị biến đổi thành cystein, gây đột biến R878C (c) Vị trí đột biến R878C protein kênh natri Nav1.5 (d-e) Phân tích trình tự acid amin đồng phân protein Nav trình tự gen SCN5A chuột, thỏ người, cho thấy đột biến R878C nằm vùng bảo tồn cao 22 7.4 Ý nghĩa kết xét nghiệm Một xét nghiệm tình trạng đột biến gen có thể có ba loại kết quả [70]: 7.4.1 Kết xét nghiệm dương tính có ý nghĩa: người được xét nghiệm có mang đột biến gây bệnh gen hoặc gen được phân tích 7.4.2 Kết xét nghiệm âm tính có ý nghĩa: người xét nghiệm không mang đột biến gây bệnh gen gen phân tích Tuy nhiên, xảy trường hợp sau: (1) Tồn hoặc nhiều đột biến chưa được phân tích gen được xét nghiệm (2) Tồn đột biến gen khác có liên quan đến BrS chưa được xét nghiệm (3) Ngoài ra, nếu người được xét nghiệm có quan hệ huyết thống ở hàng với người bệnh hội chứng Brugada có đột biến gen có thể trường hợp đột biến mới, không phải thể di truyền Do đó, kết quả âm tính chưa thể loại trừ được hoàn toàn việc người được xét nghiệm có mang đột biến góp phần gây BrS Các thành viên gia đình của người được chẩn đốn bệnh có xét nghiệm gen âm tính có nguy phát triển rối loạn nhịp tương lai, đó cần được tư vấn bởi chuyên gia tim mạch Một người không triệu chứng, có xét nghiệm gen âm tính gen gây bệnh được phát hiện lưu hành gia đình người đó (có nhiều người rối loạn nhịp), kết quả âm tính được xem "âm tính thật sự" Điều có nghĩa người không có tăng nguy mắc loại rối loạn nhịp gia đình của so với chung quần thể chung 23 7.4.3 Kết không xác định ý nghĩa lâm sàng "Kết quả không xác định được ý nghĩa lâm sàng" (variant of unknown clinical significance, VUS) được ghi nhận khi: việc phân tích gen giúp phát hiện biến đổi di truyền gen bệnh, không có ở người bình thường, chưa được ghi nhận y văn mối liên quan với kiểu hình bệnh lý của BrS Đây loại kết quả khó biện luận tư vấn nhất Khi người nhận được kết quả VUS, cần xét nghiệm di truyền tương tự cho cá thể khác cùng huyết thống gia đình Càng nhiều người cùng huyết thống có biểu hiện bệnh có mang VUS này, khả VUS gây bệnh lớn Do đó, những người mang VUS cần được theo dõi sát để có thái độ xử trí kịp thời Trường hợp người bệnh có biểu hiện loạn nhịp, xét nghiệm có VUS Các thành viên khác gia đình khơng có triệu chứng, khơng có VUS tương tự Như vậy, nhiều khả loại VUS phát sinh (de novo), không được di truyền từ thế hệ trước 24 KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Brugada P and Brugada J (1992) Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome – a multicenter report J Amer Coll Cardiol; 20: 1391-1396 Antzelevitch C, Yan G.X, Ackerman M J, et al (2016a) J-wave syndromes expert consensus conference report: emerging concepts and gaps in knowledge Heart Rhythm 13:e295–324 Baranchuk A, Nguyen T, Ryu M.H et al (2012) Brugada phenocopy: new terminology and proposed classification Ann Noninvasive Electrocardiol, 17(4):299-314 Antzelevitch C, Patocskai B (2016b) Brugada syndrome: clinical, genetic, molecular, cellular, and ionic aspects Curr Probl Cardiol 41(1):7–57 Fernandez-Falgueras A, Sarquella-Brugada G, Brugada J et al (2017) Cardiac channelopathies and sudden death: recent clinical and genetic advances Biology, 6(1):7 Nguyễn Văn Điền, Lê Đình Thao, Nguyễn Đức Hồng (2007) Hội chứng Brugada nhân gia đình Tạp chí Tim mạch học, 47:16-19 Benito B, Sarkozy A, Mont L (2008) Gender differences in clinical manifestation of Brugada syndrome JACC, 52(19):1567-1573 Brugada R, Campuzano O, Sarquella-Brugada G, et al (2014) Brugada syndrome Methodist Debakey Cardiovasc J; 10:25-28 Coronel R, Casini S, Koopmann T.T et al (2005) Right ventricular fibrosis and conduction delay in a patient with clinical signs of Brugada syndrome: A combined electrophysiological, genetic, histopathologic and computational study Circulation, 112: 2769–2777 10 Ekhardt L (2008) Gender differences in Brugada syndrome J Cardiovasc Electrophysiol; 18: 422-424 11 Di Diego JM, Cordeiro JM, Goodrow RJ (2002) Ionic and cellular basis for the predominance of the Brugada syndrome phenotype in males Circulation; 106: 2004 12 Chen Q, Kirsch G.E, Zhang D et al (1998) Genetic basis and molecular mechanisms for idiopathic ventricular fibrillation Nature, 392:293-296 13 Catterall W (2014) Sodium channels, inherited epilepsy, and antiepileptic drugs Annu Rev Pharmacol Toxicol 54: 317–338 14 Veerman C.C, Wilde A.M, Lodder E.M (2015) The cardiac sodium channel gene SCN5A and its gene product Na v1.5: Role in physiology and pathophysiology Gene 573: 177-187 15 Park H.S, Kim Y.N, Lee Y.S et al (2012) Genetic analysis of SCN5Ain Korean patients associated with atrioventricular conduction block Genomics and Informatics, 10(2):110-116 16 Antzelevitch C (2012) Genetic, molecular and cellular mechanisms underlying the J wave syndrome Circ J, 76(5):1054-1065 17 Antzelevitch C (2013) J wave syndrome: molecular and cellular mechanisms J Electrocardiol, 46(6):510-518 18 Kapplinger J.D, Tester D.J, Alders M et al (2010) An international compendium of mutations in the SCN5A encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing Heart Rhythm, 7(1):33-46 19 Fukuyama M, Ohno S., Makiyama T, Horie M (2015) Novel SCN5A variants associated with Brugada syndrome Europace 18(6):905-11 20 Vatta M, Dumaine R, Antzelevitch C et al (2002a) Novel mutations in domain I of SCN5A cause Brugada syndrome Mol Genet Metab 75:317– 324 21 Vatta M, Dumaine R, Varghese G et al (2002b) Genetic and biophysical basis of sudden unexplained nocturnal death syndrome (SUNDS), a disease allelic to Brugada syndrome Hum Mol Genet 11:337–345 22 Kyndt F, Probst V, Potet F et al (2001) Novel SCN5A mutation leading either to isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large French family Circulation 104:3081–3086 23 Weiss R, Barmada M.M, Nguyen T et al (2002) Clinical and molecular heterogeneity in the Brugada syndrome: a novel gene locus on chromosome Circulation, 105(6):707-713 24 London B, Michalec M, Mehdi H et al (2007) Mutation in glycerol-3phosphate dehydrogenase-1 like gene (GPD1-L) decreases cardiac Na + current and causes inherited arrhythmias Circulation, 116(20):22602268 25 Shy D, Gillet T, Abriel H (2013) Cardiac sodium channel Na v1.5 distribution in myocytes via interacting proteins: the multiple pool model Biochim Biophys Acta, 1833(4):886-894 26 Valdivia C.R, Ueda K, Ackerman M.J et al (2009) GPD1L links redox state to cardiac excitability by PKC-dependent phosphorylation of the sodium channel SCN5A Am J Physiol Heart Circ Physiol, 297(4):H1446-H1452 27 Watanabe H, Koopmann T.T, Yang T et al (2008) Sodium channel β1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans J Clin Invest, 118(6):2260-2268 28 Hu D, Barajas-Martinez H, Medeiros-Domingo A et al (2012) A novel rare variant in SCN1Bb linked to Brugada syndrome and SIDS by combined modulation of Na(v)1.5 and K(v)4.3 channel currents Heart Rhythm, 9(5):760-769 29 Hu D, Barajas-Martinez H, Burashnikov E et al (2009) A mutation in the beta subunit of the cardiac sodium channel associated with Brugada ECG phenotype Circ Cardiovasc Genet, 2(3):270-278 30 Ishikawa T, Takahashi N, Ohno S et al (2013) Novel SCN3B mutation associated with Brugada syndrome affects intracellular trafficking and function of Nav1.5 Circ J, 77(4):959-967 31 Riuko H, Beltran-Alvarez P, Tarradas A (2013) A missense mutation in the sodium channel β2 subunit reveals SCN2B as a new candidate gene for Brugada syndrome Hum Mutat, 34(7):961-966 32 Behr ER, Savio-Galimberti E, Barc J et al (2015) Role of common and rare variants in SCN10A: results from the Brugada syndrome QRS locus gene discovery collaborative study Cardiovasc Res 106(3):520-9 33 Savio-Galimberti E, Weeke P, Muhammad R et al (2014) SCN10A/Nav1.8 modulation of peak and late sodium currents in patients with early onset atrial fibrillation Cardiovasc Res 104(2):355-63 34 Yang T, Atack T.C, Stroud D.M et al (2012) Blocking SCN10A channels in heart reduces late sodium current and is antiarrhythmic Circ Res, 111(3):322-332 35 Hu D, Barajas-Martinez H, Pfeiffer R et al (2014) Mutations in SCN10A are responsible for a large fraction of cases of Brugada syndrome J Am Coll Cardiol, 64(1):66-79 36 Bezzina C.R, Barc J, Mizusawa Y et al (2013) Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death Nat Genet, 45(9):1044-1049 37 Hartman M.E, Liu Y, Zhu W.Z et al (2014) Myocardial deletion of transcription factor CHF1/HEY2 results in altered myocyte action potential and mild conduction system expansion but does not after conduction system function or promote spontaneous arrhythmias FASEB J, 28(7):3007-3015 38 Hennessey J.A, Marcou C.A, Wand C et al (2013a) FGF12 is a candidate Brugada syndrome locus Heart Rhythm, 10(12):1886-1894 39 Wang C., Hennessey J.A, Kirkton R.D et al (2011) Fibroblast growth factor homologous factor 13 regulates Na+ channels and conduction velocity in murine hearts Circ Res, 109(7):775-782 40 Hennessey J.A, Wei E.Q, Pitt G.S (2013) Fibroblast growth factor homologous factor modulates cardiac calcium channels Circ Res, 113(4):381-388 41 Cerrone M, Lin X, Zhang M et al (2013) Missensen mutations in plakophillin-2 cause sodium current deficit and associate with a Brugada syndrome phenotype Circulation, 129:1092-1103 42 Kattygnarath D, Maugenre S, Neyroud N et al (2011) MOG1: a new susceptibility gene for Brugada syndrome Circ Cardiovasc Genet, 4(3):261-268 43 Olesen M.S, Jensen N.F, Holst A.G et al (2011) A novel nonsense variant in Nav1.5 cofactor MOG1 eliminates its sodium current increasing effect and may increase the risk of arrhythmias Can J Cardiol, 27(4):523.e17-23 44 Ishikawa T, Sato A, Marcou C.A et al (2012) A novel disease gene for Brugada syndrome: sarcolemmal membrane-associated protein gene mutations impair intracellular trafficking of Nav1.5 Circ Arrhythm Electrophysiol, 5(6):1098-1107 45 Burashnikov E, Pfeiffer R, Barajas-Martinez H et al (2010) Mutations in the cardiac L-type calcium channel associated J wave syndrome and sudden cardiac death Heart Rhythm, 7(12):1872-1882 46 Cordeiro J.M, Marieb M, Pfeiffer R et al (2009) Accelerated inactivation of the L-type calcium due to a mutation in a CACNB2b due to a mutation in CACNB2b underlies Brugada syndrome J Mol Cell Cardiol, 46(5):695-703 47 Antzelevitch C, Pollevick G.D, Cordeiro J.M et al (2006) Loss-offunction mutations in the cardiac calcium channel underline a new clinical entity characterized by ST segment elevation, short QT intervals, and sudden cardiac death Circ Res, 115(4):442-449 48 Gurnett C.A, De W.M, Campbell K.P (1996) Dual function of the voltage-dependent Ca2+ channel alpha delta subunit in current stimulation and subunit interaction Neuron, 16(2):431-440 49 Delpon E, Cordeiro J.M, Nunez L et al (2008) Functional effects of KCNE3 mutation and its role in the development of Brugada syndrome Circ Arrhythm Electrophysiol, 1(3):209-218 50 Giudicessi J.R, Ye D, Tester D.J et al (2011) Transient outward current (Ito) gain-of-function mutations in the KCND3-encoded Kv4.3 potassium channel and Brugada syndrome Heart Rhythm, 8(7):10241032 51 Barajas-Martinez H, Hu D, Ferrer T et al (2012) Molecular genetic and functional association of Brugada and early repolarization syndromes with S422L missense mutation in KCNJ8 Heart Rhythm, 9(4):548-555 52 Delaney J.T, Muhammad R, Blair M.A et al (2012) A KCNJ8 mutation association with early repolarization and atrial fibrillation Europace, 14(10):1428-1432 53 Medeiros-Domingo A, Tan B.H, Crotti L et al (2010) Gain-of-function mutation S422L in the KCNJ8-encoded cardiac K (ATP) channel Kir6.1 as a pathogenic substrate for J-wave syndromes Heart Rhythm, 7(10):1466-1471 54 Hu D, Barajas-Martinez H, Terzic A et al (2014) ABCC9 is a novel Brugada and early repolarization syndrome susceptibility gene Int J Cardiol, 171(3):431-442 55 Liu H, Chatel S, Simard C et al (2013) Molecular genetics and functional anomalies in a series of 248 Brugada cases with 11 mutations in the TRPM4 channel PLoS ONE, 8(1):e54131 56 Ohno S, Zankov D.P, Wei-Guang D et al (2009) Novel KCNE5 mutations are associated with Brugada syndrome and idiopathic ventricular fibrillation Circulation, 120:S696 57 Itoh H, Sakaguchi T, Ashihara T et al (2009) A novel KCNH2 mutation as a modifier for short QT interval Int J Cardiol, 137(1):83-85 58 Ueda K, Nakamura K, Hayashi T et al (2004) Functional characterization of a trafficking-defective HCN4 mutation, D553N, associated with cardiac arrhythmia J Biol Chem, 279(26):27194-27198 59 Crotti L, Marcou AC, Tester DJ et al (2012) Spectrum and prevalence of mutations involving BrS1- through BrS12-susceptibility genes in a cohort of unrelated patients referred for Brugada syndrome genetic testing JACC 60(15):1410-8 60 Ackerman M.J, Priori S.G, Willems S et al (2011) HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) Heart Rhythm, 8(8):1308-1339 61 Gollob M.H, Biller L, Brugada R et al (2011) Recommendations for the use of genetic testing on the clinical evaluation of inherited cardiac arrhythmias associated with sudden death: Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Rhythm Society joint position paper Can J Cardiol, 27(2):232-245 62 Priori S.G, Wilde A.A, Horie M, et al (2013) HRS/EHRA/APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: Document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013 Heart Rhythm, 10:1932–1963 63 Mizusawa Y, Wilde AA (2012) Brugada syndrome Circ Arrhythm Electrophysiol, 5(3):606-616 64 Hofman-Bang J, Behr ER, Hedley P et al (2006) High-efficiency multiplex capillary electrophoresis single strand conformation polymorphism (multi-CE-SSCP) mutation screening of SCN5A: a rapid genetic approach to cardiac arrhythmia Clin Genet 69:504–511 65 Uziębło-Życzkowska B, Gielerak G, Siedlecki P and Pajak B (2014) Genetic diversity of SCN5A gene and its possible association with the concealed form of Brugada syndrome development in Polish group of patients BioMed Research International 1-13 66 Lai LP, Su YN, Hsieh FJ et al (2005) Denaturing high-performance liquid chromatography screening of the long QT syndrome-related cardiac sodium and potassium channel genes and identification of novel mutations and single nucleotide polymorphisms J Hum Genet 50:490–496 67 Millat G, Chanavat V, Rodriguez-Lafrasse C, Rousson R (2009) Rapid, sensitive and inexpensive detection of SCN5A genetic variations by high resolution melting analysis Clin Biochem 42:491–499 68 Sayeed Z, Salam A, Haque Z and Monwarul Islam AKM (2014) Brugada syndrome with a novel missense mutation in SCN5A gene: A case report from Bangladesh Indian Heart Journal 66:104-107 69 Zhang Y, Wang T, Ma A et al (2008) Correlation between clinical and physiological consequences of the novel mutation R878C in a highly conserved pore residue in the cardiac Na+ channel Acta Physiol (Oxf), 194(4):311-323 70 What the results of genetic test mean? https: // ghr.nlm.nih.gov/primer/testing/interpretingresults Accessed Nov 10, 2018 ... Đột biến gen SCN1B 14 5.4 Đột biến gen KCNJ8 14 5.5 Đột biến ABCC9 14 CÁC ĐỘT BIẾN GEN CÒN ĐANG NGHIÊN CỨU .15 XÉT NGHIỆM DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG BRUGADA. .. xác định được đột biến gen SCN5A bằng kỹ thuật giải trình tự gen [69] 21 Hình Đột biến R787C gen SCN5A mã hoá protein kênh natri (a) Trình tự vùng đột biến gen SCN5A: đột biến thể dị hợp... nên hội chứng Brugada, vai trò, lợi ích của việc xét nghiệm tình trạng gen người bệnh hoặc người mang gen bệnh hội chứng Brugada ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC RỐI LOẠN DI TRUYỀN TRONG HỘI CHỨNG