QUÁ TRÌNH đáp ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH lý xơ GAN DO VIÊM GAN mạn TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH QUÁ TRÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LÝ XƠ GAN DO VIÊM GAN MẠN TÍNH CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH QUÁ TRÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH LÝ XƠ GAN DO VIÊM GAN MẠN TÍNH Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Phạm Đăng Khoa Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm” Chuyên ngành: Dược lý độc chất Mã số: 62720120 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC CHỮ VIẾT TẮT Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs CSF DAMP G-CSF HBcAg HBeAg HBsAg HBV HCV hGM-CSF IFN IL MHC NK PAMP : Kháng thể kháng HBc : Kháng thể kháng HBe : Kháng thể kháng HBs : Colony stimulating factor Yếu tố kích thích tạo dòng : Danger-associated molecular pattern Kiểu mẫu phân tử liên quan tới tổn thương : Granulocyte conoly stimulating factor Yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt : Hepatitis B core antigen Kháng nguyên lõi viêm gan B : Hepatitis B envelope antigen Kháng nguyên vỏ viêm gan B : Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt viêm gan B : Hepatitis B virus Virus viêm gan B : Hepatitis C virus Virus viêm gan C : Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor Yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt – đại thực bào người : Interferon : Interleukin : Major-histocompatibility-complex Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu : Natural killer Tế bào giết tự nhiên : Pathogen-associated molecular pattern Kiểu mẫu phân tử liên quan tới bệnh nguyên PRR TLR TNF VGM : Pattern recognition receptor Thụ thể nhận diện kiểu mẫu : Toll – like receptor Thụ thể giống Toll : Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u : Viêm gan mạn Đặt vấn đề Viêm gan mạn (VGM) bệnh lý hay gặp gan, biểu thông qua tổn thương viêm hoại tử tế bào gan kèm khơng kèm theo xơ hóa, diễn biến thời gian dài Tiến triển viêm gan mạn trường hợp nặng thường dẫn tới xơ gan ung thư tế bào gan Viêm gan virus nguyên nhân dẫn tới viêm gan mạn Nhiễm virus viêm gan cấp tính thường khơng có triệu chứng biểu khơng rõ ràng; trường hợp nặng gây suy gan cấp diễn biến kéo dài dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan ung thư gan Đối với viêm gan nhiễm virus, có nhiều loại đáp ứng miễn dịch củacơ thể tượng chết tế bào theo chương trình (apoptopsis), đáp ứng miễn dịch thể dịch, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Đáp ứng miễn dịch giúp thể tiêu diệt ngăn ngừa virus tái nhiễm đồng thời gây tổn thương tế bào gan Nếu đáp ứng miễn dịch mạnh đưa đến viêm gan bùng phát gây suy gan tử vong Khi virus tồn lâu dài tế bào gan, đáp ứng miễn dịch dẫn tới viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan Hiểu biết đáp ứng miễn dịch viêm gan mạn xơ gan, đặc biệt bệnh lý viêm gan virus ngày ứng dụng rộng rãi nghiên cứu thực hành lâm sàng Chuyên đề nhằm phục vụ đề tài “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm” với mục tiêu: Tìm hiểu đặc điểm đáp ứng miễn dịch thể bệnh lý viêm gan mạn tính, đặc biệt viêm gan virus Mơ tả ứng dụng số thuốc điều biến miễn dịch điều trị bệnh lý viêm gan mạn Sơ hệ miễn dịch đáp ứng miễn dịch Miễn dịch khả thể nhận biết loại bỏ thành phần, chất lạ (kháng nguyên) có xâm nhập, nhằm bảo vệ tính đặc thù tồn vẹn định thể Đáp ứng miễn dịch trình từ cấp độ phân tử tới tế bào, hệ quan thể sử dụng thành phần hệ miễn dịch để đối phó với kháng nguyên Đáp ứng miễn dịch phân thành hai loại: miễn dịch khơng đặc hiệu (còn gọi miễn dịch tự nhiên hay miễn dịch bẩm sinh) miễn dịch đặc hiệu (hay gọi miễn dịch thu được), nhiên hai loại đáp ứng liên hệ chặt chẽ với [1], [3] 2.1 Miễn dịch không đặc hiệu Sự đề kháng chống lại kháng nguyên vi sinh vật thể ban đầu phản ứng hệ thống miễn dịch khơng đặc hiệu sau miễn dịch đặc hiệu, bao gồm chế đề kháng tồn thể chưa có nhiễm trùng sẵn sàng đáp ứng nhanh kháng nguyên xâm nhập Miễn dịch không đặc hiệu gọi miễn dịch tự nhiên, miễn dịch mang tính di truyền cá thể lồi Các thành phần miễn dịch khơng đặc hiệu bao gồm [1] [2] [3]: - Hàng rào vật lý hoá học da, niêm mạc, chất kháng khuẩn tiết bề mặt - Hàng rào tế bào: Bao gồm bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào tế bào NK (tế bào giết tự nhiên) - Các protein máu, bao gồm thành phần hệ thống bổ thể chất trung gian khác phản ứng viêm - Các protein gọi cytokin có vai trò điều hoà phối hợp hoạt động tế bào hệ miễn dịch bẩm sinh Cơ chế hoạt động hệ miễn dịch bẩm sinh đặc hiệu cho cấu trúc chung nhóm vi sinh vật không đặc hiệu cho khác biệt tinh tế nhóm Khi kháng nguyên xâm nhập, chúng gặp phải hàng loạt hàng rào bảo vệ không đặc hiệu thể, với mục đích tiêu diệt loại trừ kháng nguyên Đáp ứng miễn dịch tự nhiên có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu, hai loại hình đáp ứng miễn dịch bổ trợ cho [1] [3] 2.2 Miễn dịch đặc hiệu Miễn dịch đặc hiệu hay miễn dịch thu trạng thái miễn dịch xuất thể tiếp xúc với kháng nguyên Miễn dịch thu thường gồm giai đoạn là: nhận diện, hoạt hóa hiệu ứng Có hai loại miễn dịch đặc hiệu gọi miễn dịch dịch thể (humoral immunity) miễn dịch qua trung gian tế bào (cell-mediated immunity) (gọi tắt miễn dịch tế bào) thực tế bào phân tử khác 2.2.1 Miễn dịch dịch thể Miễn dịch dịch thể để chống lại vi sinh vật sống bên Miễn dịch dịch thể thực protein gọi kháng thể (antibody) tế bào lympho B tạo Một số chức quan trọng kháng thể ngăn chặn vi sinh vật xuất màng nhầy chúng máu Bằng cách kháng thể ngăn ngừa tác nhân gây nhiễm trùng giai đoạn sớm không cho chúng xuất [1] Kháng thể dịch thể phân tử đặc hiệu, thuộc globulin huyết thanh, tạo trình đáp ứng miễn dịch nên gọi globulin miễn dịch Phân tử globulin miễn dịch có cấu trúc tương đối giống bao gồm chuỗi polypeptid đôi (2 chuỗi nhẹ, chuỗi nặng), nối với cầu nối disulfua (S-S) Kháng thể bao gồm mảnh khác nhau: Mảnh Fab (antigen binding fragment) mảnh có vị trí kết hợp với kháng nguyên cách đặc hiệu, mảnh Fc (crystalziable fragment) giữ vai trò quan trọng hoạt hóa bổ thể Ngồi chức phối hợp đặc hiệu với kháng ngun, kháng thể có chức sinh học thứ phát hoạt hóa bổ thể tương tác với tế bào khác thông qua phần Fc Những kháng thể miễn dịch quan trọng: IgG (immunoglobulin G), IgA, IgM, IgE, IgD - Kháng thể IgG: IgG có nồng độ cao huyết thanh, Phân tử IgG monomer gồm có hai chuỗi nặng hai chuỗi nhẹ IgG thấy lòng mạch ngồi lòng mạch Có lớp nhỏ IgG người đánh dấu theo nồng độ giảm dần chúng huyết thanh: IgG1, IgG2, IgG3 IgG4 IgG kết miễn dịch đặc hiệu sau tiếp xúc với kháng nguyên - Kháng thể IgA: Là lớp globulin miễn dịch dịch ngoại tiết sữa, nước bọt, nước mắt, dịch nhầy khí phế quản, đường tiết niệu sinh dục, đường tiêu hố - Kháng thể IgE: Mặc dù IgE có nồng độ huyết nhỏ Các kháng thể IgE gây phản ứng mẫn tức với tính chất hen, mày đay, sốc phản vệ - Kháng thể IgD: Là kháng thể loại immunoglobulin monomer chiếm chưa đầy 1% màng tế bào lympho B Chức IgD chưa biết đến đầy đủ, IgD không kết hợp bổ thể, không gây phản vệ thụ động không qua thai IgD cho có tham gia vào chế biệt hóa tế bào B thành tương bào tế bào B ghi nhớ - Kháng thể IgM: IgM kháng thể xuất bề mặt tế bào B (SIgM) Loại IgM phát bề mặt 90% số tế bào B máu ngoại vi có vai trò sinh học thụ thể dành cho kháng nguyên IgM tạo nên polymer immunoglobulin liên kết với nhau, dạng pentamer hexamer IgM phân tử lớn, khơng có khả xun thấm, tồn lượng nhỏ dịch kẽ IgM lớp globulin miễn dịch xuất đáp ứng lần đầu với kháng nguyên lớp globulin miễn dịch tổng hợp trẻ sơ sinh 2.1.2 Miễn dịch qua trung gian tế bào Miễn dịch qua trung gian tế bào (còn gọi miễn dịch tế bào) kiểu đáp ứng thực qua trung gian tế bào lympho T (còn gọi tế bào T) Các vi sinh vật nội bào virus số vi khuẩn có khả sống nhân lên đại thực bào số tế bào chủ khác, chúng khơng chịu tác động trực tiếp kháng thể lưu động máu Sự đề kháng chống lại vi sinh vật kiểu chức miễn dịch tế bào Tế bào lympho TCD4 khởi động đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lẫn miễn dịch dịch thể [3] Chức số loại lympho T: • Chức tế bào Th (tế bào T hỗ trợ): - Tế bào Th nhóm tế bào lympho T, biểu lộ kháng nguyên đặc trưng CD4 bề mặt tế bào - Tế bào Th1 nhận kháng nguyên tác nhân gây bệnh nội bào thơng qua trình diện bề mặt tế bào bị nhiễm bệnh cytokin giải phóng để hoạt hóa tế bào bị nhiễm bệnh Tế bào Th1 sản xuất cytokin IL2, IFN, qua điều hòa miễn dịch thơng qua trung gian tế bào 10 - Tế bào lympho Th2 có khả nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II tế bào trình diện kháng nguyên tiết cytokin (IL4, IL5, IL-6, IL-10, INF) để kích thích tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào tiết kháng thể chống lại tác nhân gây bệnh Chức tế bào Tc Bằng cách ly giải tế bào đích, tế bào Tc có khả giết chết vi sinh vật phát triển bào tương mà chủ yếu virus số vi khuẩn (Toxophasma gondii, ) Mặt khác có khả giết chết tế bào ung thư tế bào ghép Tế bào TCD8 gây độc sản xuất IFN-γ TNF-α để kìm hãm nhân lên virus, làm tăng bộc lộ phân tử MHC lớp I hoạt hóa đại thực bào [2] Các tế bào lympho điều hòa miễn dịch thông qua cytokin: IL 2, 3, 4, 6, IFNγ, TNF α Cytokin thuộc họ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor: TNF) hoạt động dạng protein tam trùng phân (trimer) TNF-α đại diện tiêu biểu cho họ cytokin Đây yếu tố hoạt hóa tế bào nội mơ mạch máu mạnh tăng tính thấm thành mạch Hiệu ứng làm tăng IgG, bổ thể tế bào vào tổ chức gây viêm cục TNF-α có tác dụng tồn thân gây sốt, huy động chất chuyển hóa gây sốc [1] 2.3 Các quan tham gia đáp ứng miễn dịch Hệ thống miễn dịch thể tạo nên từ quan, mô, tế bào miễn dịch Các tế bào hình thành quan, mơ hệ miễn dịch có mặt khắp nơi thể tập trung chủ yếu mô lympho hạch, lách, tủy xương, tuyến ức, lympho niêm mạc đường tiêu hóa, hơ hấp (hình 1) [3] 24 IFN type (IFN γ) Ngoài ra, tế bào khác tham gia sản xuất IFN tế bào đuôi gai (DC), tế bào NK, tế bào T Tế bào NK: Là tế bào tham gia miễn dịch không đặc hiệu sớm gan thể nhiễm HCV, nhiên vai trò tế bào chưa biết rõ ràng Tế bào NK có lẽ tham gia vào tiết cytokin bao gồm IFN điều phối biểu ISG, ức chế chép virus, kích thích DC trưởng thành giải phóng chemokin nhằm huy động tế bào khác tế bào lympho tế bào viêm Tế bào NK kích thích miễn dịch đặc hiệu thơng qua tiêu diệt kháng ngun trình diện, hoạt hóa T CD4+ [24] Tế bào DC: Ảnh hưởng tới kết nhiễm HCV thông qua sản xuất IFN cytokin khác ảnh hưởng trực tiếp tới nhân lên virus hoạt hóa tế bào T, thơng qua trình diện mạnh mẽ kháng nguyên với tế bào T Tế bào DC bị giảm máu bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính huy động nhiều gan [25] Các tế bào khác tế bào mono, đại thực bào, tế bào Kupffer: Những tế bào cho có vai trò chủ yếu trình viêm xảy gan Những tế bào biểu nhiều loại thụ thể xác định PAMP Tế bào Kupffer người sản xuất cytokin gây viêm: IL – 1, IL – 18 Tế bào Kupffer, mono đại thực bào gan kích thích phản ứng viêm xơ hóa gan thơng qua giải phóng hàng loạt cytokin bao gồm IL – 10, IL – 6, IL – 12, TNF [26] Miễn dịch đặc hiệu: 25 Miễn dịch dịch thể: Mặc dù kháng thể kháng HCV quan sát thấy người nhiễm HCV vai trò kháng thể tranh cãi Đáp ứng miễn dịch dịch thể xảy tương đối chậm người nhiễm HCV cấp tính so với loại virus khác Thanh thải virus xảy khơng có mặt kháng thể kháng HCV kháng thể kháng HCV suy giảm biến tự khỏi khỏi sau điều trị Hầu hết kháng thể kháng HCV kháng thể trung hòa glycoproetin E1, đặc biệt E2 [21] Miễn dịch tế bào: Miễn dịch thơng qua tế bào T đóng vai trò việc bảo vệ thể khỏi HBV đồng thời vai trò sinh lý bệnh Tế bào T kiểm sốt HCV thơng qua sản xuất IFNγ tiêu diệt tế bào nhiễm HCV Cả tế bào CD4+ CD8+ tham gia miễn dịch đặc hiệu chống lại HCV IFN γ kích thích hoạt động kháng virus tế bào gan, ức chế chép HCV mà không tiêu diệt tế bào, nhiên tế bào T đặc hiệu kháng nguyên tiêu diệt tế bào T nhiễm HCV Trong trường hợp nhiễm HCV dai dẳng, tế bào T trở nên kiệt quệ hoạt tính IFN γ trì [27] Trong tế bào gan nhiễm HCV giảm thời gian sống, HCV khơng cho gây tổn thương trực tiếp tế bào Tế bào T đóng vai trò quan trọng việc phá hủy tế bào T giai đoạn nhiễm virus cấp Trong giai đoạn mạn tính, hầu hết tế bào T gan không đặc hiệu HCV, tế bào chủ yếu góp phần vào việc gây phản ứng viêm [28] 26 HCV thoát miễn dịch suy giảm miễn dịch viêm gan C mạn: Virus viêm gan C gây tình trạng viêm gan mạn 80% người mắc không điều trị Như nhiều trường hợp, HCV thoát khỏi kiểm soát tiêu diệt hệ thống miễn dịch Cần ý trường hợp nhiễm HCV mạn tính q trình xâm nhập, nhận diện, sản sinh ISG đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu xảy HCV ISG RNA tìm thấy tế bào Biểu ISG gan liên quan tới giảm rõ ràng nồng độ virus Điều gợi ý rằng, miễn dịch không đặc hiệu có vai trò quan trọng chế kiểm sốt HCV giai đoạn cấp tính, đồng thời đặt câu hỏi: IFN nội sinh ISG không hoàn toàn tiêu diệt virus Điều khẳng định hiệu điều trị liệu pháp IFN thấp trước có biểu ISG cao Có nhiều chế liên quan tới tượng này, bao gồm: HCV tắt dịch mã ISG vật chủ mà không ảnh hưởng tới nhân lên virus, số protein virus E2 NS5A tương tác với tín hiệu IFN ức chế vài trò ISG Ngồi ra, sụt giảm số lượng HCV có lợi cho virus điều hạn chế biểu kháng ngun ức chế hoạt tính tế bào T [21] Đáp ứng miễn dịch HCV xảy chậm kể trường hợp cải thiện điều trị thuốc Sự trì hỗn liên quan phần với đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu Khi nhiễm HCV trở nên dai dẳng đáp ứng tế bào T CD4+ T CD8+ bị suy yếu, góp phần làm cho HCV miễn dịch [29] Cơ chế việc suy giảm đáp ứng miễn dịch tế bào T nhiễm HCV chưa rõ ràng, nhiên cho suy kiệt tế bào T CD4+ dẫn tới giảm hiệu tế bào T CD8+ Mặc dù suy yếu tế bào T góp phần làm 27 virus HCV tồn dai dẳng điều góp phần làm giảm tổn thương tế bào gan gây đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào [27] Một chế khác dẫn tới thất bại đáp ứng miễn dịch tượng thoát miễn dịch chế chép lỗi HCV Cơ chế chép khơng kiểm sốt HCV tạo nhiều thay đổi chuỗi acid amin virus, điều dẫn tới tiến hóa virus nhanh chóng áp lực đáp ứng miễn dịch vật chủ [30] 4.2.2 Đáp ứng miễn dịch bệnh lý viêm gan rượu Rượu hóa chất gây ảnh hưởng nhiều mặt hệ miễn dịch dẫn tới suy giảm miễn dịch Tại gan, nhiều chứng cho thấy phản ứng viêm đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh bệnh gan rượu (ALD) Bên cạnh tham gia lớn hệ thống miễn dịch không đặc hiệu, bệnh lý ALD có tham gia miễn dịch đặc hiệu Nhiều tế bào hệ thống miễn dịch khơng đặc hiệu tham gia thể vai trò việc khởi phát tiến triển ALD Quá trình giáng hóa oxy hóa rượu gan dehydrogenase hệ thống cytochrome P450 dẫn tới tổn thương protein, lipid chí cấu trúc tế bào Mặt khác, sản phẩm chuyển hóa q trình giáng hóa rượu acetaldehyde gây tổn thương tế bào gan [31] Những tổn thương diễn gan dẫn tới khởi phát đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu, sau tới phản ứng viêm kéo dài, chí khơng xuất rượu thể [32] Kết trình dẫn tới nhận diện thụ thể kiểu mẫu phân tử liên quan tới tổn thương (DAMP) DAMP giải phóng từ tế bào bị tổn thương, lặp lại liên tục q trình dẫn tới hoạt hóa kéo dài hệ thống miễn 28 dịch không đặc hiệu gây viêm mạn tính gan Bên cạnh đó, tiêu thụ nhiều rượu dẫn tới thay đổi ruột làm giảm mức độ liên kết tế bào ruột, giải phóng yếu tố gây đáp ứng miễn dịch lipopolysaccharide (LPS) Những yếu tố tham gia khởi động miễn dịch khơng đặc hiệu gan (hình 4.2) [33] Hình 4.2 Tác dụng rượu lên phản ứng miễn dịch không đặc hiệu gan Tế bào Kupffer hệ thống bổ thể đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh rượu viêm gan mạn rượu LPS kích hoạt tế bào Kupffer thơng qua thụ thể TLR4 gây tăng tiết cytokin bao gồm TNF, IL-6, IL-1 chất hóa ứng động Sự tiết chất dẫn tới khởi động q trình tiền viêm viêm mơ gan, ví dụ yếu tố hoại tử u TNF tiết tế bào Kuppfer gây tương tác với thụ thể TNF tế bào gan dẫn tới hoại tử, chết theo chương trình Bên cạnh tế bào Kupffer, hàng loạt tế bào khác hệ thống miễn dịch không đặc hiệu bị ảnh hưởng hoạt hóa rượu tế bào giết tự nhiên NK, tế bào DC [33] 29 Phơi nhiễm ngắn hạn dài hạn với rượu dẫn tới hoạt hóa hệ thống miễn dịch đặc hiệu, bao gồm trình diện kháng ngun để hoạt hóa tế bào T tế bào B Tế bào DC gan tế bào có khả trình diện kháng nguyên mạnh [34] Những nghiên cứu bệnh nhân ALD giai đoạn đầu xác định kháng thể vòng tuần hồn có đích tác dụng tế bào gan tự thân bị biến đổi rượu, bên cạnh bệnh nhân nghiện rượu cho thấy có tăng cao sản xuất gamma globulin Kháng thể kháng phospholipid quan sát thấy 80% bệnh nhân viêm gan xơ gan rượu, không phổ biến người uống rượu mà khơng có tổn thương gan nặng nề [35] Những chứng giải phẫu bệnh học cho thấy tổ chức gan người có bệnh gan rượu giàu thành phần bạch cầu, bao gồm lympho T CD8+ CD4+ [36] Suy giảm đáp ứng miễn dịch bệnh lý xơ gan Bệnh lý xơ gan bệnh lý mạn tính xảy nhiều nguyên nhân, nhiên xơ gan xảy dẫn tới thay đổi đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không đặc hiệu suy giảm hệ thống miễn dịch chỗ gan miễn dịch hệ thống, xơ gan gây tình trạng suy giảm miễn dịch [10] [37] [38] Xơ gan liên quan tới suy giảm miễn dịch tượng thường gặp, phối hợp suy giảm miễn dịch tăng phản ứng viêm hệ thống, nguyên nhân 30% số trường hợp tử vong [10] 30 Hình 5.1 Suy giảm miễn dịch xơ gan [38] Suy giảm đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu: Xơ gan ảnh hưởng tới miễn dịch không đặc hiệu cách làm suy giảm tổng hợp chức PRR nhiều loại protein sản xuất gan, điều dẫn tới suy giảm khả chống lại bệnh tật thể Sự thay đổi PRR đường tín hiệu chúng nguyên nhân dẫn tới suy giảm chức hệ thống miễn dịch không đặc hiệu xơ gan, tượng tiếp xúc kéo dài với kháng nguyên (như PAMP), chất độc (như rượu) tổn thương tế bào gan [39] Suy giảm chức tế bào đơn nhân gan nguyên nhân dẫn tới suy giảm miễn dịch xơ gan Suy giảm chức tế bào dẫn tới giảm hóa ứng động, giảm hoạt động thực bào, giáng hóa giảm sản xuất enzym lysosom Suy giảm miễn dịch đặc trưng tăng cytokin chống viêm IL-6, IL-10 suy giảm cytokin gây viêm IL-1, TNF-α [10] Tế bào bạch cầu trung tính tế bào hàng đầu chống nhiễm khuẩn 31 bị tổn thương bệnh lý xơ gan, dẫn tới giảm phân phối tế bào tới vị trí nhiễm khuẩn giảm hoạt tính thực bào Gan nơi phá hủy nhiều loại cytokin IL-1, IL-3, TNF-α, IFN, … nhiên bệnh lý xơ gan, gan khả loại trừ cytokin dẫn tới hoạt hóa mức loại tế bào miễn dịch gây ảnh hưởng tới chức di chuyển thực bào Suy giảm miễn dịch đặc hiệu: Suy giảm miễn dịch đặc hiệu phổ biến bệnh nhân xơ gan Suy giảm tế bào lympho B T bệnh nhân có bệnh lý gan rượu (ALD) biết đến mô tả nhiều y văn Suy giảm chức tế bào B có liên quan mạnh mẽ tới xơ gan và/hoặc tăng áp lực tĩnh mạch cửa, độc lập với nguyên nhân gây xơ gan [37] Hơn nữa, nghiên cứu bệnh nhân xơ gan, giảm sản xuất IgG, TNF-β, giảm đáp ứng miễn dịch với vắc xin tăng nhạy cảm với nhiễm khuẩn có liên quan tới suy giảm lympho B, đặc biệt CD27+ [40] Tỷ lệ Th1/Th2 quan trọng Th1 biểu cytokin chống xơ hóa Th2 biểu cytokin gây xơ hóa Ở bệnh nhân xơ gan, CD8+ tăng dẫn tới giảm tỷ lệ CD4+/CD8+ Sự hoạt hóa kéo dài tế bào lympho T kết kích thích kháng nguyên kéo dài xơ gan, hoạt hóa tế bào dẫn tới gia tăng trình chết theo chương trình hủy hoại tế bào gan [13] So với người khỏe mạnh, bệnh nhân xơ gan biểu thị dấu ấn CD95+ chết theo chương trình cao quần thể tế bào ghi nhớ Những tế bào T nhớ phát triển sau có xâm nhập kháng nguyên mới, dẫn tới suy giảm miễn dịch thứ phát tải hệ thống miễn dịch đặc hiệu 32 Ứng dụng liên quan tới miễn dịch điều trị viêm gan mạn 6.1 Viêm gan B mạn tính Trong liệu pháp điều trị viêm gan C gần đạt thành quan trọng việc nâng cao tỷ lệ khỏi, điều trị viêm B thách thức với người Điều trị viêm gan B chủ yếu dựa thuốc ức chế virus liệu pháp miễn dịch thông qua IFN Peg-IFN [41] Interferon glycoprotein tự nhiên tế bào ức chế nhân lên virus, ngồi có tác dụng kháng ngun khác kháng nguyên ung thư, bệnh tự miễn Thuộc họ cytokin có chất protein xoắn ốc 145 - 166 acid amin Tác dụng interferon khơng đặc hiệu Có lớp Interferon chính: alpha, beta gamma, IFN-α Peg-IFN- α sử dụng để điều trị viêm B mạn tính Điều trị viêm gan B mạn tính IFN số nhược điểm định Điều trị viêm gan B coi khỏi mặt chức không xác định HBsAg, tải lượng virus ngưỡng, có phát triển kháng thể antiHBs ALT trở bình thường Peg-IFN có tác dụng điều trị khỏi số bệnh nhân [42] HBV khơng hồn tồn bị thải trừ số tế bào gan lưu giữ DNA virus dạng cccDNA, không chịu tác dụng miễn dịch không đặc hiệu miễn dịch đặc hiệu, thuốc ức chế virus tác động trực tiếp Như phân tích trên, đáp ứng miễn dịch khơng đặc hiệu với viêm gan B nghèo nàn, nhiên nhân lên virus bị ức chế đủ mạnh thông qua miễn dịch không đặc hiệu Do vậy, chiến lược nâng cao đáp ứng miễn 33 dịch khơng đặc hiệu có khả trở thành liệu pháp miễn dịch để điều trị viêm gan B Đích tác dụng điều trị HBV đáp ứng miễn dịch vật chủ: Các chất làm tăng đáp ứng miễn dịch tự nhiên thu đóng vai trò quan trọng việc loại trừ tế bào nhiễm HBV Họ thụ thể giống Toll (Toll like receptor TLR) có vai trò quan trọng điều hòa đáp ứng miễn dịch tự nhiên thu nhiều bệnh nguyên GS-9620 chất kích thích TLR7 kéo dài ức chế HBV DNA huyết tương gan tinh tinh bị nhiễm virus mạn tính Nghiên cứu pha Ib chất an toàn tạo điều hòa IFN bệnh nhân viêm gan B mạn tính Vacxin điều trị TG1050 mã hóa bở kháng nguyên HBV cho thấy tế bào CD8 nhớ đặc hiệu HBV [43] Trong tương lai, chất điều biến miễn dịch phối hợp với liệu pháp NA dài hạn để đạt miễn dịch dương tính với HBV đạt mục tiêu điều trị khỏi HBV [44] [42] 6.1 Viêm gan C mạn tính Mục tiêu điều trị viêm gan C loại trừ virus, định nghĩa đáp ứng mặt virus học, tức không xác định HCV RNA máu 12 tuần 24 tuần sau điều trị Tỷ lệ khỏi bệnh xảy 99% bệnh nhân đạt đáp ứng mặt virus học Liệu pháp điều trị dựa IFN sử dụng từ lâu để điều trị HCV, nhiên tỷ lệ thành công chưa cao (54 – 56%) [45] Bên cạnh đó, điều trị dựa IFN mang lại số tác dụng phụ triệu chứng giống cúm, mệt mỏi, khó thở, rối loạn máu, rối loạn giấc ngủ, phản ứng da… Những tác dụng phụ IFN giới hạn mức độ dung nạp chống định nhiều nhóm bệnh nhân Liệu pháp sử dụng IFN thuốc ức chế virus sử dụng 34 20 năm điều trị tiêu chuẩn để điều trị viêm gan C, có đời thuốc ức chế virus trực tiếp (NA) Hiện nay, phối hợp số thuốc NA mang lại tỷ lệ thành công tương đối cao (90 – 95%) so với điều trị dựa IFN trước [45] Kết luận Viêm gan mạn tính bệnh lý gan xảy nhiều nguyên nhân khác nhau, thường gặp viêm gan virus HBV, HCV Một chế bệnh sinh quan trọng viêm gan mạn tính đáp ứng miễn dịch thể với tác nhân gây bệnh Miễn dịch khơng đặc hiệu đặc hiệu có vai trò quan trọng đáp ứng miễn dịch cách bệnh lý viêm gan mạn Đáp ứng miễn dịch giúp hạn chế chí loại trừ hồn tồn tác nhân gây bệnh tất trường hợp HBV HCV có đặc điểm khiến đáp ứng miễn dịch với loại virus khơng mang lại hiệu khiến virus miễn dịch Kéo dài tình trạng nhiễm virus gây bệnh lý mạn tính gan xơ gan, ung thư gan Nâng cao đáp ứng miễn dịch cách sử dụng thuốc điều biến miễn dịch biện pháp quan trọng điều trị bệnh lý viêm gan mạn, đặc biệt virus 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 12 13 14 Nguyễn Ngọc Lanh, Văn Đình Hoa (2006) Miễn dịch học, Nhà xuất Y học, Hà Nội Đào Văn Chinh, Nguyễn Quốc Tuấn, Phạm Vân Thức (2002) Miễn dịch học lâm sàng, Nhà xuất Y học Judith A Owen; Jenni Punt; Sharon A Stranford; Patricia P Jones; Janis Kuby (2013) Kuby immunology, 7th Edition New York : W.H Freeman Bộ môn Nội - Đại học Y Hà Nội (2014) Bài giảng bệnh học nội khoa Tập 2, Nhà xuất Y học Jay HH (2007) Chronic hepatitis Goldman: Cecil Medicine, 23rd edit, Saundes Elsevier:336-356 Jules LD (2012), “Chronic Hepatitis”, Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 17 th edit: Mc Graw Hill Medical:390-414 Trần Thị Khánh Tường (2015) Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ gan phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI bệnh nhân viêm gan mạn Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế Lakner AM, Steuerwald NM, Walling TL, Ghosh S, Li T, McKillop IH, Russo MW, Bonkovsky HL, Schrum LW (2012) Inhibitory effects of microRNA 19b in hepatic stellate cell-mediated fibrogenesis Hepatology 56(1):300-10 Wen-Ce Zhou, Quan-Bao Zhang, and Liang Qiao (2014).Pathogenesis of liver cirrhosis World J Gastroenterol, 20(23): 7312–7324 Mohd Talha Noor and Piyush Manoria (2017) Immune Dysfunction in Cirrhosis J Clin Transl Hepatol, 5(1): 50–58 Newton K, Dixit VM (2012) Signaling in innate immunity and inflammation Cold Spring Harb Perspect Biol, 4(3): Antoniades CG, Wendon J, Vergani D (2005) Paralysed monocytes in acute on chronic liver disease J Hepatol.; 42(2):163-5 Sipeki N, Antal-Szalmas P, Lakatos PL, Papp M (2014) Immune dysfunction in cirrhosis World J Gastroenterol, 20(10):2564-77 Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S, Wursthorn K, Petersen J, Lau G, et al (2004) Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy Gastroenterology; 126:1750-8 36 Sato S, Li K, Kameyama T, Hayashi T, Ishida Y, Murakami S, et al (2015) The RNA sensor RIG490 I dually functions as an innate sensor and direct antiviral factor for hepatitis B virus Immunity, 42:123-32 16 Lebossé F, Testoni B, Fresquet J, Facchetti F, Galmozzi E, Fournier M, Hervieu V, Berthillon P, Berby F, Bordes I, Durantel D, Levrero M, Lampertico P, Zoulim F (2017) Intrahepatic innate immune response pathways are downregulated in untreated chronic hepatitis B J Hepatol, 66(5):897-909 17 Molla S (2016) Review on Human Immune Response against Hepatitis B Virus (HBV) Infection J Emerg Dis Virol 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/ jedv.117 18 Don Ganem, M.D., and Alfred M Prince, M.D (2004) Hepatitis B Virus Infection — Natural History and Clinical Consequences N Engl J Med, 350:1118-1129 19 Carman WF, Thomas HC (1992) Genetic variation in hepatitis B virus Gastroenterology 102: 711-719 20 Chang JJ, Lewin SR (2007) Immunopathogenesis of hepatitis B virus infection Immunology and Cell Biology, 85: 16-23 21 Lynn B Dustin (2017) Innate and Adaptive Immune Responses in Chronic HCV infection Curr Drug Targets, 18(7): 826–843 22 Odendall C, Dixit E, Stavru F, Bierne H, Franz KM, Durbin AF, Boulant S, Gehrke L, Cossart P, Kagan JC (2014) Diverse intracellular pathogens activate type III interferon expression from peroxisomes Nat Immunol, 15(8):717-26 23 Li K, Lemon SM (2013) Innate immune responses in hepatitis C virus infection Semin Immunopathol, 35(1):53-72 24 Long EO, Kim HS, Liu D, Peterson ME, Rajagopalan S (2013) Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition Annu Rev Immunol, 31:227-58 25 O'Connor KS, George J, Booth D, Ahlenstiel G (2014) Dendritic cells in hepatitis C virus infection: key players in the IFNL3-genotype response World J Gastroenterol 20(47):17830-8 26 Boltjes A, Movita D, Boonstra A, Woltman AM (2014) The role of Kupffer cells in hepatitis B and hepatitis C virus infections J Hepatol, 61(3):660-71 27 Wherry EJ (2011) T cell exhaustion Nat Immunol, 12(6):492-9 15 37 Klenerman P, Thimme R (2012) T cell responses in hepatitis C: the good, the bad and the unconventional Gut, 61(8):1226-34 29 Raghuraman S, Park H, Osburn WO, Winkelstein E, Edlin BR, Rehermann B (2012) Spontaneous clearance of chronic hepatitis C virus infection is associated with appearance of neutralizing antibodies and reversal of T-cell exhaustion J Infect Dis, 205(5):763-71 30 Rong L, Dahari H, Ribeiro RM, Perelson AS (2010) Rapid emergence of protease inhibitor resistance in hepatitis C virus Sci Transl Med, 2(30):30ra32 31 Wang HJ, Gao B, Zakhari S, Nagy LE (2012) Inflammation in alcoholic liver disease Annu Rev Nutr, 32():343-68 32 Kubes P, Mehal WZ (2012) Sterile inflammation in the liver Gastroenterology, 143(5):1158-1172 33 Laura E Nagy (2015) The Role of Innate Immunity in Alcoholic Liver Disease Alcohol Res, 37(2): 237–250 34 Patricia E Molina, Kyle I Happel, Ping Zhang, Jay K Kolls, and Steve Nelson (2010) Focus On: Alcohol and the Immune System Alcohol Res Health, 33(1-2): 97–108 35 Chedid A, Chadalawada KR, Morgan TR, Moritz TE, Mendenhall CL, Hammond JB, Emblad PW, Cifuentes DC, Kwak JW, Gilman-Sachs A (1994) Phospholipid antibodies in alcoholic liver disease Hepatology, 20(6):1465-71 36 Emanuele Albano and Matteo Vidali (2010) Immune mechanisms in alcoholic liver disease Genes Nutr, 5(2): 141–147 37 Nora Sipeki, Peter Antal-Szalmas, Peter L Lakatos, and Maria Papp (2014) Immune dysfunction in cirrhosis World J Gastroenterol, 20(10): 2564–2577 38 Albillos A1, Lario M2, Álvarez-Mon M3 (2014) Cirrhosis-associated immune dysfunction: distinctive features and clinical relevance J Hepatol, 61(6):1385-96 39 Aoyama T, Paik YH, Seki E (2010) Toll-like receptor signaling and liver fibrosis Gastroenterol Res Pract, 192543 40 Doi H, Iyer TK, Carpenter E, Li H, Chang KM, Vonderheide RH, Kaplan DE (2012) Dysfunctional B-cell activation in cirrhosis resulting from hepatitis C infection associated with disappearance of CD27-positive Bcell population Hepatology, 55(3):709-19 28 38 World Health Organization (2015) Guideline for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection 42 Antonio Bertoletti1, and Nina Le Bert (2018) Immunotherapy for Chronic Hepatitis B Virus Infection Gut Liver 43 Yang HC, Kao JH (2015) HBV cure-can we pin our hopes on immunotherapy? Nat Rev Gastroenterol Hepatol; 12: 129–31 44 Kapoor R, Kottilil S (2014) Strategies to eliminate HBV infection Future Virol; 9: 565–85 45 Lorena PUCHADES RENAU, Marina BERENGUER (2018) Introduction to hepatitis C virus infection: Overview and history of hepatitis C virus therapies Hemodialysis International, 22:S8–S21 41 ... điểm đáp ứng miễn dịch thể bệnh lý viêm gan mạn tính, đặc biệt viêm gan virus Mô tả ứng dụng số thuốc điều biến miễn dịch điều trị bệnh lý viêm gan mạn 6 Sơ hệ miễn dịch đáp ứng miễn dịch Miễn dịch. .. F1 3 F2 F3 F4 F4 Đáp ứng miễn dịch bệnh lý viêm gan mạn 4.1 Liên quan viêm gan mạn đáp ứng miễn dịch Viêm gan mạn trình viêm mạn tính gây nhiều nguyên nhân xảy gan Đáp ứng miễn dịch thể chống lại... gây suy gan tử vong Khi virus tồn lâu dài tế bào gan, đáp ứng miễn dịch dẫn tới viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan Hiểu biết đáp ứng miễn dịch viêm gan mạn xơ gan, đặc biệt bệnh lý viêm gan virus