BỆNH lý VIÊM GAN mạn đặc điểm BỆNH HỌCVÀ XU HƯỚNG điều TRỊ mới

Sinh lý bệnh họccủa viêm gan mạn tính, đặc biệt là do virus, có sự tham gia của nhiều quá trình nhưquá trình tổn thương hoại tử tế bào gan, xơ hóa gan và quá trình đáp ứng miễn dịchcủa c

NGUYỄN PHƯƠNG THANH

BỆNH LÝ VIÊM GAN MẠN: ĐẶC ĐIỂM BỆNH

HỌC VÀ XU HƯỚNG ĐIỀU TRỊ MỚI

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

NGUYỄN PHƯƠNG THANH

BỆNH LÝ VIÊM GAN MẠN: ĐẶC ĐIỂM BỆNH

HỌC VÀ XU HƯỚNG ĐIỀU TRỊ MỚI

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Ngọc Ánh

Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch và chống

xơ gan của viên nén Livganic trên thực nghiệm”

Chuyên ngành: Dược lý và độc chất

Mã số: 62720120

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

1 Đặt vấn đề 1

2 Cơ chế bệnh sinh, triệu chứng và chẩn đoán bệnh lý viêm gan mạn tính 1

2.1 Khái niệm viêm gan mạn 1

2.2 Sơ bộ về cơ chế bệnh sinh viêm gan mạn và xơ gan 3

2.3 Sơ bộ về triệu chứng và chẩn đoán viêm gan mạn tính và bệnh lý xơ gan 4

2.3.1 Triệu chứng lâm sàng [11] [2] 4

2.3.2 Chẩn đoán viêm gan mạn 7

2.3.2.1 Chuẩn đoán xác định viêm gan mạn 7

2.3.2.2 Chẩn đoán nguyên nhân 9

3 Điều trị viêm gan mạn tính 15

3.1 Mục tiêu điều trị 15

3.2 Điều trị viêm gan mạn và bệnh lý xơ gan 15

3.2.1 Điều trị triệu chứng xơ gan và các biến chứng của xơ gan 15

3.2.2 Điều trị nguyên nhân gây viêm gan mạn 22

Viêm gan B mạn tính 22

Viêm gan C mạn tính 23

3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị và các tiếp cận mới trong điều trị viêm gan mạn 27

Tiếp cận mới trong điều trị viêm gan B mạn tính 27

Tiếp cận mới trong điều trị viêm gan C mạn tính 30

4 Kết luận 35

TÀI LIỆU THAM KHẢO 37

Anti-HBe : Kháng thể kháng HBe

DAA : Direct-Acting Antiviral

Thuốc kháng virus trực tiếpHBcAg : Hepatitis B core antigen

Kháng nguyên lõi viêm gan BHBeAg : Hepatitis B envelope antigen

Kháng nguyên vỏ viêm gan BHBsAg : Hepatitis B surface antigen

Kháng nguyên bề mặt viêm gan BHBV : Hepatitis B virus

Virus viêm gan BHCV : Hepatitis C virus

Virus viêm gan CIFN : Interferon

1 Đặt vấn đề

Viêm gan mạn tính là một bệnh lý quan trọng gây ra bởi nhiều tác nhân, cóthể dẫn tới các bệnh lý khác như xơ gan, ung thư gan và có thể là nguyên nhân dẫntới gia tăng gánh nặng bệnh tật hoặc tử vong Bệnh lý viêm gan mạn tính có thểđược khởi đầu bởi tình trạng nhiễm các loại virus gây viêm gan hoặc tiếp xúc vớicác thuốc, hóa chất gây viêm gan, bệnh diễn biến kéo dài nhiều tháng hoặc nhiềunăm Trong đó, nguyên nhân chủ yếu là do nhiễm virus viêm gan Sinh lý bệnh họccủa viêm gan mạn tính, đặc biệt là do virus, có sự tham gia của nhiều quá trình nhưquá trình tổn thương hoại tử tế bào gan, xơ hóa gan và quá trình đáp ứng miễn dịchcủa cơ thể đối với virus Ngày nay, cùng với sự phát triển của khoa học, nhiều điểm

về cơ chế bệnh sinh của viêm gan mạn tính đã được làm sáng tỏ hơn Bênh cạnh đó,dựa vào những hiểu biết sâu hơn về đặc điểm bệnh học của viêm gan mạn, nhiềuthuốc mới và phương pháp tiếp cận mới đã và đang được nghiên cứu ứng dụng để

có kết quả điều trị tốt hơn

Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu sinh “Nghiên cứu tác dụng kích thíchmiễn dịch và chống xơ gan của viên nén Livganic trên thực nghiệm”, để hỗ trợ tốthơn cho đề tài, chuyên đề này nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Tìm hiểu đặc điểm bệnh lý viêm gan mạn và quá trình xơ hóa gan

2 Cập nhật một số tiếp cận điều trị mới trong bệnh lý viêm gan mạn do virus

và do rượu

2 Cơ chế bệnh sinh, triệu chứng và chẩn đoán bệnh lý viêm gan mạn tính

2.1 Khái niệm viêm gan mạn

Viêm gan mạn tính (chronic hepatitis) là tổn thương tiếp diễn của tế bào ganvới phản ứng viêm và quá trình này diễn biến trên 6 tháng [1] [2] Nguyên nhân củaviêm gan mạn gồm: các virus gây viêm gan, chuyển hóa hoặc các bất thường về

miễn dịch và các viêm gan do rượu Quá trình này có thể diễn biến từ viêm gan cấptính nhưng nhiều bệnh nhân không trải qua viêm gan cấp, dấu hiệu đầu tiên có thểđược phát hiện là tăng enzym transaminase gan không triệu chứng đi kèm Một sốbệnh nhân khi được phát hiện đã có biểu hiệu triệu chứng xơ gan hoặc các biếnchứng của xơ gan như tăng áp lực tĩnh mạch cửa [2]

Trong năm loại virus gây viêm gan đã được con người tìm ra thì virus gâyviêm gan B (HBV) và C (HCV) là hai loại virus gây ảnh hưởng nặng nề tới sứckhỏe con người nhất và thường tiến triển thành các thể nặng như viêm gan mạntính, xơ gan, ung thư gan

Có khoảng một phần ba dân số thế giới đã từng nhiễm virus viêm gan Btrong cuộc đời của họ và có tới 240 tới 350 triệu người tiến triển thành viêm ganmạn tính [3].Trong 750.000 người chết vì viêm gan B mỗi năm, khoảng 300.000người trong số này là do ung thư gan [3][4]

Ước tính có 130–170 triệu người trên toàn thế giới bị nhiễm viêm gan C.Virus tồn tại dai dẳng trong gan ở khoảng 85% bệnh nhân viêm gan C Khoảng80% số người nhiễm siêu vi viêm gan C chuyển sang viêm mạn [2] [5] Cókhoảng 10-30 % viêm mạn chuyển sang xơ gan trong thời gian 30 năm Xơ ganthường xảy ra ở những người cũng bị viêm gan siêu vi B hoặc nhiễm HIV,nghiện rượu, và nam giới Những người chuyển sang xơ gan có nguy cơ gấp 20lần bị ung thư biểu mô tế bào gan Tỉ lệ bị ung thư ở những người này là 1-3%mỗi năm và nếu bị xơ gan lại thêm nghiện rượu thì nguy cơ cao hơn gấp 100 lần.Viêm gan virus C là nguyên nhân gây ra 27% số ca xơ gan và 25% số ca ung thưbiểu mô tế bào gan trên thế giới [6]

Xơ gan do rượu là bệnh lý ngày càng phổi biến hơn tại Việt Nam và trên thếgiới Tại Mỹ, trong số những người chết vì xơ gan, 40% là do liên quan tới rượu [7]

2.2 Sơ bộ về cơ chế bệnh sinh viêm gan mạn và xơ gan

Trong viêm gan mạn và xơ hóa gan, quá trình tiến triển của mô gan xảy ra từ

từ thông qua sự hủy hoại tế bào gan gây ra bởi viêm gan Tế bào hình sao, một loại

tế bào giàu vitamin A, được cho là đóng vai trò then chốt trong quá trình xơ gan [ 8][9] Quá trình này gây ra tăng sinh và di chuyển tế bào hình sao, tạo ra nhiềucollagen, thay thế các tế bào nhu mô gan gây ra xơ gan [10] Hiện nay, đáp ứngmiễn dịch được xem là cơ chế bệnh sinh chủ yếu của quá trình gây xơ hóa tế bàogan Nhiều tế bào, cytokin của hệ thống miễn dịch tham gia hoạt hóa tế bào hìnhsao tham gia vào quá trình viêm gan mạn và dẫn tới xơ gan [2] [10] Quá trình đápứng miễn dịch dẫn tới bệnh lý xơ gan không chỉ xảy ra ở các trường hợp viêm gan

do virus mà còn xảy ra ở cả viêm gan do rượu, viêm gan nhiễm mỡ, viêm gan tựmiễn

Càng ngày các nhà nghiên cứu càng thấy phản ứng miễn dịch tế bào đóng vaitrò quan trọng trong bệnh sinh các viêm gan mạn

Trong quá trình viêm gan mạn tính, thường dẫn tới hậu quả là xơ hóa gan haybệnh cảnh xơ gan Diễn tiến xơ gan là diễn tiến chậm qua nhiều năm, nhiều khinguyên nhân đã mất nhưng bệnh vẫn tiếp tục tiến triển do 1 vòng luẩn quẩn:

 Các yếu tố miễn dịch: Duy trì tình trạng tổn thương tế bào gan, có thể gặpcác kháng nguyên (KN) chống tế bào gan, chống hồng cầu, chống gama-globulin được thành lập trong diễn tiến xơ gan, từ đó gây hủy hoại tế bàogan, hủy hồng cầu, gây thiếu máu và tăng nguy cơ nhiễm trùng

 Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Làm giảm thêm sự lưu thông máu trong hệ thốngcửa, làm thiếu máu tương đối trong tế bào gan, tế bào gan sẽ nhận thiếu oxy

và chất dinh dưỡng dễ bị hoại tử thêm, đẫn đến xơ hóa, sẹo, đảo lộn cấu trúcgan làm tăng áp cửa

 Xuất huyết: Vì bất cứ nguyên nhân gì sẽ làm tăng thiếu máu tế bào gan, gâyhoại tử và suy gan

 Các thông động tĩnh mạch trong gan, phổi: Cũng làm giãm lượng máu đếngan gây thiếu máu, hoại tử và suy gan

 Các nốt tân tạo ít mạch máu: Là nguyên nhân chèn ép lên các mạch máu làmthiếu máu

Các yếu tố gây hại tác động lâu dài đối với gan dẫn tới nhu mô gan bị hoại

tử, gan phản ứng lại bằng tăng cường tái sinh tế bào và tăng sinh các sợi xơ Tổchức xơ tạo ra những vách xơ nối khoảng cửa với các vùng trung tâm của tiểu thuỳgan, chia cắt các tiểu thuỳ Các cục, hòn tân tạo do các tế bào gan tái sinh gây ra sựchèn ép, ngăn cản làm rối loạn sự lưu thông của tĩnh mạch cửa và gan, dẫn đến tăng

áp lực tĩnh mạch cửa Các xoang tồn tại ở chu vi các cục tái tạo trở thành nhữngmao quản, dẫn tắt tĩnh mạch vào thẳng tĩnh mạch gan, tạo ra những đường rò bêntrong, làm cho tế bào gan còn hoạt động bị thiếu máu tĩnh mạch cửa Khi cấu trúccủa hệ thống mạch máu ở gan bị đảo lộn như vậy thì chức năng và nuôi dưỡng tếbào gan ngày càng giảm, tình trạng hoại tử và xơ hoá ngày càng tăng Quá trình này

cứ tiếp diễn cho đến khi bệnh nhân tử vong vì các biến chứng của tăng áp lực tĩnhmạch cửa và suy gan [1] [2]

2.3 Sơ bộ về triệu chứng và chẩn đoán viêm gan mạn tính và bệnh lý xơ gan

2.3.1 Triệu chứng lâm sàng [11] [2]

Giai đoạn còn bù: Có rất ít dấu hiệu cơ năng và thực thể, phát hiện nhờ khám điều

tra sức khỏe, theo dõi những người có nguy cơ cao

 Triệu chứng cơ năng: Ăn kém ngon, khó tiêu, nặng tức vùng thượng vị, giảmtình dục, rối loạn kinh nguyệt

 Triệu chứng thực thể: Gan lớn bờ sắc mặt nhẳn chắc không đau, lách lớn,không có cổ trướng, có giãn mạch ở gò má, nốt giãn mạch hình sao, hồngban lòng bàn tay Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết gan.

Giai đoạn mất bù: Đây là giai đoạn có nhiều biến chứng Bệnh có biểu hiện qua 2

hội chứng:

 Hội chứng suy gan: Với chán ăn, ăn chậm tiêu, đầy bụng, rối loạn kinhnguyệt, liệt dương, vú lớn, chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máudưới da, lông tóc dễ rụng, móng tay khum mặt kính đồng hồ, ngón tay dùitrống gặp trong xơ gan mật, mặt ngực và chi trên gầy, 2 chân phù mềm, davàng nhẹ, thiếu máu, nốt giãn mạch hình sao ở ngực và lưng, hồng ban lòngbàn tay, môi đỏ, lưỡi bóng đỏ, vú lớn, teo tinh hòan, viêm thần kinh ngoạibiên, gan nhỏ lại

 Hội chứng tăng áp tĩnh mạch cửa: Khởi đầu là bụng trướng hơi hoăc đi ngoàiphân sệt hoăc đi ngoài ra máu, nôn máu

Cận lâm sàng:

Hội chứng tăng áp tĩnh mạch cửa: Đo áp lực tĩnh mạch cửa: Bình thường: 10-15cm

nước, tăng khi >25cm nước; áp lực tĩnh mạch lách tăng, thời gian lách cửa kéo dài.Đường kính tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách: Bình thường 8-11mm, khi có tăng ápcửa thì đường kính lớn hơn 13mm, đường kính tĩnh mạch lách > 11mm (đo bằngsiêu âm) Nội soi ổ bụng: Giãn tĩnh mạch phúc mạc, mạc treo, tĩnh mạch rốn, hoặcsoi thực quản dạ dày thấy có trướng tĩnh mạch thực quản, dạ dày

Hội chứng suy gan: Protid máu Giảm, nhất là albumin, gama- globulin tăng, A/G

đảo ngược Giảm tỷ lệ prothrombin và giảm cholesterol máu

Hội chứng viêm: Fibrinogen máu: tăng > 4g/l, LDH >250 đv, CRP > 20mg/l

Hội chứng hủy tế bào gan: Biểu hiện khi có viêm trong xơ gan tiến triển với tăng

ALAT, ASAT

Hội chứng thiếu máu: Đẳng sắc, hoặc giảm 3 dòng tế bào máu khi có cường lách Giải phẫu bệnh: Là xét nghiệm quyết định trong chẩn đoán xơ gan, góp phần chẩn

đoán nguyên nhân và phân loại xơ gan Về đại thể: Gan thay đổi kích thước, mật độ

và màu sắc, gan có thể to và nặng hơn bình thường, do xâm nhập mỡ và các thànhphần khác Đa số các trường hợp gan bị teo nhỏ, nhẹ hơn gan thường do tế bào gan

bị chết dần và teo nhỏ, đồng thời bị mô xơ co kéo, bóp chặt Thường gan trái bị teonặng hơn gan phải Người ta cho rằng gan trái nhận máu của tĩnh mạch mạc treotràng dưới nên kém dinh dưỡng hơn gan phải Trên mặt gan thường có những hạt tếbào gan tái tạo, vây quanh có những dải xơ nổi lên như những đầu đanh Kích thướcnhững hạt đầu đanh thay đổi tuỳ từng trường hợp, đường kính có thể từ 1-2 mm đến

3 cm hoặc lớn hơn Quanh hạt đầu đanh có những rãnh xơ rộng hẹp thất thường Xơgan sau viêm gan do virus thường có những rãnh xơ rộng, các hạt đầu đanh lớn nhỏkhông đều Trên mặt cắt thấy hình ảnh tương tự những hạt nhu mô tròn không đềunhau nằm giữa các vành đai xơ trắng Do xơ tăng sinh, gan trở nên rắn, dai, khó cắt.Màu sắc gan cũng biến đổi: mô gan thường nhạt màu, không đỏ như bình thường.Khi có nhiều mỡ xâm nhập, gan ngả màu vàng, hoặc khi bị ứ mật, gan nhiễm màuxanh

Hình ảnh vi thể cho thấy tổn thương mô liên kết Thành phần mô liên kếtbao gồm những mô bào, những tế bào sợi, những sợi liên võng, những sợi tạo keo

và những huyết quản Chúng không những phát triển mạnh ở những khoảng cửa vàvách các tiểu thuỳ mà còn từ đó xâm lấn vào các tiểu thuỳ hoặc từ những ổ xơ sẹotrong tiểu thuỳ lan ra vùng chu vi tiểu thuỳ Chúng còn phát triển quanh những hạtgan mới tái tạo Như vậy sự tăng sinh xơ đã tạo nên những dải xơ rộng vây quanhnhững hạt nhu mô gan (còn gọi là cục nhu mô gan) Nhiều huyết quản trong các dải

xơ bắt nguồn từ những xoang huyết quản gây nên những rối loạn tuần hoàn tronggan khiến nhu mô gan bị kém dinh dưỡng Ngoài ra trên các dải xơ còn có những tếbào viêm loại một nhân, chủ yếu là lympho bào và tương bào xâm lấn nhiều hoặc ít.Những tế bào viêm kể trên có khi xâm nhập cả trong nhu mô gan nơi có nhiều tếbào bị hoại tử.

Tổn thương nhu mô: Có thể gặp mọi loại tổn thương tế bào gan từ sưng đục,thoái hoá hạt, thoái hoá hốc, thoái hoá kính đến teo đét và hoại tử Tế bào bị tổnthương hoặc nằm riêng lẻ giữa những bè gan lành hoặc tạo thành những đám nhỏhoặc to Những tổn thương này không những gặp trong các tiểu thuỳ gan mà cảtrong các đám tế bào gan tái tạo

Những ống mật tân tạo xuất hiện trong các mô xơ, chủ yếu do các bè gan bịthoái biệt hoá có xơ bao bọc làm nghẽn đường dẫn mật Chúng còn có thể gặp trongcác tiểu thuỳ gan, quanh những đám tế bào gan bị hoại tử Ống mật tân tạo càngxuất hiện nhiều bao nhiêu thì xơ gan càng tiến triển nhanh bấy nhiêu Đồng thời vớithoái hoá, hoại tử tế bào gan, các quá trình tái tạo tế bào gan cũng xuất hiện dư ớidạng những hạt, những cục to nhỏ không đều nhau trong những vành đai xơ Ở đây

có những tế bào gan hai nhân hoặc nhiều nhân, bào tương rộng

2.3.2 Chẩn đoán viêm gan mạn

2.3.2.1 Chuẩn đoán xác định viêm gan mạn

Chẩn đoán VGM dựa trên thường triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và luôn

đi cùng việc xác định nguyên nhân gây bệnh Chẩn đoán viêm gan mạn có thể trảiqua 3 bước quan trọng sau:

+ Chẩn đoán có tình trạng viêm mạn:

- Hai phần ba trường hợp VGM không có triệu chứng hay có các triệu chứng

cơ năng mơ hồ như mệt mỏi, chán ăn… trừ khi diễn tiến đến xơ gan triệu chứng

mới điển hình [12] [11] Do đó, nhiều khi triệu chứng lâm sàng không giúp íchnhiều cho chẩn đoán viêm gan mạn

- Cận lâm sàng: Aminotransferase tăng từ 1,5 - 5 lần, thường dưới 10 lần giớihạn trên của mức bình thường, kéo dài từ 6 tháng trở lên ALP và GGT tăng nhẹ,bilirubin, albumin và INR thường bình thường trừ khi bệnh tiến triển hay nặng Siêu âm (SA), chụp cắt lớp điện toán (Computed Tomography: CT) hay chụp cộnghưởng từ (Magnetic resonance imaging: MRI) gợi ý tình trạng VGM bằng các dấuhiệu thay đổi cấu trúc của gan [12]

Biểu hiện mô học của VGM là sự thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân mà chủyếu là tế bào lympho ở khoảng cửa

+ Xác định nguyên nhân để điều trị đặc hiệu như điều trị kháng virus đối vớivirus viêm gan B, C; ngưng rượu tuyệt đối với viêm gan rượu…nhằm điều trị lànhbệnh hay ngăn chặn tiến triển bệnh, ức chế miễn dịch đối với viêm gan do bệnh lý

hyaluronic acid (HA), A2M, GGT, bilirubin), Fibrometre (Tuổi, HA, A2M, PT, tiểucầu, urea, AST); các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh thông qua chụp cắt lớp qua ganhoặc đô độ đàn hồi gan

Có nhiều hệ thống điểm mô bệnh học để phân độ giai đoạn XHG nhưKnodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải tiến),Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), Metavir Theo Metavir, có 5 giai đoạnXHG bao gồm F0: không xơ hóa, F1: xơ hóa khoảng cửa, F2: xơ hóa khoảng cửa vàvài cầu nối, F3: xơ hóa với nhiều cầu nối hay xơ hóa bắt cầu, F4: xơ gan Ngoài ra,

hệ thống điểm Metavir còn đánh giá độ hoạt động (grade of activity) bao gồm A0:không hoạt tính viêm hoại tử, A: độ hoạt động nhẹ, A2: độ hoạt động trung bình,A3: độ hoạt động nặng Hệ thống điểm Metavir đơn giản và được sử dụng nhiềunhất Các phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân

độ giai đoạn [13]

Bảng 2.1: Giai đoạn xơ hóa gan theo các thang điểm [13]

Bậc hoặc điểm số tương đươngKnodell IV Ishak-Knodell Metavir

Xơ hóa vài khoảng

Xơ hóa nhiều

Xơ gan không hoàn

2.3.2.2 Chẩn đoán nguyên nhân

Viêm gan do virus

Viêm gan B mạn tính: Nhiễm virus viêm gan B mạn tính được xác định khitồn tại HBsAg ít nhất 6 tháng hoặc khi có HBsAg (+) và IgM anti-HBc (-) tronghuyết thanh Nguy cơ trở thành người mang virus mạn tính phụ thuộc nhiều vàotuổi của người nhiễm virus Nguy cơ cao nhất khi lây nhiễm trong thời kỳ chu sinh,lên đến 90%, 25-50% ở giai đoạn 1-5 tuổi, 6-10% ở trẻ lớn và người trưởng thành.Hậu quả của tình trạng mang virus mạn tính là các bệnh gan mạn tính như xơ ganhay ung thư gan nguyên phát Thời gian mang virus kéo dài là yếu tố chính gây nêncác bệnh lý gan nguy hiểm Khoảng 25% những người nhiễm virus viêm gan B ởtuổi nhỏ và sơ sinh sẽ phát triển thành xơ gan hoặc ung thư gan so với 15% ở nhómnhiễm VRVGB ở độ tuổi vị thành niên và trưởng thành Một số yếu tố kèm theo ởbệnh nhân là mắc các bệnh mạn tính như suy thận, nhiễm HIV, đái tháo đường sẽlàm tăng thêm nguy cơ nhiễm VRVGB mạn tính [16]

Nhiễm VRVGB mạn tính sẽ trải qua 4 giai đoạn sau [17]:

+ Giai đoạn dung nạp miễn dịch (immune tolerance): Là gia đoạn mà cơ thểdung nạp sự có mặt của virus trong cơ thể, ít có sự phản ứng chống VRVGB của hệthống miễn dịch cơ thể HBsAg, HBeAg được xác định trong huyết thanh, HBV-DNA thường rất cao, các enzyme gan (ALT, AST) bình thường hoặc tăng rất ít Đápứng miễn dịch của cơ thể với virus rất hạn chế Biểu hiện bệnh lý gan ít thấy mặc dù

có sự nhân lên mạnh mẽ của virus viêm gan B

+ Giai đoạn đoạn thanh thải miễn dịch (immune clearance): Là giai đoạn mà

hệ thống miễn dịch cơ thể hoạt động mạnh mẽ chống lại sự có mặt của virus viêmgan B trong cơ thể HBV-DNA huyết thanh còn cao nhưng giảm hơn so với giaiđoạn trước và các enzyme gan tăng Ở giai đoạn này, những hội chứng bệnh lý gan

có thể đã xuất hiện và ALT, AST tăng cao hoặc dao động Ở một số bệnh nhân, có

thể thấy hiện tượng chuyển đổi huyết thanh: HBeAg từ (+) sang (-), sau đó tiếp tụcxuất hiện anti-HBe trong máu

+ Giai đoạn kiểm soát miễn dịch (immune control): Do hệ miễn dịch hoạtđộng có hiệu quả nên sự nhân lên của virus ở mức thấp Giai đoạn này đôi khi còngọi là giai đoạn virus không hoạt động Đặc trưng của giai đoạn này là HBeAg âmtính, HBeAb dương tính Trong giai đoạn này, có thể không xác định được HBsAg

mà chỉ có thể phát hiện VGB bằng anti-HBs

+ Giai đoạn thoát miễn dịch (immune escape): Đây là giai đoạn có sự xuấthiện đột biến HBeAg, do vậy mặc dù HbeAg âm tính nhưng nồng độ virus vẫn tăngcao Bên cạnh đó, có thể kèm theo tăng dai dẳng hoặc không liên tục ALT > 2000IU/mL, gan có tình trạng viêm và xơ hóa vừa tới nặng

Nhiễm viêm gan B mạn tính ở người châu Á khác với người phương Tây.Phần lớn người mang viêm gan B ở châu Á (40-50%) nhiễm qua lây truyền dọctheo đường mẹ truyền sang con hoặc nhiễm ngang ngay thời kỳ thơ ấu Trong khi

đó, người mang virus viêm gan B mạn tính tại các nước phát triển phương Tâythường nhiễm virus trong giai đoạn trưởng thành qua con đường lây truyền ngang,

do vậy không có giai đoạn dung nạp miễn dịch kéo dài như người châu Á màchuyển ngay sang giai đoạn hoạt động Sự khác biệt về lứa tuổi nhiễm virus viêmgan B và phương thức lây truyền giải thích một phần sự khác biệt về biểu hiện lâmsàng và đáp ứng với điều trị bằng các thuốc điều hoà miễn dịch giữa người mangvirus mạn tính châu Á và phương Tây [18]

Lâm sàng của viêm gan mạn virus B rất thay đổi từ nhiễm không triệu chứngcho đến rất nặng nề thậm chí tử vong do suy gan Khởi bệnh đa số thường âm thầm,chỉ một số ít biểu hiện như một viêm gan cấp các triệu chứng thường gặp là mệt

mỏi, vàng da từng đợt, kèm chán ăn, về sau xuất hiện các triệu chứng của xơ gan vàtăng áp cửa như phù, trướng bụng, xuất huyết nhất là từ tĩnh mạch trướng thựcquản, rối loạn chảy máu đông máu, bệnh não gan, lách lớn các triệu chứng ngoàigan gần giống như viêm gan siêu vi cấp do sự lắng đọng các phức hợp miễn dịchAg-Ab như đau khớp, viêm khớp, ban da, viêm cầu thận, viêm mạch

Xét nghiệm: Các chất chỉ điểm là HBeAg và anti HBe, HBV- DNA, HBsAg,anti HBc thường (+)

Viêm gan C mạn tính:

Viêm gan C mạn tính được chẩn đoán khi có biểu hiện nhiễm HCV kéo dàitrên 6 tháng Chuẩn đoán xác định viêm gan C mạn tính chủ yếu dựa trên bệnh cảnhlâm sàng gợi ý tới viêm gan mạn và hai xét nghiệm sau: Kháng thể kháng virusanti-HCV và định lượng DNA virus Bên cạnh đó, chẩn đoán còn có thể dựa trêncác dấu hiệu viêm gan mạn trong sinh thiết gan [19] [26] Triệu chứng lâm sàng củaviêm gan C mạn tính có thể rất hạn chế, đôi khi không có triệu chứng gì đặc biệt,một số có triệu chứng không điển hình như buồn nôn, chán ăn, đau cơ, đau khớp.Khi diễn tiến tới tình trạng xơ gan, khám lâm sàng có thể phát hiện các triệu chứngtăng áp lực tĩnh mạch cửa Về xét nghiệm có thể thấy ALT, AST tăng không quánhiều, hầu như ít có đợt bùng phát gây ra do HCV [26]

Viêm gan D mạn tính (Delta):

Được phát hiện năm 1977, đây là loại virus đặc biệt nó chỉ có thể phát triểnkhi có sự hiện diện của virus B Bệnh cảnh lâm sàng viêm gan mạn D tương tự nhưviêm gan mạn virus B, nếu đồng nhiễm thì bệnh cảnh lâm sàng sẽ rất nặng nhưngdường như không làm gia tăng tiến trình đưa đến mạn tính, còn bội nhiễm ở ngườiviêm gan B mạn sẽ làm cho tổn thương gan nặng ra rất nhiều Chẩn đoán dựa vào

sự hiện diện của HDV Ag và anti HDV cả 2 type IgG và IgM Sự hiện diện củaHDV Ag trong gan và HDV- RNA trong huyết thanh chứng tỏ có sự nhân lên củavirus Sự hiện diện của kháng thể lưu hành kháng lại microsome gan - thận (antiLKM: anti liver kidney microsome) là yếu tố quan trọng giúp chẩn đoán viêm gan

D mạn, đây là loại LKM3 khác với LKM1 trong viêm gan tự miễn [27]

Viêm gan do rượu:

Chuẩn đoán sớm và chính xác bệnh gan do rượu (ALD: Alcohol liverdisease) là rất quan trọng để cung cấp cho bệnh nhân cơ hội kiểm soát lạm dụngrượu, thay đổi lối sống nhằm hạn chế tiến triển bệnh gan Bệnh thường diễn tiếntrong nhiều năm với cơ chế phức tạp chưa được biết rõ ràng, không phải tất ngườiuống nhiều rượu đều tiến triển tới xơ gan và ngược lại, xơ gan do rượu có thể xảy ra

ở người uống rượu vừa phải [20] Đối với những trường hợp nhẹ, viêm gan do rượu

có thể không biểu hiện triệu chứng đáng chú ý, nhưng bệnh các triệu chứng có thểbiểu hiện điển hình ở những trường hợp nặng Triệu chứng cơ năng có thể gặp baogồm: chán ăn, buồn nôn, khó chịu, sụt cân, đau bụng và vàng da Khi khám xét cóthể thấy gan to đau, lách to, phù cổ trướng, chảy máu, bệnh não gan Trong tổnthương gan do rượu, ALT tăng cao nhưng thường tăng không nhiều như AST Tỷ lệAST/ALT thường > 2 Chỉ số AST/ALT > 3 lần là gợi ý tổn thương gan rượu mức

độ nặng Tuy nhiên tỷ lệ này chỉ có giá trị gợi ý chứ không có giá trị chẩn đoán, độnhạy cũng như độ đặc hiệu trong chẩn đoán không được đánh giá cao Giả thiết giảithích cơ chế mức độ ALT tăng không nhiều trong tổn thương gan rượu: rượu gâycảm ứng pyridoxal 5- phosphate và tăng số lượng ty lạp thể có cảm ứng vớiaspartate, số lượng bạch cầu, đặc biệt bạch cầu đa nhân trung tính tăng cao Tỷ lệprothrombin bình thường hay giảm, INR tăng Creatinin huyết thanh tăng, đây làchỉ số đánh giá mức độ nặng của tổn thương gan rượu, là một trong các tiêu chuẩn

chẩn đoán hội chứng gan thận Sinh thiết gan ở bệnh nhân xơ gan do rượu cho thấyhình ảnh tế bào gan thoái và hoại tử, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân và lympho bào.Các thể Mallory gợi ý rất nhiều đến viêm gan do rượu nhưng không phải là đặchiệu Bên cạnh đó có thể thấy hình ảnh lắng động collagen xung quanh tĩnh mạchtrung tâm và xung quanh xoang [11]

Không có xét nghiệm nào đặc hiệu để xác định tổn thương gan do rượu Cầnphối hợp nhiều thông số để chẩn đoán một trường hợp có viêm gan do rượu Nhómxét nghiệm giúp chẩn đoán các nguyên nhân viêm gan khác có thể đồng thời xảy ratrên nền viêm gan rượu Khi viêm gan rượu kết hợp với các viêm gan khác thường

là yếu tố tiên lượng nặng

Viêm gan mạn tự miễn:

Bệnh gây ra do một phản ứng tự miễn chống lại các Kháng nguyên tại gandẫn tới phá vỡ cấu trúc và ảnh hưởng tới chức năng gan Tiến trình tổn thương gan

là qua trung gian miễn dịch tế bào chống lại tế bào gan, trên cơ sở có yếu tố ditruyền được khởi phát bởi hóa chất và siêu vi Các bằng chứng hỗ trợ cho viêm gan

tự miễn là: Tổn thương mô học ở gan chủ yếu là tế bào T độc và tương bào Các tựkháng thể lưu hành: kháng nhân, kháng cơ trơn, kháng tuyến giáp , yếu tố thấp,tăng Globulin máu Viêm gan tự miễn có thể kèm theo các bệnh tự miễn khác như:viêm tuyến giáp, viêm đa khớp dạng thấp, huyết tán tự miễn, viêm loét đại tràng,viêm cầu thận tăng sinh, đái đường, Hội chứng Sjogren Khởi bệnh có thể từ từhoặc đột ngột với mệt mỏi, chán ăn, mất kinh, mụn trứng cá, đau khớp, ban da,viêm đại tràng, tràng dịch màng phổi, màng tim, thiếu máu, viêm kết mạc, khô mắt,phù, lách to Xét nghiệm: Ngoài những rối loạn sinh học như trong viêm gan mạnkhác, có thể thấy Gamma globulin tăng cao và Yếu tố thấp (+) Kháng thể khángnhân, kháng ty lạp thể (+) Chẩn đoán: Dựa vào các yếu tố sau: Không có bệnh

nguyên rõ, thường phối hợp với các rối loạn miễn dịch khác: Lupus, Hashimoto,thiếu máu huyết tán, hội chứng Sjogren có tự kháng thể trong huyết thanh, mặc dùnhững kháng thể này là không đặc hiệu Điều trị với liệu pháp ức chế miễn dịch cómang lại hiệu quả cũng là một biện pháp giúp ích cho chẩn đoán

Viêm gan mạn do thuốc: Một số thuốc nhất là khi dùng kéo dài > 6 tháng, cóthể gây ra tình trạng viêm gan mạn tính, thường gặp nhất là: Clormethacin,methyldopa, nitrofurantoin, papaverin, oxyphenacetin, isoniazid, amiodaron,aspirin, paracetamol, vitamin A, methotrexate, propylthiouracil Các tổn thương dothuốc thường là rất nặng và xơ gan thường hiện diện trước khi phát hiện ra bệnh.Chẩn đoán dựa vào tiền sử dùng các loại thuốc có nguy cơ gây độc cho gan kéo dài

3 Điều trị viêm gan mạn tính

3.1 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị viêm gan mạn phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh và giaiđoạn bệnh Đối với trường hợp phổ biến như viêm gan B và viêm gan C, mục tiêuđiều trị là: giảm nguy cơ bệnh tiến triển tới các bệnh lý gan mạn tính, giảm lâynhiễm cho người khác và giảm nguy cơ tiến triển tới các biến chứng dài hạn như xơgan, ung thư gan và tử vong [1] Đối với bệnh lý viêm gan mạn do miễn dịch, mụctiêu điều trị là đạt được bệnh thuyên giảm hoàn toàn và phòng ngừa bệnh gan tiếntriển [22] Đối với các viêm gan mạn khác do rượu hoặc do hóa chất, mục tiêu quantrọng nhất là kiêng rượu hoặc tránh phơi nhiễm với tiếp xúc, sau đó là kiểm soát cácbiến chứng của quá trình xơ gan [23]

3.2 Điều trị viêm gan mạn và bệnh lý xơ gan

3.2.1 Điều trị triệu chứng xơ gan và các biến chứng của xơ gan

Về cơ bản, cần phòng ngừa và giải quyết nguyên nhân gây viêm gan mạn và

xơ gan Bệnh nhân xơ gan cần có chế độ ăn cần hợp lý với đầy đủ năng lượng và

protein nếu có ứ đọng dịch thì nên hạn chế natri Suy dinh dưỡng, thiếu vitamin, cácyếu tố vi lượng là các vấn đề gặp phải ở người xơ gan giai đoạn cuối Do vậy, điềutrị cần chú ý tới các yếu tố này

Việc điều trị các triệu chứng và biến chứng liên quan đến xơ gan có thể baogồm các vấn đề sau:

Cổ trướng và phù:

Bệnh nhân khi có xơ gan và cổ trướng thì có nguy cơ cao bị các biến chứng

xơ gan khác như tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hạ natri máu hoặc hội chứng gan thận.Bệnh nhân với tình trạng cổ trướng trung bình có thể được điều trị ngoại trú vàkhông cần yêu cầu nhập viện trừ khi họ có biến chứng khác của quá trình xơ gan.Bài tiết natri qua thận không tác động nặng tới hầu hết các trường hợp bệnh nhân,tuy nhiên bài tiết natri thấp hơn tương đối so với natri thu nhận vào cơ thể Do vậyđiều trị nhằm giải quyết tình trình giữ muối tại thận và duy trì cân bằng natri âm Cóthể thu được kết quả điều trị thông qua việc giảm lượng natri vào cơ thể và làm tăngthải tại thận bằng thuốc lợi tiểu [28]

Cân bằng muối âm có thể đạt được bằng cách giảm lượng muối trong thức ănkhoảng 10 – 20 % lượng muối ở bệnh nhân xơ gan cổ rướng, đặc biệt là những bệnhnhân đang ở những đợt cổ trướng đầu tiên Giới hạn trung bình của lượng muối đưavào cơ thể là một phần quan trọng của việc kiểm soát cổ trướng Chưa có đủ bằngchứng đầy đủ để khẳng định nghỉ ngơi tại giường là một phần điều trị cổ trướng.Không có số liệu hỗ trợ việc hạn chế lượng dịch ở bệnh nhân cổ trướng với nồng độnatri máu bình thường [29]

Bệnh nhân ở đợt cổ trướng đầu tiên mức trung bình nên được điều trị bằngthuốc kháng aldosteron như là spironolacton đơn độc, với liều khởi đầu là 100

mg/ngày và tăng dần trong 7 ngày (mỗi lần 100 mg) tới liều tối đa là 400 mg/ngàynếu không có đáp ứng Đối với bệnh nhân không đáp ứng với kháng aldosteronhoặc bệnh nhân bị tăng kali máu, lợi tiểu furosemid nên được sử dụng thêm ở liềutăng dần khoảng 40 mg/ ngày tới tối đa là 160 mg/ngày (mỗi lần thay đổi 40 mg).Bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên ở tháng điều trị đầu tiên Ngừng sửdụng tất cả các thuốc lợi tiểu nếu có tình trạng hạ natri máu nặng nề, suy thận tiếntriển, làm nặng thêm hội chứng gan não [28] Ngoài các phương pháp trên, có thể sửdụng phương pháp chọc dịch cố trướng với thể tích lớn, mức độ nặng Khi chọcdịch cổ trướng, nên sử dụng thêm albumin (8 g/L dịch cổ trướng đã lấy ra) để đềphòng rối loạn tuần hoàn sau khi chọc dịch.

Hội chứng gan thận:

Hội chứng gan thận được đặc trưng bằng tăng urê huyết, thiểu niệu; giảmnatri huyết, natri niệu thấp, và hạ huyết áp ở bệnh nhân có bệnh gan giai đoạn cuối.Hội chứng này chỉ được chẩn đoán khi các nguyên nhân khác của suy thận đã đượcloại trừ Nguyên nhân chưa rõ, nhưng bệnh sinh có liên quan đến sự co thận mạnh,

có thể do giảm tổng hợp các yếu tố giãn mạch thận như prostaglandin E2; thận bìnhthường về mặt mô học Điều trị nhìn chung không có hiệu quả Cần theo dõi sátbệnh nhân các chỉ số về chức năng sống, cân bằng dịch, cân bằng điện giải, chứcnăng thận Cần ngừng tất cả các loại lợi tiểu khi bắt đầu đánh giá và chẩn đoán hộichứng gan thận, spironolacton chống chỉ định do nguy cơ làm tăng kali máu đe dọatính mạng

Hiện nay, thuốc được chứng minh là có hiệu quả nhất là các thuốc co mạch,trong đó terlipressin thuộc nhóm vasopresin là được chứng minh rộng rãi nhất [31][30] Không được sử dụng thuốc này trong trường hợp có bệnh lý tim mạch tắcnghẽn Các phương pháp điều trị khác bao gồm ghép gan, chạy thận nhân tạo [28]

Bệnh não do gan:

Bệnh não do gan là trạng thái rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương dogan suy không giải độc được các tác nhân độc hại có nguồn gốc ở ruột bởi vì rốiloạn chức năng tế bào gan và shunt hệ cửa Amoniac là chất độc được xác định dễnhất nhưng không phải là chất duy nhất gây trạng thái tâm thần rốì loạn Các yếu tốbệnh sinh có thể bao gồm việc tạo ra các chất dẫn truyền thần kinh giả, tăng độnhạy của các nơron hệ thần kinh trung ương với sự kìm hãm chất dẫn truyền thầnkinh gama aminobutyric acid (GABA), tăng mức lưu hành của các benzodiazepinnội sinh, giảm hoạt độ của các enzym trong chu trình urê do thiếu hụt kẽm, và lắngđọng manganase ở hạch đáy (basal ganglia) Chảy máu vào đường tiêu hóa có thểlàm tăng rõ rệt lượng protein trong ruột và có thể thúc đẩy nhanh đến bệnh não Cácyếu tố thúc đẩy khác bao gồm nhiễm kiềm, thiếu hụt kali do các thuốc lợi niệu,dùng các thuốc ngủ, thuốc gây ngủ và an thần; dùng các thuốc có chứa aminoachoặc các thành phần amino; chọc dịch cổ trướng với kèm theo giảm thể tích máu;nhiễm trùng tại gan hoặc toàn thân [32]

Nên hạn chế protein trong chế độ ăn trong các giai đoạn cấp tính Khi bệnhnhân bắt đầu ăn được bằng đường miệng thì protein đưa vào được bắt đầu ở mức20g/ngày và tăng 10g cứ mỗi 3- 5ngày, tới 60- 80 g/ngày nếu dung nạp được vàprotein thực vật dung nạp tốt hơn protein động vật Chảy máu dạ dày ruột cần đượckiểm soát và làm sạch máu từ đường tiêu hóa Điều này có thể thực hiện bằngmagnesi citrat qua đường miệng hoặc ống thông mũi - dạ dày mỗi 3- 4 giờ cho đếnkhi phân không còn máu đại thể, hoặc dùng lactulose

Lactulose, một disaccharid tổng hợp không thể hấp thu, được tiêu hóa do vikhuẩn trong đại tràng thành các acid béo chuỗi ngắn dẫn đến acid hóa các thànhphần trong đại tràng Quá trình acid hóa này hình thành ion ammoniac trong cân