BỆNH lý VIÊM GAN mạn đặc điểm BỆNH HỌCVÀ XU HƯỚNG điều TRỊ mới

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH BỆNH LÝ VIÊM GAN MẠN: ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC VÀ XU HƯỚNG ĐIỀU TRỊ MỚI CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH BỆNH LÝ VIÊM GAN MẠN: ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC VÀ XU HƯỚNG ĐIỀU TRỊ MỚI Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Trần Ngọc Ánh Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm” Chuyên ngành: Dược lý độc chất Mã số: 62720120 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC Đặt vấn đề .1 Cơ chế bệnh sinh, triệu chứng chẩn đoán bệnh lý viêm gan mạn tính 2.1 Khái niệm viêm gan mạn .1 2.2 Sơ chế bệnh sinh viêm gan mạn xơ gan 2.3 Sơ triệu chứng chẩn đốn viêm gan mạn tính bệnh lý xơ gan .4 2.3.1 Triệu chứng lâm sàng [11] [2] 2.3.2 Chẩn đoán viêm gan mạn 2.3.2.1 Chuẩn đoán xác định viêm gan mạn 2.3.2.2 Chẩn đoán nguyên nhân Điều trị viêm gan mạn tính .15 3.1 Mục tiêu điều trị 15 3.2 Điều trị viêm gan mạn bệnh lý xơ gan 15 3.2.1 Điều trị triệu chứng xơ gan biến chứng xơ gan 15 3.2.2 Điều trị nguyên nhân gây viêm gan mạn 22 Viêm gan B mạn tính 22 Viêm gan C mạn tính 23 3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị tiếp cận điều trị viêm gan mạn .27 Tiếp cận điều trị viêm gan B mạn tính 27 Tiếp cận điều trị viêm gan C mạn tính 30 Kết luận .35 TÀI LIỆU THAM KHẢO .37 CHỮ VIẾT TẮT Anti-HBc Anti-HBe DAA HBcAg HBeAg HBsAg HBV HCV IFN IL MHC NA NK TIPS TNF VGM : Kháng thể kháng HBc : Kháng thể kháng HBe : Direct-Acting Antiviral Thuốc kháng virus trực tiếp : Hepatitis B core antigen Kháng nguyên lõi viêm gan B : Hepatitis B envelope antigen Kháng nguyên vỏ viêm gan B : Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt viêm gan B : Hepatitis B virus Virus viêm gan B : Hepatitis C virus Virus viêm gan C : Interferon : Interleukin : Major-histocompatibility-complex Phức hợp hòa hợp mơ chủ yếu : Nucleoside analogue Chất tương tự nucleoside : Natural killer Tế bào giết tự nhiên : Transjugular intrahepatic portosystemic shunts Chuyển hướng lưu lượng máu từ tĩnh mạch cửa : Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u : Viêm gan mạn 1 Đặt vấn đề Viêm gan mạn tính bệnh lý quan trọng gây nhiều tác nhân, dẫn tới bệnh lý khác xơ gan, ung thư gan nguyên nhân dẫn tới gia tăng gánh nặng bệnh tật tử vong Bệnh lý viêm gan mạn tính khởi đầu tình trạng nhiễm loại virus gây viêm gan tiếp xúc với thuốc, hóa chất gây viêm gan, bệnh diễn biến kéo dài nhiều tháng nhiều năm Trong đó, nguyên nhân chủ yếu nhiễm virus viêm gan Sinh lý bệnh học viêm gan mạn tính, đặc biệt virus, có tham gia nhiều trình trình tổn thương hoại tử tế bào gan, xơ hóa gan trình đáp ứng miễn dịch thể virus Ngày nay, với phát triển khoa học, nhiều điểm chế bệnh sinh viêm gan mạn tính làm sáng tỏ Bênh cạnh đó, dựa vào hiểu biết sâu đặc điểm bệnh học viêm gan mạn, nhiều thuốc phương pháp tiếp cận nghiên cứu ứng dụng để có kết điều trị tốt Trong khuôn khổ đề tài nghiên cứu sinh “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm”, để hỗ trợ tốt cho đề tài, chuyên đề nhằm mục tiêu sau: Tìm hiểu đặc điểm bệnh lý viêm gan mạn trình xơ hóa gan Cập nhật số tiếp cận điều trị bệnh lý viêm gan mạn virus rượu Cơ chế bệnh sinh, triệu chứng chẩn đoán bệnh lý viêm gan mạn tính 2.1 Khái niệm viêm gan mạn Viêm gan mạn tính (chronic hepatitis) tổn thương tiếp diễn tế bào gan với phản ứng viêm trình diễn biến tháng [1] [2] Nguyên nhân viêm gan mạn gồm: virus gây viêm gan, chuyển hóa bất thường miễn dịch viêm gan rượu Q trình diễn biến từ viêm gan cấp tính nhiều bệnh nhân không trải qua viêm gan cấp, dấu hiệu phát tăng enzym transaminase gan không triệu chứng kèm Một số bệnh nhân phát có biểu hiệu triệu chứng xơ gan biến chứng xơ gan tăng áp lực tĩnh mạch cửa [2] Trong năm loại virus gây viêm gan người tìm virus gây viêm gan B (HBV) C (HCV) hai loại virus gây ảnh hưởng nặng nề tới sức khỏe người thường tiến triển thành thể nặng viêm gan mạn tính, xơ gan, ung thư gan Có khoảng phần ba dân số giới nhiễm virus viêm gan B đời họ có tới 240 tới 350 triệu người tiến triển thành viêm gan mạn tính [3] Trong 750.000 người chết viêm gan B năm, khoảng 300.000 người số ung thư gan [3][4] Ước tính có 130–170 triệu người tồn giới bị nhiễm viêm gan C Virus tồn dai dẳng gan khoảng 85% bệnh nhân viêm gan C Khoảng 80% số người nhiễm siêu vi viêm gan C chuyển sang viêm mạn [2] [5] Có khoảng 10-30 % viêm mạn chuyển sang xơ gan thời gian 30 năm Xơ gan thường xảy người bị viêm gan siêu vi B nhiễm HIV, nghiện rượu, nam giới Những người chuyển sang xơ gan có nguy gấp 20 lần bị ung thư biểu mô tế bào gan Tỉ lệ bị ung thư người 1-3% năm bị xơ gan lại thêm nghiện rượu nguy cao gấp 100 lần Viêm gan virus C nguyên nhân gây 27% số ca xơ gan 25% số ca ung thư biểu mô tế bào gan giới [6] Xơ gan rượu bệnh lý ngày phổi biến Việt Nam giới Tại Mỹ, số người chết xơ gan, 40% liên quan tới rượu [7] 2.2 Sơ chế bệnh sinh viêm gan mạn xơ gan Trong viêm gan mạn xơ hóa gan, q trình tiến triển mô gan xảy từ từ thông qua hủy hoại tế bào gan gây viêm gan Tế bào hình sao, loại tế bào giàu vitamin A, cho đóng vai trò then chốt trình xơ gan [ 8] [9] Quá trình gây tăng sinh di chuyển tế bào hình sao, tạo nhiều collagen, thay tế bào nhu mô gan gây xơ gan [10] Hiện nay, đáp ứng miễn dịch xem chế bệnh sinh chủ yếu q trình gây xơ hóa tế bào gan Nhiều tế bào, cytokin hệ thống miễn dịch tham gia hoạt hóa tế bào hình tham gia vào trình viêm gan mạn dẫn tới xơ gan [2] [10] Quá trình đáp ứng miễn dịch dẫn tới bệnh lý xơ gan không xảy trường hợp viêm gan virus mà xảy viêm gan rượu, viêm gan nhiễm mỡ, viêm gan tự miễn Càng ngày nhà nghiên cứu thấy phản ứng miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng bệnh sinh viêm gan mạn Trong q trình viêm gan mạn tính, thường dẫn tới hậu xơ hóa gan hay bệnh cảnh xơ gan Diễn tiến xơ gan diễn tiến chậm qua nhiều năm, nhiều nguyên nhân bệnh tiếp tục tiến triển vòng luẩn quẩn:  Các yếu tố miễn dịch: Duy trì tình trạng tổn thương tế bào gan, gặp kháng nguyên (KN) chống tế bào gan, chống hồng cầu, chống gamaglobulin thành lập diễn tiến xơ gan, từ gây hủy hoại tế bào gan, hủy hồng cầu, gây thiếu máu tăng nguy nhiễm trùng  Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Làm giảm thêm lưu thông máu hệ thống cửa, làm thiếu máu tương đối tế bào gan, tế bào gan nhận thiếu oxy chất dinh dưỡng dễ bị hoại tử thêm, đẫn đến xơ hóa, sẹo, đảo lộn cấu trúc gan làm tăng áp cửa  Xuất huyết: Vì nguyên nhân làm tăng thiếu máu tế bào gan, gây hoại tử suy gan  Các thông động tĩnh mạch gan, phổi: Cũng làm giãm lượng máu đến gan gây thiếu máu, hoại tử suy gan  Các nốt tân tạo mạch máu: Là nguyên nhân chèn ép lên mạch máu làm thiếu máu Các yếu tố gây hại tác động lâu dài gan dẫn tới nhu mô gan bị hoại tử, gan phản ứng lại tăng cường tái sinh tế bào tăng sinh sợi xơ Tổ chức xơ tạo vách xơ nối khoảng cửa với vùng trung tâm tiểu thuỳ gan, chia cắt tiểu thuỳ Các cục, tân tạo tế bào gan tái sinh gây chèn ép, ngăn cản làm rối loạn lưu thông tĩnh mạch cửa gan, dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa Các xoang tồn chu vi cục tái tạo trở thành mao quản, dẫn tắt tĩnh mạch vào thẳng tĩnh mạch gan, tạo đường rò bên trong, làm cho tế bào gan hoạt động bị thiếu máu tĩnh mạch cửa Khi cấu trúc hệ thống mạch máu gan bị đảo lộn chức nuôi dưỡng tế bào gan ngày giảm, tình trạng hoại tử xơ hố ngày tăng Quá trình tiếp diễn bệnh nhân tử vong biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa suy gan [1] [2] 2.3 Sơ triệu chứng chẩn đoán viêm gan mạn tính bệnh lý xơ gan 2.3.1 Triệu chứng lâm sàng [11] [2] Giai đoạn bù: Có dấu hiệu thực thể, phát nhờ khám điều tra sức khỏe, theo dõi người có nguy cao  Triệu chứng năng: Ăn ngon, khó tiêu, nặng tức vùng thượng vị, giảm tình dục, rối loạn kinh nguyệt  Triệu chứng thực thể: Gan lớn bờ sắc mặt nhẳn khơng đau, lách lớn, khơng có cổ trướng, có giãn mạch gò má, nốt giãn mạch hình sao, hồng ban lòng bàn tay Chẩn đốn xác định sinh thiết gan Giai đoạn bù: Đây giai đoạn có nhiều biến chứng Bệnh có biểu qua hội chứng:  Hội chứng suy gan: Với chán ăn, ăn chậm tiêu, đầy bụng, rối loạn kinh nguyệt, liệt dương, vú lớn, chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máu da, lơng tóc dễ rụng, móng tay khum mặt kính đồng hồ, ngón tay dùi trống gặp xơ gan mật, mặt ngực chi gầy, chân phù mềm, da vàng nhẹ, thiếu máu, nốt giãn mạch hình ngực lưng, hồng ban lòng bàn tay, mơi đỏ, lưỡi bóng đỏ, vú lớn, teo tinh hòan, viêm thần kinh ngoại biên, gan nhỏ lại  Hội chứng tăng áp tĩnh mạch cửa: Khởi đầu bụng trướng hoăc phân sệt hoăc ngồi máu, nơn máu Cận lâm sàng: Hội chứng tăng áp tĩnh mạch cửa: Đo áp lực tĩnh mạch cửa: Bình thường: 10-15cm nước, tăng >25cm nước; áp lực tĩnh mạch lách tăng, thời gian lách cửa kéo dài Đường kính tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách: Bình thường 8-11mm, có tăng áp cửa đường kính lớn 13mm, đường kính tĩnh mạch lách > 11mm (đo siêu âm) Nội soi ổ bụng: Giãn tĩnh mạch phúc mạc, mạc treo, tĩnh mạch rốn, soi thực quản dày thấy có trướng tĩnh mạch thực quản, dày Hội chứng suy gan: Protid máu Giảm, albumin, gama- globulin tăng, A/G đảo ngược Giảm tỷ lệ prothrombin giảm cholesterol máu Hội chứng viêm: Fibrinogen máu: tăng > 4g/l, LDH >250 đv, CRP > 20mg/l Hội chứng hủy tế bào gan: Biểu có viêm xơ gan tiến triển với tăng ALAT, ASAT Hội chứng thiếu máu: Đẳng sắc, giảm dòng tế bào máu có cường lách Giải phẫu bệnh: Là xét nghiệm định chẩn đốn xơ gan, góp phần chẩn đốn nguyên nhân phân loại xơ gan Về đại thể: Gan thay đổi kích thước, mật độ màu sắc, gan to nặng bình thường, xâm nhập mỡ thành phần khác Đa số trường hợp gan bị teo nhỏ, nhẹ gan thường tế bào gan bị chết dần teo nhỏ, đồng thời bị mơ xơ co kéo, bóp chặt Thường gan trái bị teo nặng gan phải Người ta cho gan trái nhận máu tĩnh mạch mạc treo tràng nên dinh dưỡng gan phải Trên mặt gan thường có hạt tế bào gan tái tạo, vây quanh có dải xơ lên đầu đanh Kích thước hạt đầu đanh thay đổi tuỳ trường hợp, đường kính từ 1-2 mm đến cm lớn Quanh hạt đầu đanh có rãnh xơ rộng hẹp thất thường Xơ gan sau viêm gan virus thường có rãnh xơ rộng, hạt đầu đanh lớn nhỏ khơng Trên mặt cắt thấy hình ảnh tương tự hạt nhu mơ tròn khơng nằm vành đai xơ trắng Do xơ tăng sinh, gan trở nên rắn, dai, khó cắt Màu sắc gan biến đổi: mô gan thường nhạt màu, không đỏ bình thường Khi có nhiều mỡ xâm nhập, gan ngả màu vàng, bị ứ mật, gan nhiễm màu xanh Hình ảnh vi thể cho thấy tổn thương mô liên kết Thành phần mô liên kết bao gồm mô bào, tế bào sợi, sợi liên võng, sợi tạo keo huyết quản Chúng phát triển mạnh khoảng cửa vách tiểu thuỳ mà từ xâm lấn vào tiểu thuỳ từ ổ xơ sẹo tiểu thuỳ lan vùng chu vi tiểu thuỳ Chúng phát triển quanh hạt gan tái tạo Như tăng sinh xơ tạo nên dải xơ rộng vây quanh hạt nhu mô gan (còn gọi cục nhu mơ gan) Nhiều huyết quản dải 26 Kiểu SOF/LD SOF + SOF GZR/EB SOF/VE SMV + gen V DCV +RBV R L SOF PTV/OB PegIFN + PTV/OBV V /r + RBV+SO /r DSV F 1a 24 tuần 24 tuần 12 12 Không tuần tuần (+RBV) (+RBV) 12 tuần 24 tuần 12 24 tuần 12 tuần tuần (+RBV) (+RBV) Không 12 tuần 1b 24 tuần 24 tuần 12 12 Không tuần tuần (+RBV) (+RBV) 12 tuần 24 tuần 12 12 tuần 12 tuần tuần (+RBV) (+RBV) Không 12 tuần Không 12 tuần 16 - 20 tuần Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần Không 24 tuần Không ± RBV Không 12 tuần Không Không Không 12 tuần 24 tuần 24 tuần 12 12 Không tuần tuần (+RBV) (+RBV) 12 tuần 24 tuần 12 12 tuần Không tuần (+RBV) 24 tuần (+RBV) 12 tuần 5,6 24 tuần 24 tuần 12 12 Không tuần tuần (+RBV) (+RBV) Không 12 tuần Không 12 tuần Không Không Bảng 3.4 Phác đồ điều trị viêm gan C bệnh nhân xơ gan bù SOF+RBV 24 tuần Kiểu gen 1,4,5,6 Kiểu gen SOF/LDV SOF/DCV 24 tuần Hoặc 12 tuần (+RBV) 12 tuần (+RBV) 16-20 tuần Không 24 tuần 12 tuần SOF/VEL 24 tuần 12 tuần (+RBV) 27 (+RBV) Kiểu gen Không 24 tuần 12 tuần (+RBV) 3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị tiếp cận điều trị viêm gan mạn Tiếp cận điều trị viêm gan B mạn tính Đối với viêm gan B mạn tính, phác đồ Việt Nam thời điều kiện điều trị thuốc điều trị ban đầu bao gồm entecavir tenofovir với IFN peg-IFN phù hợp với hướng dẫn phổ biến giới hướng dẫn Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ (AASLD) (2015), hướng dẫn Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) (2015) hướng dẫn Tổ chức y tế giới (2015) Theo đó, entecavir tenofovir thuốc tương tự nucleotide có khả đề kháng cao với kháng thuốc, sử dụng thuốc đầu tay trường hợp viêm gan B mạn tính Các thuốc khác lamivudine, adefovir telbivudine có hàng rào đề kháng thấp, dẫn tới kháng thuốc không khuyến cáo Điều trị viêm gan B mạn tính chủ yếu dựa thuốc entecavir, tenofovir sử dụng interferon, nhiên giới có nghiên cứu cứu tiếp cận nhằm đạt mục tiêu điều trị nhanh ổn định Nhiều nghiên cứu lâm sàng, có phân tích meta, rõ ràng thuốc điều trị viêm gan B mạn tính làm giảm tiến triển bệnh gan tỷ lệ mắc ung thư gan Hiện nay, có dược chất sử dụng rộng rãi để điều trị CHB: IFN peg-IFN, thuốc tương tự nucleotide (NA: nucleoside analogue) gồm: lamivudine, telbivudine, entecavir, adefovir dipivoxil tenofovir disoproxil fumarate Ở bệnh nhân HbeAg dương tính, sau năm sử dụng pegIFN đơn độc làm chuyển đổi huyết 29 – 32% HBsAg chuyển đổi huyết đạt khoảng – 5% sau tháng điều trị Mất HBsAg báo cáo 4% 28 sau tháng điều trị Sau theo dõi năm, HBsAg loại bỏ khỏi huyết với tỷ lệ tới 11% Mặc dù đạt nhiều thành công điều trị CHB thập kỷ vừa qua, nhiều vấn đề cần phải giải Đầu tiên tỉ lệ chuyển đổi huyết dù cải thiện tỷ lệ cách xa so với kỳ vọng Hầu hết bệnh nhân không đạt loại bỏ HBsAg Ngược lại, NA khơng ảnh hưởng tới HBV cccDNA (Covalenty closed circular DNA), tái phát virus thường gặp sau ngừng điều trị NA bệnh nhân đạt hiệu điều trị Thứ hai NA làm giảm nguy tiến triển tới ung thư gan thông qua việc giảm virus dài hạn bệnh nhân xơ gan Tuy nhiên, ung thư gan xảy bệnh nhân giảm virus dài hạn Hơn nữa, kết làm giảm nguy ung thư gan không hẳn với người da trắng Như thấy NA làm giảm không loại trừ ung thư gan Do đó, chiến lược điều trị để loại trừ HBV cccDNA gan yêu cầu cấp thiết Hơn nữa, cần xem xét lại định nghĩa “điều trị khỏi CHB”, tức cần đạt mục tiêu loại trừ cccDNA [33] [36] Các thuốc ức chế polymerase mới: Hầu hết NA chứng minh điều trị HBV thơng qua đích tác dụng DNA Tuy nhiên, hạn chế chủ yếu NA gia tăng đề kháng thuốc Do vậy, số hướng nghiên cứu tập trung vào việc phát triển NA nhằm giảm tỷ lệ kháng thuốc Tenofovir alafenamide (GS-7440) tiền thuốc, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân HIV, tenofovir alafenamide cho thấy khả đề kháng tốt đạt nồng độ tenofovir tế bào cao so với tenofovir disoproxil fumarate Do vậy, liều sử dụng tenofovir giảm xuống độc tính thấp áp dụng thuốc để điều trị HBV [31] [36] Besifovir (LB80380) acyclic nucleotide phosphonate với cấu trúc hóa học giống adefovir tenofovir Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, kết cho thấy khơng có khác biệt tỷ 29 lệ bệnh nhân ngưỡng HBV DNA, bình thường hóa ALT chuyển đổi HbeAg besifovir entacavir, nhiên tác dụng HBV cccDNA không rõ ràng [37] Chiến lược với đích tác dụng cccDNA: Sự tồn dai dẳng HBV cccDNA nguyên nhân dẫn tới thất bại việc chữa khỏi bệnh HBV tái phát sau dừng sử dụng NA Những thuốc cần phải có mục tiêu điều trị loại trừ cccDNA giải mã cccDNA Các phân tử thiết kế vị trí đặc hiệu nhằm phá vỡ DNA chuỗi kép sử dụng để ức chế nhân lên virus Có thiết kế protein gắn AND sử dụng Zinc – finger nucleases (ZFN), transcription activator-like effector nucleases (TALENs) RNA-guided clustered regulatory interspaced short palindromic repeats (CRISPR) CRISPRassociated (Cas) protein endonuclease [38] Các phân tử nghiên cứu ống nghiệm thực nghiệm Đích tác dụng ức chế lắp ráp nucleocapsid: Sự nhân lên HBV bị ức chế ức chế lắp ráp nucleocapsid Các chất ức chế bao gồm phenylpropenamide, heteroaryldihydropyrimidine dẫn xuất sulphamoylbenzamide Những hợp chất ức chế nhân lên xảy trước tổng hợp DNA, chất có tác dụng chủng dại chủng kháng NA [39] Đích tác dụng HBV RNA: Điều trị dựa sở tác động tới RNA khóa cách đặc hiệu giải mã protein virus bao gồm HBsAg nhân lên virus ARC-520 phối hợp peptide giống N-acetylgalactosamine melittin với RNA thay đổi nhỏ liên hợp với cholesterol gan ức chế hiệu HBV RNA, protein mức độ DNA [40] 30 Đích tác dụng receptor nhập HBV: Hiện nay, polypeptide đồng vận chuyển natri taurocholate xác nhận receptor gắn đặc hiệu Domain preS1 vỏ HBV để nhập vào tế bào vật chủ Dựa kết Myrcludex-B, lipopeptide tổng hợp giải phóng từ domain pre-S1, chứng minh ức chế hiệu HBV nhập vào tế bào in vitro in vivo Kết cho thấy MycludexB ức chế khuếch đại cccDNA gan lây lan gan [41] [42] Đích tác dụng đáp ứng miễn dịch vật chủ: Các chất làm tăng đáp ứng miễn dịch tự nhiên thu đóng vai trò quan trọng việc loại trừ tế bào nhiễm HBV Họ receptor giống Toll (Toll like receptor TLR) có vai trò quan trọng điều hòa đáp ứng miễn dịch tự nhiên thu nhiều bệnh nguyên GS-9620 chất kích thích TLR7 kéo dài ức chế HBV DNA huyết tương gan tinh tinh bị nhiễm virus mạn tính Nghiên cứu pha Ib chất an toàn tạo điều hòa IFN bệnh nhân viêm gan B mạn tính Vacxin điều trị TG1050 mã hóa bở kháng nguyên HBV cho thấy tế bào CD8 nhớ đặc hiệu HBV [43] Trong tương lai, chất điều biến miễn dịch phối hợp với liệu pháp NA dài hạn để đạt miễn dịch dương tính với HBV đạt mục tiêu điều trị khỏi HBV [44] Tiếp cận điều trị viêm gan C mạn tính Phác đồ điều trị viêm gan C Việt Nam trước quy định Bộ y tế cho thấy điều trị tiêu chuẩn bao gồm sử dụng interferon (IFN α-2a, IFN α-2b, pegIFN α-2a peg- IFN α-2a) phối hợp với ribavirin với liều lượng tùy thuộc vào typ nhiễm Như điều trị chủ yếu phối hợp IFN với ribavirin Cả hai nhóm dược chất gây nhiều tác dụng khơng mong muốn, nhiều tác dụng phụ nặng, dẫn tới bắt buộc ngừng điều trị Đối với IFN, tác dụng không mong muốn chủ yếu gồm suy tủy xương, triệu chứng giống cúm, rối loạn 31 tâm thần hội chứng tự miễn Tác dụng không mong muốn chủ yếu ribavirin thiếu máu tan máu, điều trị erythropoietin phục hồi tác dụng không mong muốn điều trị thường đắt làm tăng gánh nặng cho bệnh nhân hệ thống y tế [45] Ngoài nhiều tác dụng khơng mong muốn gặp hiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, suy tuyến giáp, trầm cảm, rối loạn cảm giác ngon miệng Mặt khác, phối hợp IFN với ribavirin, thời gian điều trị cần kéo dài, lên tới 48 tuần, điều dẫn tới giảm tuân thủ điều trị dẫn tới tăng khả thất bại điều trị Với đời thuốc kháng virus trực tiếp, hướng dẫn điều trị ban đầu IFN ribavirin khơng phù hợp với hướng dẫn giới Do vậy, Việt Nam xây dựng hướng dẫn để phù hợp với hướng dẫn giới điều trị viêm gan C Gần nhất, Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan châu Âu (EASL) ban hành hướng dẫn điều trị viêm gan C năm 2018, khuyến cáo điều trị tóm tắt sau [47]:  Đối với bệnh nhân chưa tiến triển đến xơ gan: Ở nơi sẵn có phác đồ điều trị tất genotype, sử dụng glecaprevir/pibrentasvir tuần velpatasvir/sofosbuvir 12 tuần mà không cần xác định genotype Tuy nhiên cần phải xác định kiểu gen bệnh nhân sử dụng pegylated interferon/ribavirin (PR) trước bệnh nhân nhiễm HVC genotype không điều trị khỏi tuần  Đối với bệnh nhân xơ gan bù: Có thể sử dụng velpatasvir/sofosbuvir 12 tuần mà không cần xác định genotype nơi chưa có sẵn phác đồ điều trị tất genotype Có thể sử dụng thêm ribavirin bệnh nhân có HCV genotype 32  Đối với bệnh nhân sử dụng DDA: Phối hợp voxilaprevir/vepatasvir/sofosbuvir coi điều trị tiêu chuẩn Đối với bệnh nhân điều trị với thuốc ức chế protease/PR sofosbuvir/ribavirin có khơng kèm pegylated interferon velpatasvir/sofosbuvir glecaprevir/pibrentasvir sử dụng liệu pháp điều trị tất genotype Trước điều trị, thường cần phải làm test kiểm tra đề kháng thuốc  Đối với bệnh nhân xơ gan bù: Các thuốc ức chế protease không sử dụng bệnh nhân xơ gan bù có liệu pháp kết hợp thuốc ức chế NS5A sofosbuvir định sử dụng (velpatasvir/sofosbuvir daclatasvir/sofosbuvir cho tất genotype ledipasvir/sofosbuvir với genotype 4) Theo hướng dẫn Hiệp hội Nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) 2015, số điều trị khuyến cáo với kiểu gen sau:  Đối với typ 1a, điều trị ban đầu theo thứ tự: Phối hợp cố định liều ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400 mg) 12 tuần, phối hợp cố định liều paritaprevir/ritonavir/ombitasvir với dasabuvir lần/ngày ribavirin liều theo cân nặng 12 tuần (chưa xơ gan) 24 tuần (nếu có xơ gan)  Đối với typ 1b, điều trị ban đầu theo thứ tự: Phối hợp cố định liều lepipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) 12 tuần, phối hợp cố định liều paritaprevir (150 mg/ritonavir (100mg)/ombitasvir (25mg) ngày hai lần dasabuvir (250 mg) 12 tuần, phối hợp sofosbuvir simeprevir kèm không kèm ribavirin 12 tuần 24 tuần (nếu có xơ gan)  Đối với typ 2, khuyến cáo điều trị bao gồm: liều hàng ngày sofosbuvir (400 mg) ribavirin liều theo cân nặng 12 tuần, kéo dài điều trị đến 16 tuần có xơ gan 33  Đối với typ 3: Liều hàng ngày sofosbuvir (400mg) ribavirin theo cân nặng, bổ sung thêm peg-IFN 12 tuần cho bệnh nhân phù hợp với IFN Kéo dài phác đồ 24 tuần cho bệnh nhân không phù hợp với IFN  Đối với typ 4: Phối hợp cố định liều ledipasvir/sofosbuvir 12 tuần liều hàng ngày sofosbuvir ribavirin liều theo cân nặng 24 tuần  Đối với typ 5,6: Phối hợp cố định liều ledipasvir sofosbuvir 12 tuần Phác đồ thay liều hàng ngày fosobuvir ribavirin liều theo cân nặng peg-IFN 12 tuần bệnh nhân phù hợp với IFN Như vậy, theo hướng dẫn nay, nhìn chung phác đồ điều trị viêm gan C xuất nhóm thuốc quan trọng nhóm ức chế virus trực tiếp (bao gồm: sofosbuvir,ledipasvir, simeprevir, elbasvir, ) thời gian điều trị giảm xuống từ 24 – 48 tuần thành 12- 24 tuần tùy trường hợp Có thể nói, DAA mấu chốt để nâng cao hiệu điều trị viêm gan C mạn tính hướng tiếp cận mới, đột phá điều trị viêm gan C mạn tính Sử dụng DAA cho phép việc điều trị viêm gan C không cần phải dùng tới thuốc đắt tiền nhiều tác dụng phụ IFN, đồng thời giảm thời gian điều trị mang lại hiệu điều trị cao Hiện nay, phác đồ điều trị viêm gan C mạn tính Việt Nam cập nhật theo xu hướng đại DAA bao gồm nhóm là: Nhóm ức chế protease NS3/3A (thế hệ bao gồm: telaprevir boceprevir, hệ bao gồm: simeprevir), nhóm ức chế NS5A thuốc mạnh (bao gồm: ledipasvir, velpatasvir, pibrentasvir, ombitasvir, elbasvir, daclatasvir), nhóm ức chế polymerase nucleotid (sofosbuvir), nhóm ức chế polymerase khơng nucleotid (dasabuvir) Các nhóm thuốc DDA tổng hợp hình [48]: 34 Hình 3.1 Các nhóm thuốc tác dụng ức chế trực tiếp virus viêm gan C Hiện nay, có khoảng 58 chất DDA xác định, nhóm có khoảng 10 thuốc cấp phép lưu hành thị trường (Bảng 3.1) [49] Bảng 3.1 Các chất DDA phát 35 Kết luận Viêm gan mạn tính bệnh lý thường gặp bệnh lý gan mật Nguyên chủ yếu viêm gan mạn tính nhiễm virus viêm gan bệnh lý gan rượu thời gian diễn biến bệnh tháng Bệnh lý viêm gan mạn diễn biến âm thầm thời gian dài tiến triển thành xơ gan, ung thư gan Triệu chứng lâm sàng không rõ ràng bệnh nhân khơng có xơ gan xơ gan nhẹ, triệu chứng điển hình bệnh nhân có xơ gan bù Chẩn đốn viêm gan mạn dựa vào triệu chứng lâm sàng bệnh diễn biến tới giai đoạn nặng 36 xét nghiệm nguyên nhân mức độ tổn thương tế bào gan dựa phương pháp xâm lấm khơng xâm lấn Điều trị viêm gan mạn tính chủ yếu điều trị triệu chứng biến chứng xơ hóa gan điều trị nguyên nhân gây bệnh Hiện có nhiều điểm điều trị viêm gan mạn đặc biệt với nguyên nhân viêm gan mạn virus viêm gan B viêm gan C Đối với viêm gan B chưa có phương pháp điều trị triệt để khơng tác động lên cccDNA Đối với viêm gan C, biện pháp sử dụng thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp mang lại hiệu đáp ứng cao, khỏi bệnh 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Jay HH (2007) Chronic hepatitis Goldman: Cecil Medicine, 23rd edit, Saundes Elsevier:336-356 Jules LD (2012), “Chronic Hepatitis”, Harrison’s Gastroenterology and Hepatology, 17 th edit: Mc Graw Hill Medical:390-414 WHO (2014) Hepatitis B fact sheet N 204 Retrieved 15 December 2014 Global Burden of Disease Study 2013, Collaborators (2015) Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 Lancet, 386 (9995): 743–800 Thomson BJ, Finch RG (2005) Hepatitis C virus infection Clin Microbiol Infect,11(2):86-94 El-Zayadi, AR (2008) Hepatic steatosis: a benign disease or a silent killer World Journal of Gastroenterology, 14 (26): 4120–6 Friedman LS (2014) Current medical diagnosis and treatment 2014 [S.l.]: Mcgraw-Hill pp Chapter 16 Liver, Biliary Tract, & Pancreas Disorders Lakner AM, Steuerwald NM, Walling TL, Ghosh S, Li T, McKillop IH, Russo MW, Bonkovsky HL, Schrum LW (2012) Inhibitory effects of microRNA 19b in hepatic stellate cell-mediated fibrogenesis Hepatology 56(1):300-10 Oakley F, Meso M, Iredale JP, Green K, Marek CJ, Zhou X, May MJ, Millward-Sadler H, Wright MC, Mann DA (2005)) Inhibition of inhibitor of kappaB kinases stimulates hepatic stellate cell apoptosis and accelerated recovery from rat liver fibrosis Gastroenterology, 128(1):108-20 10 Wen-Ce Zhou, Quan-Bao Zhang, and Liang Qiao (2014).Pathogenesis of liver cirrhosis World J Gastroenterol, 20(23): 7312–7324 11 Bộ môn Nội - Đại học Y Hà Nội (2014) Bài giảng bệnh học nội khoa Tập 2, Nhà xuất Y học 12 Hồng Trọng Thảng (2006) Viêm gan mạn tính, Bệnh học tiêu hóa gan mật Nhà xuất Y học Hà nội, tr 282-297 13 Trần Thị Khánh Tường (2015) Nghiên cứu giá trị chẩn đoán xơ gan phối hợp kỹ thuật ARFI với APRI bệnh nhân viêm gan mạn Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Dược, Đại học Huế 38 14 Mohannad Dugum and Arthur McCullough (2015) Diagnosis and Management of Alcoholic Liver Disease J Clin Transl Hepatol, 3(2): 109– 116 15 Weissberg JI, Andres LL, Smith CI, Weick S, Nichols JE, Garcia G, Robinson WS, Merigan TC, Gregory PB (1984) Survival in chronic hepatitis B An analysis of 379 patients Ann Intern Med, 101(5):613-6 16 Mahoney FJ (1999) Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis B virus infection Clinical Microbiology Reviews, 12(2), 351-366 17 Catherine MN Croagh and John S Lubel (2014) Natural history of chronic hepatitis B: Phases in a complex relationship World J Gastroenterol, 20(30): 10395–10404 18 Kao HJ, Chen DS (2008), Critical analysis of the immune tolerance phase of chronic HBV infection: natural history and diagnosis, Current hepatitis reports, 1, 5-11 19 Lorena PUCHADES RENAU, Marina BERENGUER (2018) Introduction to hepatitis C virus infection: Overview and history of hepatitis C virus therapies 20 Yi-wen Huang, Sien-Sing Yang, and Jia-Horng Kao (2011) Pathogenesis and management of alcoholic liver cirrhosis: a review Hepat Med, 3: 1–11 21.Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, Gareen IF, Grem JL, Inadomi JM, et al National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: management of hepatitis B Ann Intern Med 2009 Jan 20 150(2):104-10 22.European association for the study of the live (2015) Clinical practice guidelines: autoimmune hepatitis Jounal of Hepatology (63): 971 – 1004 23.European association for the study of the live (2012) Clinical practice guidelines: management of alcoholic live disease Jounal of Hepatology (57): 399 – 420 24.Chantal Bémeur and Roger F Butterworth (2015) Nutrition in the Management of Cirrhosis and its Neurological Complications J Clin Exp Hepatol, 5: S131–S140 25.Bộ y tế (2014) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan B 26.Bộ y tế (2016) Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm gan C 27.Mazen Noureddin and Robert Gish (2014) Hepatitis Delta: Epidemiology, Diagnosis and Management 36 Years After Discovery Curr Gastroenterol Rep, 16(1): 365 39 28.European association for the study of the live (2015) EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis Jounal of Hepatology (53): 397–417 29.Gatta A, Angeli P, Caregaro L, Menon F, Sacerdoti D, Merkel C A (1991) pathophysiological interpretation of unresponsiveness to spironolactone in a stepped-care approach to the diuretic treatment of ascites in nonazotemic cirrhotic patients with ascites Hepatology ;14:231–236 30 Paulo Lisboa Bittencourt, Alberto Queiroz Farias, and Carlos Terra (2015) Renal failure in cirrhosis: Emerging concepts World J Hepatol, 7(21): 2336– 2343 31 Ginès P, Schrier RW (2009) Renal failure in cirrhosis N Engl J Med ; 361:1279–1290 32 Mirashini Swaminathan, Mark Alexander Ellul, and Timothy JS Cross (2018) Hepatic encephalopathy: current challenges and future prospects Hepat Med; 10: 1–11 33 Norah A Terrault, Natalie H Bzowej, Kyong-Mi Chang, Jessica P Hwang, Maureen M Jonas, and M Hassan Murad (2015) AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B Heaptology: – 23 34 Bam RA, Birkus G, Babusis D, Cihlar T, Yant SR (2014) Metabolism and antiretroviral activity of tenofovir alafenamide in CD4(+) T-cells and macrophages from demographically diverse donors Antivir Ther.;19(7):669– 77 35.European Association for the Study of the Liver (2018) EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis Journal of Hepatology, 69: 406–460 36 World Health Organization (2015) Guideline for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection 37 Yuen MF, Ahn SH, Lee KS, et al (2015) Two-year treatment outcome of chronic hepatitis B infection treated with besifovir vs entecavir: results from a multicentre study J Hepatol; 62: 526–32 38 Maepa MB, Roelofse I, Ely A, Arbuthnot P (2015) Progress and prospects of ant-HBV gene therapy development Int J Mol Sci; 16: 17589–610 39 Campagna MR, Liu F, Mao R, et al (2013) Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virus nucleocapsids J Virol; 87: 6931–42 40 Wooddell CI, Rozema DB, Hossbach M, et al (2013) Hepatocyte targeted RNAi therapeutics for the treatment of chronic hepatitis B virus infection Mol Ther; 21: 973–85 40 41 Volz T, Allweiss L, Ben MM, et al (2013) The entry inhibitor Myrcludex-B efficiently blocks intrahepatic virus spreading in humanized mice previously infected with hepatitis B virus J Hepatol; 58: 861–7 42 Phyo WW, Soh AY, Lim SG, Lee GH (2015) Search for a cure for chronic hepatitis B infection: how close are we? World J Hepatol; 7: 1272–81 43 Yang HC, Kao JH (2015) HBV cure-can we pin our hopes on immunotherapy? Nat Rev Gastroenterol Hepatol; 12: 129–31 44 Kapoor R, Kottilil S (2014) Strategies to eliminate HBV infection Future Virol; 9: 565–85 45 M P Manns, H Wedemeyer, M Cornberg (2006) Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications Gut; 55(9): 1350–1359 46 AASLD/IDSA HCV Guidance Panel (2015) Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected With Hepatitis C Virus Hepatology 62(3): 922 – 954 47 European Association for the Study of the Liver (2018) EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 Journal of Hepatology 48 Tarik Asselah, Patrick Marcellin, Raymond F Schinazi (2018) Treatment of hepatitis C virus infection with direct-acting antiviral agents: 100% cure? Liver International, 38(Suppl 1):7–13 49 Cochrane Systematic Review (2017) Direct‐acting antivirals for chronic hepatitis C ... 22 Viêm gan C mạn tính 23 3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị tiếp cận điều trị viêm gan mạn .27 Tiếp cận điều trị viêm gan B mạn tính 27 Tiếp cận điều trị viêm gan C mạn. .. 3.3 Cập nhật hướng dẫn điều trị tiếp cận điều trị viêm gan mạn Tiếp cận điều trị viêm gan B mạn tính Đối với viêm gan B mạn tính, phác đồ Việt Nam thời điều kiện điều trị thuốc điều trị ban đầu... 15 3.2 Điều trị viêm gan mạn bệnh lý xơ gan 15 3.2.1 Điều trị triệu chứng xơ gan biến chứng xơ gan 15 3.2.2 Điều trị nguyên nhân gây viêm gan mạn 22 Viêm gan B mạn tính