Đặc điểm giải phẫu bệnh và một số yếu tố mô bệnh học mang ý nghĩa tiên lượng trong ung thư hắc tố da

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới, bệnh có xu hướng ngày gia tăng Dựa tình hình ung thư tồn cầu năm 2012 (GLOBOCAN 2012), giới có khoảng 14,1 triệu trường hợp ung thư ước tính tăng lên 24 triệu đến năm 2035 [1] Ung thư hắc tố da (UTHTD) bệnh lý ác tính tế bào sinh sắc tố melanin da [2], [3] Các tế bào phân bố chủ yếu lớp đáy thượng bì (90%), ngồi gặp niêm mạc, màng não, võng mạc mắt, sinh dục, đại trực tràng, ống hậu mơn,… UTHTD bệnh ác tính, tiến triển nhanh, di sớm [4], [5] Tỷ lệ mắc ung thư hắc tố da tăng liên tục hầu nhiều thập kỷ qua Bệnh UTHTD ngày có xu hướng trở thành bệnh phổ biến nước châu Âu, châu Mỹ, đặc biệt Australia - nước có tỷ lệ mắc bệnh UTHTD cao giới [6], Mỹ năm 2010 có 68.000 trường hợp mắc 8.700 trường hợp tử vong bệnh Đến năm 2012 có 75.000 trường hợp mắc, tăng so với năm 2010 8% Tốc độ tăng bệnh cao tất ung thư khác Tuy nhiên tỷ lệ tử vong tăng ít, 5% năm, hầu hết UTHTD nước phát phát từ giai đoạn sớm [7], [8] Phẫu thuật phương pháp điều trị bệnh giai đoạn chỗ, vùng, phương pháp điều trị hóa chất, miễn dịch hiệu quả, mang tính chất bổ trợ bệnh giai đoạn muộn Tiên lượng bệnh khả quan chẩn đoán sớm điều trị triệt từ đầu Ở Việt Nam, UTHTD bệnh gặp, số bệnh nhân đến khám bệnh điều trị bệnh viện K tăng lên hàng năm [9], [10], [11] Do hiểu biết bệnh UTHTD hạn chế nên phần nhiều bệnh nhân đến khám giai đoạn muộn Nhiều trường hợp tự cắt u, đốt nốt ruồi cắt u đơn y tế địa phương mà chẩn đốn xác định mơ bệnh học, đến bệnh viện K xuất tái phát chỗ di xa Nhiều bệnh nhân bỏ qua hội điều trị khỏi bệnh giai đoạn sớm Trên thực tế, nghiên cứu bệnh UTHTD ít, chưa tập trung, chưa phản ánh đầy đủ mặt mô bệnh học yếu tố tiên lượng bệnh Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm giải phẫu bệnh số yếu tố mô bệnh học mang ý nghĩa tiên lượng ung thư hắc tố da” nhằm mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư hắc tố da theo phân loại Tổ chức Y tế giới năm 2006 Khảo sát số yếu tố mô học mang ý nghĩa tiên lượng ung thư hắc tố da Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm mô học da đơn vị tạo melanin Da có ba lớp gắn vào chặt chẽ: Biểu bì ngồi cùng, nguồn gốc ngoại bì, trung bì sâu hơn, có nguồn gốc trung bì, hạ bì Biểu bì trung bì gắn chặt chẽ vùng giáp ranh trung bì- biểu bì: Nơi có đáy thể bán liên kết Biểu bì biểu mơ lát tầng có loại tế bào: Tế bào sừng chiếm đa số, gọi tế bào sừng sản xuất protein keratin siêu sợi trung gian; tế bào sinh sắc tố melanin có nguồn gốc mào thần kinh, sản xuất melanin; tế bào Langerhans cell) tế bào nhánh nguồn gốc tủy xương, có vai trò bắt giữ kháng ngun tương tác với tế bào T; tế bào Merkel xuất nguồn mào thần kinh, có chức cảm giác thụ giác Các tế bào sừng xếp thành lớp: Lớp đáy gồm tế bào vùng đáy; lớp gai gồm tế bào có hình gai; lớp hạt gồm tế bào có hạt; lớp bóng gồm tế bào sáng màu; lớp sừng gồm tế bào bào sừng hóa [12] Tế bào sinh sắc tố (TBSST) melanin có nguồn gốc mào thần kinh, bắt đầu xuất da từ tuần thứ thai kỳ TBSST melanin tế bào di cư đến biểu bì [12] Có dạng TBSST melanin, dạng hoạt động dạng dự trữ Dạng hoạt động có tua bào tương dài, lòng chứa nhiều melanosom lứa tuổi khác Dạng trữ có bào tương hẹp hơn, tua bào tương ngắn khơng có, bào tương khơng có melanosom [13] Các TBSST melanin phân bố cân đối hai bên thể Tỷ lệ phân bố TBSST melanin so với tế bào tạo sừng khơng có khác biệt theo giới chủng tộc, người trưởng thành tỷ lệ cao so với trẻ em Đơn vị melanin da hệ thống gồm TBSST melanin tế bào tạo sừng mó cung cấp sắc tố melanin, vừa đơn vị hình thái học vừa đơn vị chức Melanosom bào quan đặc biệt TBSST, xuất q trình tổng hợp tích lũy sắc tố melanin [11], [14] Sự hình thành sắc tố melanosom diễn theo bốn giai đoạn: – Giai đoạn I: gồm có tyrosin khung lưới protein – Giai đoạn II: Là giai đoạn tiền melanosom, long có chứa sắc tố melanin – Giai đoạn III: bắt đầu có lắng đọng sắc tố melanin lưới protein chưa đầy đủ – Giai đoạn IV: Có lắng đọng đầy đủ sắc tố melanin tạo thành cấu trúc Sắc tố melanin loại protein sinh học tổng hợp loại tế bào nhất, TBSST melanin Nó có vai trò quan trọng việc tạo da trì màu sắc da, màu mắt, màu tóc,… Một chức quan trọng khác giúp bảo vệ thể khỏi nguy hiểm tia xạ mặt trời, đặc biệt tia cực tím, giúp người thích nghi với mơi trường xung quanh [14] Sự phân bố sắc tố melanin tới quan đích phân bố melanosom [13], [15] Các yếu tố chất sắc tố melanin melanosom, hình dạng, kích thước mật độ melanosom quy định nên màu sắc da, màu tóc, màu mắt Sự tổng hợp sắc tố melanin: Sắc tố melanin tổng hợp từ tyrosin tham gia xúc tác enzymes, tyrosinase Có loại sắc tố melanin eu-melanin pheo-melanin Trong eu-melanin có màu đen, thường có nhiều người da đen, da vàng, pheo-melanin có màu vàng, màu đỏ, thường có nhiều người da trắng [14], [15], [16] 1.2 Đặc điểm dịch tễ học UTHTD - UTHTD phân bố khắp nước giới Tỷ lệ mắc bệnh cao nước gần xích đạo Israsel Australia, tỷ lệ mắc trung bình châu Âu châu Mỹ, mắc thấp khu vực châu Á, châu Phi [17], [18], tỷ lệ mắc bệnh nam so với nữ khoảng 1/1,4 - Tỷ lệ mắc UTHTD năm sau [19], [20]: + Australia 35-39/100.000 dân + Newzealand 30-34/100.000 dân + Mỹ 17/100.000 dân + Thụy Điển 12-15/100.000 dân + Anh 8-10/100.000 dân + Pháp 4-10/100.000 dân + Nhật Bản 3/100.000 dân + Trung Quốc 0,8/100.000 dân + Việt Nam nước có tỷ lệ mắc bệnh UTHTD thấp, tỷ lệ mắc bệnh Hà Nội 0,3-0,4/100.000 [21] 1.3 Yếu tố nguyên – Tiếp xúc với tia cực tím ánh nắng mặt trời, đặc biệt tia cực tím nhóm B có bước sóng 280 đến 350 nm, ghi nhận nguyên nhân gây bệnh UTHTD Tuy nhiên, khơng bệnh ung thư da khác chủ yếu xảy liều tích lũy tia cực tím, tác động tia cực tím dẫn đến hình thành phát triển UTHTD phức tạp, khơng phụ thuộc vào liều tích lũy tiếp xúc với tia cực tím mà phụ thuộc vào kiểu gen, kiểu hình tình trạng đáp ứng hệ thống miễn dịch cá thể Điều thể qua điểm sau [22]: + Tỷ lệ mắc bệnh tăng cao nước gần xích đạo, nơi giàu ánh nắng mặt trời cường độ xạ tia cực tím mạnh + Khơng khí bị ô nhiễm, làm thủng tầng ô-zôn dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh + Những người có da sáng màu, nhạy cảm, dễ cháy nắng, có nguy mắc bệnh UTHTD cao s với cộng đồng + Thể nốt ruồi son thường thấy xuất vùng da mặt cổ người cao tuổi, nói lên ảnh hưởng tích lũy tia cực tím – Các yếu tố khác chứng minh có vai trò làm tăng đáng kể nguy mắc UTHTD yếu tố gia đình, bố mẹ bị UTHT họ có nguy mắc UTHTD cao gấp bốn lần so với cộng đồng Hội chứng đa nốt ruồi dị sản gia đình bệnh lý da có từ trước nốt ruồi son dị sản, tàn nhang, bệnh xơ da nhiễm sắc tố… tổn thương tiền UTHT Bệnh nhân UTHTD có nguy xuất UTHTD thứ hai cao gấp 400 lần so với cộng đồng [23], [24] 1.4 Cơ chế bệnh sinh ung thư sắc tố (UTHT) – Mất tính ổn định gen pha hình thành UTHT Tia cực tím tác động trực tiếp vào nhiễm sắc thể chuỗi DNA gián tiếp thông qua gốc tự do, hậu tạo đứt gẫy đơn kép nhiễm sắc thể chuỗi DNA Đây sở để hình thành nên chuyển đoạn đoạn nhiễm sắc thể tạo đột biến gen, khởi động trình hình thành ung thư [2], [25], [26] Nhiều cơng trình nghiên cứu công bố tỷ lệ tổn thương nhiễm sắc thể hay gặp bệnh nhân UTHT tổn thương nhiễm sắc thể số 1, gặp khoảng 74% đến 82 %, nhiễm sắc thể số gặp khoảng 58% đến 64%, nhiễm sắc thể số gặp khoảng 32% đến 46% nhiễm sắc thể số 11 gặp khoảng 33% đến 39% [2] + Đối với vấn đề này, TBSST phải tự tiến hành sửa chữa phân tử DNA dừng chu kỳ tế bào để hạn chế nhân lên gen bị tổn thương, cách thứ hai TBSST bị tổn thương khởi động chết theo chương trình phương pháp thứ khơng có hiệu Gen P53 mã hóa chết theo chương trình nằm NST số 17, nhiều nghiên cứu tìm thấy gen bị tổn thương khoảng 10-30% trường hợp UTHT - Sự nhân lên khơng kiểm sốt TBSST bị tổn thương pha thứ hai trình hình thành UTHTD Khi trình tự sửa chữa khơng có kết TBSST mang gen bị tổn thương chuyển từ pha G0 sang pha G1 pha S Sau chúng bắt đầu nhân lên mà khơng chịu kiểm sốt hình thành nên UTHTD giai đoạn in-situ Số lượng tế bào pha S nhiều tiên lượng xấu [27] – Hình thành UTHTD xâm lấn pha thứ ba trình hình thành UTHTD Ở giai đoạn này, tế bào UTHTD xâm lấn qua màng đáy biểu bì, tới lớp nhú bì, lớp lưới, xâm lấn tới cấu trúc da – Hình thành UTHT di pha cuối cùng, trước thân TBSST khơng liên kết bán liên kết với tế bào tạo sừng kế cận, ác tính hóa chúng nhân lên vơ hạn định có tính động lớn, thường cho di sớm [27] 1.5 Lâm sàng 1.5.1 Phân bố tuổi UTHTD khối u thường xuất người trưởng thành người già, nhiều xung quanh tuổi 60, dù năm gần ngày thấy nhiều tuổi trung niên niên phát thấy xuất niên trẻ em Vì vậy, khơng có nhóm tuổi khơng thể khơng mắc bệnh nên cần kiểm tra tổn thương sắc tố nghi ngờ độ tuổi [2] 1.5.2 Vị trí giải phẫu Đây yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh UTHT vị trí thân mình, bàn chân, đặc biệt gan bàn chân, gan ban tay, có nguy di hạch vùng di xa cao nên thường có tiên lượng xấu [33] 1.5.3 Nguồn gốc Đặc điểm lâm sàng UTHTD biến đổi phụ thuộc vào giai đoạn của khối u, vị trí UTHTD xảy da lành phát triển từ nốt ruồi lành tính Người ta ước tính có 20-30% UTHTD phát sinh từ nốt ruồi trước đó, thực tế số cao Tất típ nốt ruồi sắc tố tiến triển thành ung thư hắc tố, số típ phổ biến nốt ruồi sắc tố bẩm sinh UTHTD có liên quan đến nốt ruồi Spitz UTHTD phát sinh từ nốt ruồi xanh, vết sẹo từ trước Tái phát vị trí có vết sẹo từ sinh thiết trước hay cắt bỏ khơng hồn tồn khối u ban đầu, vùng cắt bỏ khối u hồn tồn (xác nhận qua mơ bệnh học) [2] 1.5.4 Triệu chứng Triệu chứng điển hình UTHT thay đổi tính chất nốt ruồi cũ, tổn thương tăng sắc tố cũ da bình thường Những thay đổi ý theo mức độ quan trọng từ nhiều tới gồm nhóm [28], [29]: - Nhóm triệu chứng có giá trị gợi ý cao: + Thay đổi kích thước + Thay đổi hình dạng + Thay đổi màu sắc - Nhóm triệu chứng có giá trị gợi ý trung bình: + Phản ứng viêm tấy + Bong vẩy chảy máu + Thay đổi cảm giác + Đường kính mm - Nhóm triệu chứng có giá trị gợi ý thấp: Mất tính đối xứng + Bất thường màu sắc + Tổn thương nhô cao bề mặt da + Thay đổi bờ tổn thương Khoảng 5% trường hợp UTHT không sinh sắc tố, khối u nhỏ lớn dần, chẩn đốn mơ bệnh học, khoảng 6% UTHT có di hạch khơng rõ u nguyên phát [30], [31] Hầu hết hệ thống phân loại UTHT phân thành típ chính, cách phân loại có giá trị tiên lượng tính phù hợp chẩn đốn, hữu ích hạn chế thực hành lâm sàng - UTHT thể nốt ruồi son Típ xuất khối u xâm lấn phát triển từ nốt tàn nhang, sạm da có sẵn Thể phổ biến vùng da đầu, cổ người cao tuổi Có tiên lượng tương đối tốt [32] - UTHT lan tràn bề mặt Típ phát triển theo bề ngang trước xâm lấn theo chiều dọc Típ ngày phổ biến người da trắng có tiên lượng tương đối tốt phát người trẻ tuổi Thể thường vị trí thường xuyên tiếp xúc ánh nắng thể [32] - Ung thư hắc tố thể nốt Típ thường phát triển nhanh từ nốt sắc tố (những nốt sắc tố thường quan sát được), có chảy máu loét Đây loại có tiên lượng nặng UTHT Nó thường xuất nơi tiếp xúc liên tục với ánh nắng [32] - Ung thư hắc tố thể nốt ruồi son đỉnh Những tổn thương sắc tố phát sinh lòng bàn tay, bàn chân móng Chúng thường xuất muộn, típ thường gặp người có nhiều sắc tố [32] 10 1.5.5 Soi da Bên cạnh khám lâm sàng, soi da ngày coi hỗ trợ có giá trị cho chẩn đoán UTHTD sớm lâm sàng Dụng cụ soi da phóng to tổn thương từ 6-100 lần, cho phép phát cấu trúc dấu hiệu khơng thể nhìn thấy mắt thường Ngoài ra, kết nối thiết bị soi da với loại máy tính cho phép chụp ảnh kỹ thuật số để so sánh theo dõi theo thời gian Nhờ cho phép phát sớm thay đổi tổn thương Cuối cùng, máy tính hỗ trợ hệ thống chuẩn đốn dựa hình ảnh soi da cho việc hỗ trợ đánh giá tổn thương sắc tố đáng ngờ Một số chẩn đoán phương pháp soi da đề xuất, tất dựa việc kiểm tra khác biệt hình thái cấu trúc Giá trị đặc biệt chẩn đoán UTHTD xuất sắc tố bất thường (độ dày không đồng sắc tố vùng ngoại vi tổn thương), chấm đen nâu bất thường viền quanh tổn thương Một danh sách gồm tiêu chí tính điểm soi da cho tổn thương UTHTD khơng điển hình đề xuất cho chẩn đoán Và nghiên cứu cho độ nhạy 95% độ đặc hiệu 75% [33] 1.6 Mô bệnh học 1.6.1 Đặc điểm mô bệnh học chung UTHTD 1.6.1.1 Đặc điểm cấu trúc - Không cân xứng - Tổn thương khơng đồng - Kích thước lớn (> mm) có ngoại lệ - Ranh giới không rõ - Phân bố hắc tố không đồng - Dạng lan tỏa bất thường thượng bì: + Lan rộng dạng paget Tế bào u xâm nhập ngẫu nhiên lên phía trên, tế bào đơn lẻ chiếm ưu so với dạng ổ Tế bào thường sát với tuyến phụ thuộc lớp sừng 11 Đoàn Hữu Nghị (1997), U hắc tố ác tính; hướng dẫn thực hành chẩn đoán, điều trị ung thư, Nhà xuất Y học 12 Nguyễn Hữu Trí (2016), Mơ học phân tử, Nhà xuất Y học, Bình Dương 13 Hearing V.J (1998), Regulation of melanin Formation, Physiology and Phathophysiology, Oxford University Press, New York 14 Hearing V.J (2006) Biochemical Control of melanogensis and Melanosomal Organization Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceeding, 4, 24-28 15 Frans van Niewpoort, Nico P.M.Smit, Ria Kolb et al (2011) TyrosineInduced melanogenesis shows differencesin preferences of melanosomes from light and dark skin types Journal of Investigative Dermatology, 2, 27-42 16 Jan Brovansky, Partrick A.Riley (2011) Melamin and melanosomes: Biosynthesis, biogenesis, physiological and pathological functions Wiley-Blackwell, 1, 1-13 17 Jelfs P., Giles G., McCaul K.A el al (2011) Cutaneous Malignant Melanoma in Australia 2011 The Medical journal of Australia, 161(3), 182-87 18 Whiteman D.c., Bray C.A., Siskind V., et al (2008) Changes in the incidence of cutaneous melanoma in the west of Scotland and Queenland Australia: hope for the health promotion 17(3), 243-50 19 Jelfs P., Giles G., McCaul K.A el al (2010) Trend in Prognostics factors of Melanoma in South Australia 1995-2010, The Medical journal of Australia, 162(1), 25-29 20 David Whiteman, Adele green (2011) Epidemiology of malignant melanoma Springer Cancer and Population Studies, 1, 12-13 21 Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Thị Hạnh, Trần Hồng Trường (1993) Ung thư Hà Nội 1991-1992 Y học Việt Nam, chuyên đề ung thư, 173(7), 14-21 22 Edman D.S et al (2012) Malignant melanoma: prevention and Early Detection Cancer, 44, 150-60 23 Bhatia S, et al (1999) Second Primary Tumors in patients with Cutanneous Maglinant Cancer, 86, 2014-20 24 Duke D et al (1993) Familial Cutaneous melanoma and two-MutationEvent Modeling Cancer, 72, 873-75 25 Green M.H (1999) The genetics of hereditary melanoma and nevi Cancer, 86, 1644-57 26 Shinsuke I., et al (1998) Loss of material from chromosome arm during malignant progression of meningioma revealed by fluorescent in situ hybridization Cancer, 83, 360-66 27 White V.A et al (1998) Correlation of Cytogentic Acaomailities with the Outcome of Patient with Uveal melanoma Cancer, 83, 354-59 28 Ragnarsson-olding B.K (1999) Malignant melanoma of vulva in nation wide 25- year study of 219 Swedish females Cancer, 86, 1273-84 29 Marks R (1996) Prevention and control of melanoma- the public health approach, malignant melanoma Cancer, 46, 199-215 30 Bartoli (1996) Clinical Diagnosis and therapy of cutaneous melanoma in situ Cancer, 177, 888-92 31 Hope R.A et al (1998) Skin diagnose not to ne Missed Oxford University Press, 4, 680-85 32 Balch CM et al (1997), Cutaneous Melanoma, principles and Practice of oncology Lippincott-Raven 33 Phillip E., et al (2006), WHO classification: Pathology and Genetics of Skin, Lyon 34 Greene MH (1998) The genetics of hereditary melanoma and nevi Cancer 86 (11), 2464–77 35 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al (2010), AJCC cancer staging manual, 7th edition, Springer, New York 36 Gown AM, Vogel AM, Hoak D, Gough F, McNutt MA (1986) Monoclonal antibodies specific for melanocytic tumors distinguish subpopulations of melanocytes Am J Pathol 123 (2), 195–203 37 Mahmood M N., Lee M W., Linden M D et al (2002) Diagnostic Value of HMB-45 and Anti-Melan a Staining of Sentinel Lymph Nodes with Isolated Positive Cells Modern Pathology 15 (12), 1288-1293 38 Clark Jr WH, From L, et al (1969) The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin Cancer Res, 29, 705-27 39 Hersey P, Bindon C, et al (1981) Induction of cytotoxic activity in human lymphocytes against autologous and allogeneic melanoma cells in vitro by culture with interleukin2 Int J Cancer, 28, 695-703 40 Clark WH Jr, Elder DE, et al (1989) Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression JNCI, 81,1893-1904 41 Karjalainen JM, Eskelinen MJ, et (1998) Mitotic rate and S-phase fraction as prognostic factors in stage I cutaneous malignant melanoma Br Cancer, 77, 1917-1925 42 Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, et al (2011) 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than mm: A randomised, multicentre trial Lancet 378(9803), 1635-1642 43 Thomas JM, Newton-Bishop J, A’Hern R, et al (2003) Excision margins in high-risk malignant melanoma N EnglJ Med 350(8), 757-766 44 Khayat D, Rixe O, Martin G, et al (2003) Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick) Cancer, 97(8), 1941-1946 45 Balch CM, Soong SJ, Smith T, et al (2001) Long-term results of aprospective surgical trial comparing cm vs 4cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas Ann Surg Oncol, 8(2), 101-108 46 Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, et al (2000) Long term results of a randomized study by the swedish melanoma study group on 2cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm Cancer, 89(7), 1495-1501 47 Cascinelli N (1998) Margin of resection in the management of primary melanoma Semin Surg Oncol, 14(4), 272-275 48 Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, et al (1998) Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma comparison of excision with margins of or cm N Engl J Med, 318(18), 1159-1162 49 Veronesi U, Cascinelli N (1991) Narrow excision (1-cm margin) A safe procedure for thin cutaneous melanoma Arch Surg, 126(4), 438-441 50 Ringborg U, Andersson R, Eldh J, et al (1997) Resection margins of versus cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm: Randomized study by the swedish melanoma study group Cancer 77(9), 1809-1814 51 Karakousis CP, Balch CM, et al (1996), Local recurrence in malignant melanoma: Long-term results of the multi institutional randomized surgical trial Ann Surg Oncol 3(5), 446-452 52 Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, et al (1993) Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to mm) results of a multi-institutional randomized surgical trial Ann Surg, 218(3), 262-75 53 Speijers MJ, Francken AB, et al (2012) Optimal follow-up for melanoma Expert Rev Dermatol, 5(4), 461-478 54 Wong SL, Balch CM, Hurley P, et al (2012) Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American society of clinical oncology and society of surgical oncology joint clinical practice guideline Ann Surg Oncol, 19(11), 3313-3324 55 Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, et al (2005) Sentinel node biopsy for early-stage melanoma: Accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial Ann Surg, 242(3), 302-11 56 Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al (2013) Final trial report of sentinel node biopsy on nodal observation in melanoma N Engl J Med 2, 3, 134-136 57 Morton DL, Hoon DS, Cochran AJ, et al (2003) Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for early stage melanoma: Therapeutic utility and implications of nodal microanatomy and molecular staging for improving the accuracy of detection of nodal micrometastases Ann Surg, 238(4), 123-127 58 Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al (2001) Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: A randomised trial Lancet Oncol, 13(6), 589-597 59 Bastiaannet E, Beukema JC, Hoekstra HJ (2005) Radiation therapy following lymph node dissection in melanoma patients: Treatment, outcome and complications Cancer Treat Rev, 31(1),18-26 60 Morton DL (2012) Overview and update of the phase III multicenter selective lymphadenectomy trials (MSLT-I and MSLT-II) in melanoma Clin Exp Metastasis, 29(7), 699-706 61 Curiel L.C (2000) Advances in specific immunotherapy of maligmant melanoma J-Am-Acad-DeAmatol, 43, 167-85 62 Đoàn Hữu Nghị (1990) Nhận xét 81 bệnh nhân ung thư hắc tố điều trị bệnh viện K từ năm 1975 đến 1986 Tạp chí y học Việt Nam, 293-99 63 Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Bá Đức (1999) Hà Nội cancer registry and cancer control, Kobe university school, Mahidol university, 4, 57-65 64 Bùi Thị Bắc (1999) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng hình thái học u hắc tố ác tính Luận án thạc sĩ y học, trường Đại học y Hà Nội, Hà Nội 65 Đào Tiến Lục (2001), Nghiên cứu đặc điểm lam sàng, mô bệnh học số yếu tố tiên lượng ung thư hắc tố ác tính Luận văn thạc sĩ y học, trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội 66 Vũ Thanh Phương, Trần Đại Bình, Bùi Diệu (2010) Kết sống thêm năm sau điều trị triệt ung thư hắc tố giai đoạn I-III bệnh viện K Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14(4), 589-95 67 Vũ Thanh Phương, Nguyễn Đại Bình, Đồn Trọng Tú (2013) Ung thư hắc tố giai đoạn I-III: kết sống thêm năm sau phẫu thuật không điều trị bổ trợ bệnh viện K Tạp chí y học Việt Nam, 567-76 68 Elder, David E, et al (2010), Melanocytic tumors of the skin American Registry of Pathology, USA 69 Garbe C., Butner P., Bertz J et al (1995) Primary cutaneous melanoma, identification of prognostic group and estimation of individual prognostic for 6599 patients Cancer, 75, 2484-91 70 Masback A., Westerdahl J., Ingvar et al (1997) Cutaneous malignant melanoma in southern Sweden 1965, 1975 and 1985 – prognostic factors and histologic correlations Cancer, 83, 275-83 71 M Mandala, G.L Imberti, et al (2009) Clinical and histopathological risk factors to predict sentinel lympho node positivity European journal of cancer, 45, 2537-2545 72 Sameep Kadakia, David Chan, Moustafa Mourad, et al (2016) The prognostic Value of Age, Sex, and Subsite in Cutaneous Head and Neck Melanoma Iran J Cancer Prev, 9(3), 50-79 73 Roder D.S., Luke C.G., McCaul K.A et al (2010) Trends in Prognostics Factors of Melanoma in South Australia 1995-2010: Implications for Health Promotion The Medical Journal of Australia, 162(1), 25-29 74 Urist M.M.M et al (2013) Surgical management of primary Cutaneous melanoma Cancer, 46, 217-23 75 Balch CM, Joong SJ, et al (2001) Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system J Clin Oncol, 19(16), 3622-34 76 Farhad Azimi, Richard A Scolyer, et al (2012) Tumor-Infiltrating Lymphocyte Grade Is an Independent Predictor of Sentinel Lymph Node Status and Survival in Patients With Cutaneous Melanoma J Clin Oncol, 19(21), 2678-2683 77 Barnhill RL, Fine JA, Roush GC, Berwick M (1996) Predicting fiveyear outcome for patients with cutaneous melanoma in a populationbased study Cancer, 78, 427-432 78 Balch CM, Wilkerson JA, Murad TM, et al (1980) The prognostic significance of ulceration of cutaneous melanoma Cancer, 45, 3012-3017 79 Hege Grande Sarpa, MD, Kara Reinke, et al (2006) Prognostic Significance of Extent of Ulceration in Primary Cutaneous Melanoma Am J Surg Pathol, 30,1396–1400 80 Richard (2003) Interobserver Reproducibility of Histopathologic Prognostic Variables in Primary Cutaneous Melanomas Am J Surg Pathol, 27,1571-1576 81 Roberto Betti, Elena Agape, Raffaella Vergani, et al (2016) An observational study regarding the rate of growth in vertical and radial growth phase superficial spreading melanomas Oncol Lett, 12(3), 2099–2102 82 Guerry 4th D, Synnestvedt M, Elder DE et al (1993) Lessons from tumor progression: the invasive radial growth phase of melanoma is common, incapable of metastasis, and indolent J Invest Dermatol, 100, 34-345 83 Taran JM, Heenan PJ (2001) Clinical and histological features of level cutaneous malignant melanoma associated with metastasis Cancer, 91, 1822–1825 84 Xiaowei Xu MD, Phyllis A et al (2008) Lymphatic invasion revealed by multispectral imaging is common in primary melanomas and associates with prognosis Human Pathology, 39, 901-909 85 A Neil Crowson, Cynthia M, et al (2006) Prognosticators of melanoma, the melanoma report, and the sentinel lymph node Modern Pathology, 19, 71-87 86 Edmund K., Meera G, et al (2014) Prognosis of Patients with Melanoma and Microsatellitosis Undergoing Sentinel Lymph Node Biops Ann Surg Oncol, 21(3), 1016-1023 87 Shaikh L., Sagebiel RW, Ferreira CM, et al (2005) Role of microsatellites as a prognostic factor in primary malignant melanoma Arch Dermatol, 141(6), 739-42 88 Day CL Jr, Harrist TJ, Gorstein F, et al (1981) Malignant melanoma Prognostic significance of “microscopic satellites” in the reticular dermis and subcutaneous fat Ann Surg, 194, 108-112 89 Harrist TJ, Rigel DS, Day CL Jr, et al (1984) “Microscopic satellites” are more highly associated with regional lymph node metastases than is primary melanoma thickness Cancer, 53, 2183-2187 90 John F., Soong SJ, Balch CM et al (2011) Prognostic Significance of Mitotic Rate in Localized Primary Cutaneous Melanoma: An Analysis of Patients in the Multi-Institutional American Joint Committee on Cancer Melanoma Staging Database J Clin Oncol, 29(16), 2199-205 PHỤ LỤC MẪU PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU Ngày Số hồ sơ: tháng Số tiêu bản: A Thông tin lâm sàng Họ tên bệnh nhân: Tuổi: Khoa Chẩn đoán lâm sàng Vị trí u B Đặc điểm mơ bệnh học Đại thể Hình dạng: Loét; Loét sùi; Sùi, Nốt ruồi to; Phẳng Màu sắc: Đen; Nâu sẫm; Khơng nhiễm sắc tố Vi thể Típ mơ học Bề dày Breslow Mức độ xâm lấn vi thể Loét bề mặt khối u Mức độ xâm nhập lympho vào u Xâm nhập mạch Di hạch Giai đoạn phát triển Vi vệ tinh Hóa mơ miễn dịch Giới: nam/nữ năm BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THỊ THÚY HẰNG Đặc điểm giải phẫu bệnh số yếu tố mô học mang ý nghĩa tiên lợng ung th h¾c tè da Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh Mã số : NT 62720105 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN VĂN HƯNG HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Trong trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn này, tơi nhận giúp đỡ quý báu tạo điều kiện thuận lợi thầy cô, anh chị, bạn đồng nghiệp quan Trước tiên tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian học tập trường Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới tồn thể thày Bộ môn Giải phẫu bệnh - Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện, giúp đỡ suốt q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Hưng, Trưởng môn Giải phẫu bệnh tận tình giúp đỡ, hướng dẫn cho tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc tập thể cán bộ, nhân viên Trung tâm Giải phẫu bệnh – Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Việt Đức, Bệnh viện K tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn thầy đọc đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn Cuối cùng, xin ghi nhớ cổ vũ, động viên giúp đỡ gia đình, bạn bè thân thiết đồng nghiệp ngày tháng học tập nghiên cứu Hà Nội, ngày 05 tháng 09 năm 2017 Tác giả Đào Thị Thúy Hằng LỜI CAM ĐOAN Tôi Đào Thị Thúy Hằng, học viên bác sĩ nội trú khóa 40, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Giải phẫu bệnh, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Nguyễn Văn Hưng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, Ngày 05 Tháng 09 năm 2017 Tác giả Đào Thị Thúy Hằng DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT HMMD : Hóa mô miễn dịch TBSST : Tế bào sinh sắc tố TILS : Tumor-infiltrating lymphocytes (Lympho xâm nhập u) UTHT : Ung thư hắc tố UTHTD : Ung thư hắc tố da MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC HÌNH 14,15,17-19,41,43,44,46-47,50,52,94 1-13,16,20-40,42,45,48,49,51,53-93,95- ... mô bệnh học yếu tố tiên lượng bệnh Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài Đặc điểm giải phẫu bệnh số yếu tố mô bệnh học mang ý nghĩa tiên lượng ung thư hắc tố da nhằm mục tiêu sau: Mô. .. tả đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư hắc tố da theo phân loại Tổ chức Y tế giới năm 2006 Khảo sát số yếu tố mô học mang ý nghĩa tiên lượng ung thư hắc tố da 3 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm. .. cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học số yếu tố tiên lượng UTHT điều trị bệnh viện K Nghiên cứu mô tả cách tương đối đặc điểm lâm sàng mô bệnh học, sau tập trung chủ yếu vào việc tìm hiểu số yếu tố