THUỐC PHUN MÙ y dược

YDH1 - ĐCBC2 THUỐC PHUN MÙ Câu 1: Ưu điểm: 1) TPM dạng bào chế sử dụng thuận tiện, dễ dàng nhanh chóng tạo liều thuốc không cần dùng dụng cụ khác, đảm bảo vệ sinh, khơng có nhiễm bẩn dụng cụ 2) Thuốc đóng bình kín, khơng có xâm nhập độ ẩm, khơng khí vi khuẩn, thuốc phun mù có độ ổn định cao, tránh phân huỷ tác nhân hoá học, phát triển vi khuẩn, nấm mốc 3) TPM có van định liều, đảm bảo phân liều xác Thuốc phun phủ nhẹ nơi định, hạn chế tối đa tác động gây kích ứng nơi dùng thuốc 4) TPM dùng thay cho dạng thuốc tiêm số loại thuốc hormon, thuốc chống virus cách xơng hít phun xịt vào mũi thuận lợi cho bệnh nhân sử dụng 5) TPM có hiệu lực tác dụng điều trị cao, tránh phân huỷ DC đường tiêu hoá vòng tuần hồn qua gan thuốc khơng qua đường Khi dùng chỗ DC tiếp xúc tốt da hay niêm mạc Thuốc phát huy tác dụng toàn thân sử dụng dạng xơng hít qua miệng, mũi DC hấp thụ qua mao mạch phế nang hay mao mạch lưỡi vào máu 6) TPM sử dụng liều lượng thấp, hạn chế TDKMM 7) Một số thuốc cần phối hợp để hiệp đồng tác dụng có tương tác vật lý, hố học có mặt dạng bào chế, dùng riêng dạng TPM mù xơng hít qua mũi miệng để thuốc hấp thu qua đường hô hấp 8) Khi DC dạng thuốc uống tiêm tính dược động học thích hợp để có tác dụng mong muốn, DC dùng dạng thuốc phun mù dùng theo đường hô hấp cho phép thuốc có tác dụng tốt Nhược điểm: 1) Kỹ thuật SX tương đối phức tạp TPM đòi hỏi đồ bao gói bao gồm bình chứa, hệ van, đầu phun Q trình đóng nạp chất đẩy đồng thời với q trình đóng gói hồn chỉnh tạo bình thuốc kín đòi hỏi thiết bị chuyên dụng cần thiết 2) TPM sử dụng chất đẩy loại dẫn chất fluocarbon chất phá huỷ tầng ozon khí trái đất Loại chất đẩy hydrocarbon khơng có nhược điểm lại chất dễ gây cháy nổ tiếp xúc với nhiệt 3) Một số TPM dùng chỗ dùng nhầm vào đường hơ hấp gây nguy hiểm chết người, TPM gây tai biến loại xơng hít đường mũi miệng, thuốc cần phải khơng kích ứng đường hơ hấp niêm mạc mũi, phải tan niêm mạc, hấp thu vận chuyển qua đường hô hấp, DC phải ổn định kết hợp đựợc với chất dẫn đường mũi có pH từ 5,5 đến 7,5 4) TPM dùng xơng hít vào phổi khơng có phối hợp bệnh nhân hít thở theo yêu cầu, liều thuốc không hấp thu đầy đủ a) Phân loại: 1) Theo đường dùng: TPM dùng chỗ da, dùng cho tai, trực tràng, âm đạo, TPM dùng để xông YDH1 - ĐCBC2 hít qua miệng, mũi vào phổi, vào xoang mũi, lưỡi 2) Theo trạng thái tập hợp thuốc chất đẩy bình chứa: TPM hai pha (pha lỏng gồm dung dịch thuốc tan chất đẩy lỏng pha chất đẩy), TPM ba pha bao gồm hỗn dịch nhũ tương thuốc chất đẩy thể khí 3) Theo cấu trúc hố lý hệ thuốc: TPM dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương, bọt xốp 4) Theo dụng cụ, thiết bị tạo phun mù: TPM có van định liều, có van phun liên tục, có bơm định liều khơng dùng chất đẩy, TPM sản xuất hàng loạt quy mô công nghiệp, loại thuốc cần dụng cụ tạo phun mù dùng cho điều trị khoa phòng bệnh viện, TPM dùng khí nén, dùng khí hố lỏng, loại có pittơng tự (tạo vách ngăn thuốc với chất đẩy) loại có túi chất dẻo (đựng thuốc tách biệt khỏi chất đẩy) Câu 2: a) Chất đẩy: khí nén khí hóa lỏng, tạo áp suất cao bình để phun thuốc khỏi bình bấm mở van Khí hóa lỏng gồm nhóm: dẫn xuất fluocarbon hydrocarbon Khí nén thường dùng: nitơ, carbon dioxyd dinitơ oxyd Các khí hố lỏng dùng làm chất đẩy: Ưu điểm: - Có thể tích gọn nhỏ khí hố lỏng chiếm thể tích bé - Mặt khác có cân hai pha: lỏng - nên bình thuốc giữ áp suất định trình sử dụng, đảm bảo tốt cho độ xác phân liều độ mịn tiểu phân Ưu điểm thể tích thấy rõ so sánh: Để chuyển thể hơi, giãn nở cân với áp suất khơng khí, fluocarbon hố lỏng tăng 24 lần thể tích, khí nén tăng từ đến 10 lần - Còn đóng vai trò tác nhân gây phân tán: Là thành phần tiểu phân thuốc phun từ bình chứa, khí hóa lỏng hóa khỏi tiểu phân làm cho tiểu phân thuốc tiếp tục bị chia nhỏ nhỏ, số trường hợp tạo bọt xốp  Các fluocarbon (triclo mono fluo methan, diclor difluo methan…) Ưu Có ưu điểm chung chất đẩy khí hóa lỏng Tương đối trơ hóa học, độc hại khơng dễ cháy Do dùng cho TPM để xơng hít qua mũi, miệng tạo tiểu phân có độ mịn cao, dể hấp thu, phát huy hiệu lực điều trị cao Nhược Gây phá hủy tầng ozon khí trái đất Ngồi ra, fluocarbon xảy phản ứng thủy phân tạo HCl ăn mòn bình chứa kim loại gây kích ứng da niêm mạc Nếu có H2O khơng dùng chất đẩy 11, nên dùng chất đẩy 12 hỗn hợp chất đẩy 12 114 Ký hiệu: abc (a: số nguyên tử carbon – 1; b: số nguyên tử hydro + 1; c: số nguyên tử fluor, lại thiếu thay clo)  Các hydrocarbon: YDH1 - ĐCBC2 Có ưu điểm chung khí hóa lỏng Ưu Giá thành rẻ khơng gây tác hại đến khí quyển, khơng thủy phân Nhược Dễ cháy nổ khắc phục cách trộn với fluocarbon sử dụng loại van thích hợp để giải Các chất hay dùng: propan, butan isobutan Isobutan dùng riêng kết hợp với propan Các chất thực tế không độc hại, trơ, khơng tương tác hóa học Khơng có ngun tử halogen phân tử nên hydrocarbon không bị thủy phân, dùng cho TPM có H2O Các khí nén dùng làm chất đẩy: khí nitơ, dinitơ oxyd, carbon đioxyd Ưu Trơ hóa học, khơng phản ứng tương tác với thuốc hệ Khí N2 CO2 có vai trò đẩy loại khơng khí hệ bình thuốc, số trường hợp có vai trò tăng độ ổn định thuốc Nhược Khi sử dụng áp lực bình yếu dần, khơng ổn định Đòi hỏi dung tích bình chứa lớn khí hố lỏng b) Cấu tạo van: nhiệm vụ bịt kín bình chứa phân phối thuốc, phun khỏi bình tới nơi điều trị nhờ áp suất cao bình Van định liều Van phun liên tục 1) Nắp van: 1) Cuống van 2) Cuống van 2) Thân van 3) Vòng đệm 3) Vòng đệm đầu 4) Thân van 4) Vòng đệm đầu vào 5) Lò xo 5) Vòng đệm nắp van 6) Ống nhúng 6) Khoang định liều 7) Đầu bịt kín van 8) Lò xo THUỐC MỠ Câu 1: Đại cương: a) Định nghĩa: DĐVN IV: Thuốc mỡ dạng thuốc chất mềm, đồng dung để bôi lên da niêm mạc nhằm gây tác dụng chỗ đưa DC thấm qua da niêm mạc, làm trơn bảo vệ Thành phần thuốc gồm hay nhiều DC, hòa tan hay phân tán đồng hỗn hợp TD, thuộc hệ phân tán 1pha nhiều pha TD sử dụng có nguồn gốc thiên nhiên tổng hợp, thân dầu hay thân nước Ngoài ra, thành phần TD có thêm chất bảo quản, chất chống oxy hoá, chất ổn định, chất nhũ hố, chất làm thơm chất làm tăng tính thấm DC 4 YDH1 - ĐCBC2 a) Hệ trị liệu qua da (TTS): Ưu điểm: So với đường dùng thuốc qua hệ tiêu hoá, hệ trị liệu qua da có ưu điểm sau: 1) Thuốc hấp thu qua da tránh yếu tố ảnh hưởng như: pH dịch tiêu hoá, thức ăn dày 2) DC hấp thu thẳng vào hệ mạch, tránh chuyển hố qua gan lần đầu bị phân huỷ giảm hiệu lực điều trị 3) Do thuốc dự trữ giải phóng theo mức độ tốc độ xác định, DC có thời gian bán huỷ t1/2 ngắn khơng đáng lo ngại nồng độ máu không đảm bảo ngưỡng điều trị Nồng độ thuốc luôn trì vùng có tác dụng điều trị Cũng vậy, thích hợp cho BN cần dùng thuốc thường xuyên như: Bệnh tim mạch, huyết áp, hen suyễn 4) BN không cần phải dùng thuốc nhiều lần ngày thời gian ban đêm khơng phải lo ngại Nhược điểm: Thường áp dụng DC có tác dụng mạnh, liều khơng q mg/ngày Mạt khác, hoạt chất phải bền vững, khơng q nhạy cảm gây kích ứng da * Các DC hay dùng hệ trị liệu qua da thường gặp là: 1) Các thuốc giảm đau, chống co thất như: Scopolamin, hyocin 2) Các thuốc dùng cho bệnh tim mạch, huyết áp cao nitroglycerin, clonidin 3) Các nội tiết tố: Estradiol dẫn chất: E.diacetat, E.acetat, E.valerianat, E.heptanoat, E.cypionat 4) Các DC khác như: Clopheniramin, ephedrin 5) Nicotin: Dùng hệ trị liệu qua da có tác dụng cai nghiện thuốc c) Yêu cầu thuốc mỡ: 1) Phải hỗn hợp hoàn toàn đồng DC TD; DC phải đạt độ phân tán cao 2) Phải chất mềm, mịn màng, không chảy nhiệt độ thường dễ bám thành lớp mỏng bôi lên da niêm mạc 3) Khơng gây kích ứng, dị ứng với da niêm mạc 4) Bền vững (lý, hoá vi sinh) q trình bảo quản 5) Có hiệu điều trị cao, với yêu cầu, mục tiêu thiết kế Ngồi ra, tùy mục đích nơi sử dụng, có số u cầu đặc biệt khác: 1) TM dùng mục đích bảo vệ da: tạo lớp bao bọc, che chở da niêm mạc, khơng dùng TD chất phụ có khả thấm sâu DC, hay dùng TD silicon; 2) TM hấp thu, gây tác dụng điều trị toàn thân: DC, TD, chất phụ, dạng thuốc có khả thấm sâu DC; 3) TM có tác dụng chỗ (giảm đau, chống viêm…): DC giải phóng nhanh, tính thấm tùy theo yêu cầu riêng; 4) Các hệ trị liệu: thiết kế sử dụng TD, chất phụ cho kiểm soát chặt chẽ mức độ tốc độ giải phóng thuốc mức độ tốc độ hấp thu DC 5) TM dùng bôi vết thương, bỏng, tra mắt: cần vô khuẩn đảm bảo yêu cầu riêng hàm YDH1 - ĐCBC2 lượng nước, kích thước tiểu phân phân tán Câu 2: Thành phần thuốc mỡ: a) Yêu cầu tá dược 1) Phải có khả tạo với DC thành hỗn hợp đồng đều, DC dễ đạt độ phân tán cao 2) Phải khơng có TDDL riêng không cản trở DC phát huy tác dụng 3) Phải có pH trung tính acid nhẹ, gần giống với pH 4) Không cản trở hoạt động sinh lý bình thường da, khơng làm khơ khơng gây kích ứng da 5) Phải giải phóng DC với mức độ tốc độ mong muốn 6) Phải bền vững mặt lý hố, khơng dễ bị hỏng nấm mốc vi khuẩn 7) Ít gây bẩn da quần áo, dễ rửa Ngồi ra, tuỳ theo mục đích sử dụng TM (bảo vệ da, gây tác dụng chỗ, yêu cầu thấm sâu ), tình trạng da niêm mạc nơi dùng thuốc, TD phải đáp ứng thêm yêu cầu đặc biệt như: 1) Để điều chế TM bảo vệ da, ngồi u cầu chung, TD phải chất khơng có khả thấm có khả che chở, bảo vệ cao hoà tan thấm DC độc hại có tác dụng gây kích ứng acid, kiềm, DM hữu 2) Để điều chế TM tác dụng điều trị tổ chức tương đối sâu da nội bì, hạ bì có tác dụng tồn thân, TD phải có khả thấm cao, giải phóng nhanh hoạt chất 3) Dùng cho TM vô khuẩn (mỡ kháng sinh, mỡ tra mắt), TD phải có khả tiệt khuẩn nhiệt độ cao 4) Với TM dùng bôi lên niêm mạc ướt để làm săn se (VD dùng để chữa bệnh chàm chảy nước), TD phải có khả hút (nhũ hố) mạnh Ngày nay, có 600 loại TD sử dụng cho dạng thuốc dùng da, hấp thu qua da Tuy nhiên, khó tìm TD lý tưởng đáp ứng đầy đủ yêu cầu Tuỳ theo tính chất lý hoá DC, yêu cầu sử dụng điều trị mà chọn lựa TD cho thích hợp, nhầm đáp ứng yêu cẩu thực tiễn, giải phóng hấp thu thuốc a) Phân loại tá dược: Nhũ tương Thân dầu Thân nước Chất béo: Dầu, mỡ, sáp dẫn chất Gel polysaccharid Hydrocarbon no Gel khoáng vật Silicon Các PEG Polyethylen Gel DC cellulose Gel NT có sẵn, hút, nhũ hóa, khan NT hồn chỉnh, chưa có sẵn Lanolin khan N/D Các hỗn hợp khác: D/N - Lanolin vaselin -Vaselin Cholesterol - Vaselin alcol béo cao YDH1 - ĐCBC2 polypropylen polymer khác b) Ưu điểm nhược điểm TD thân dầu Dầu, mỡ, sáp: dầu lạc, dầu vừng, mỡ lợn, sáp ong, lanolin Ưu 1) Dễ bắt dính da hấp thu tốt lên da, DC dễ hấp thu 2) Loại có nguồn gốc ĐV thường có khả thấm sâu Nhược 1) Trơn nhờn, gây bẩn, khó rửa sạch, cản trở hoạt động sinh lý bình thường da 2) Giải phóng hoạt chất chậm 3) Dễ bị khét kết phản ứng oxh khử acid béo khơng no tác dụng khơng khí, ẩm, men Các sản phẩm trình oxh dầu mỡ (peroxyd, aldehyd, ceton) có mùi vị khó chịu, kích ứng da niêm mạc, gây phản ứng với số DC iodid, adrenalin, polyphenol Vì vậy, sử dụng TD này, thường cho thêm chất chống oxh a-tocopherol, BHA, BHT… 4) Thể chất thay đổi tác động nhiệt Hydrocarbon no: vaselin, dầu parafin, parafin rắn, silicon, ceresin… Ưu điểm 1) Bền vững mặt hóa học VSV 2) Có thể phối hợp với nhiều loại DC để điều TM 3) Dễ kiếm, rẻ tiền Nhược điểm 1) Khả thấm 2) Giải phóng hoạt chất chậm khơng hồn tồn 3) Khơng có khả hút chất lỏng phân cực 4) Cản trở hoạt động sinh lý bình thường da 5) Gây bẩn da quần áo, khó rửa nước TD thân nước: PEG (400, 4000, 1000, 1500), MC, Na CMC, HPMC… Ưu 1) Có thể hoà tan trộn với nước DM phân cực 2) Giải phóng hoạt chất nhanh, với chất dễ tan nước 3) Thể chất ổn định thay đổi nhiệt độ 4) Không cản trở hoạt động bình thường da 5) Khơng trơn nhờn, dễ rửa nước Nhược 1) Kém bền vững, dễ bị VK nấm mốc xâm nhập làm hỏng 2) Dễ bị nước trở nên khô cứng 3) Khắc phục: thêm chất BQ (natri benzoat, nipagin, nipasol…) chất giữ ẩm YDH1 - ĐCBC2 (glycerin, sorbitol, propylene glycol với nồng độ khoảng 10-20%) TD hấp phụ (TD khan, TD hút, TD nhũ hoá): lanolin khan, lanolin + vaselin, vaselin + cholesterol sterol khác Ưu 1) Bền vững, hút nước chất lỏng phân cực 2) Có thể phối hợp với nhiều loại DC kỵ nước dung dịch DC 3) Giải phóng hoạt chất nhanh so với TD thân dầu 4) Có khả thấm sâu Nhược 1) Trơn nhờn, khó rửa 2) Có thể cản trở tới việc hoạt động sinh lý bình thường da 3) Thể chất thay đổi tác động nhiệt TD nhũ tương hoàn chỉnh Ưu 1) Giải phóng hoạt chất nhanh thấm sâu 2) NT D/N khơng cản trở hoạt động sinh lý bình thường da, dễ rửa nước 3) Mịn màng thể chất, hình thức đẹp Nhược 1) Khơng bền, dễ bị tách lớp ảnh hưởng nhiệt 2) Cần phải có chất BQ dễ bị VK nấm mốc phát triển 3) Loại NT D/N dễ rửa nước, loại N/D khó rửa Câu 3: Kỹ thuật điều chế: Phương pháp hoà tan: Điều kiện áp dụng:  DC: Hòa tan TD DM trung gian, trộn hòa tan với TD  TD: trừ nhóm TD NT hồn chỉnh (thân dầu, thân nước TD khan) Cấu trúc hóa lý: thường kiểu dung dịch (đa phần dạng DD keo) hệ phân tán thuộc loại hệ đồng thể Các giai đoạn chính: Chuẩn bị DC: Trong số trường hợp, DC rắn có tốc độ hòa tan chậm, làm tăng tốc độ hòa tan cách xay, nghiền Chuẩn bị TD:  Nếu hỗn hợp TD, cần phải phối hợp lọc, tiệt khuẩn cần Chẳng hạn: TD hỗn hợp TD thân dầu nhóm hydrocarbon: vaselin, dầu parafin, parafin rắn lúc cần đun chảy, lọc  Nếu TD thân nước PEG cần phối hợp, đun chảy trước  Nếu TD tạo gel, cần có thời gian ngâm nguyên liệu tạo gel MT phân tán để gel đồng YDH1 - ĐCBC2 Phối hợp DC với TD: Nói chung hòa tan nhiệt độ thường đun nóng cho giảm thời gian thao tác Cần ý có số DC dễ bay hơi, thăng hoa nhiệt độ cao, vậy, dụng cụ, thiết bị hòa tan cần phải có nắp đậy kín Điển hình sản xuất cao xoa Dược chất Tá dược Xử lý tuýp Hồ tan Kiểm nghiệm bán thành phẩm Đóng Kiểm nghiệm thành phẩm Đóng gói Phương pháp trộn đơn giản Điều kiện áp dụng:  DC: - DC rắn, khơng tan tan TD - Các DC tương kị với dạng DD  TD: Có thể nhóm (thân dầu, thân nước, TD khan TD nhũ tương) Cấu trúc hóa lý: TM tạo thành thuộc hệ phân tán dị thể (hỗn dịch) Các giai đoạn chính: Chuẩn bị DC: Làm bột đơn bột kép DC rắn có cơng thức - Để đảm bảo thuốc mỡ đồng nhất, DC dễ phân tán TD, nồng độ DC nhỏ, cần nghiền mịn DC - Trong thực tế, nhiều DC làm dạng bột siêu mịn siêu siêu mịn Nếu cơng thức có nhiều DC rắn, cần trộn bột kép DC trước phối hợp với tá dược Chuẩn bị TD:  Nếu hỗn hợp TD, cần phải phối hợp lọc, tiệt khuẩn cần Chẳng hạn: TD hỗn hợp TD thân dầu nhóm hydrocarbon: vaselin, dầu parafin, parafin rắn lúc cần đun chảy, lọc  Nếu TD thân nước PEG cần phối hợp, đun chảy trước  Nếu TD tạo gel, cần có thời gian ngâm nguyên liệu tạo gel MT phân tán để gel đồng Làm mỡ đặc: Làm mịn thêm DC, dễ phối hợp trộn với lượng TD lại Tiến hành: Cho DC mịn vào dụng cụ thích hợp đồng lượng TD xử lý, trộn kỹ làm thành mỡ đặc Phối hợp mỡ đặc với TD lại: Theo nguyên tắc đồng lượng, điều chế lượng nhỏ dùng cối chày đánh đồng Nếu sản xuất lớn cần dùng máy làm thuốc chuyên dụng YDH1 - ĐCBC2 Cán làm đồng nhất: Làm chế phẩm đồng mịn màng Sử dụng máy cán trục máy làm đồng Đóng gói, dán nhãn: TM chủ yếu đóng tuýp kim loại hoắc tuýp chất dẻo với máy đóng riêng liên hồn Phương pháp trộn nhũ hố với NT có sẵn Điều kiện áp dụng:  DC - DC thể lỏng phân cực bán phân cực, không tan khó trộn với TD chẳng hạn như: Thuỷ ngân kim loại, hắc ín thảo mộc, bơm Peru, dầu cade - DC mềm rắn dễ hoà tan DM trơ phân cực: cao thuốc, muối alkaloid - DC rắn phát huy tác dụng dạng DD nước iod, bạc keo (argyron, protacgon, colacgon)  TD: nhóm TD khan (lanolin, vaselin + lanolin, vaselin + cholesterol) Cấu trúc hóa lý: TM tạo thành có cấu trúc kiểu NT N/D, thuộc hệ phân tán dị thể Các giai đoạn Chuẩn bị DC: 1) Với DC lỏng: Thêm dần lượng nhỏ vào TD khan, vừa thêm vừa khuấy nhẹ nhàng dụng cụ thích hợp Sau cho hết DC, tiếp tục khuấy trộn mạnh thu thuốc mỡ đồng 2) Với cao thuốc chế từ dược liệu thể chất mềm khơ: Cần hồ tan nóng trước với glycerin hay hỗn hợp DM ethanol – glycerin – nước (1:3:6) phối hợp vào TD khan 3) Với chất lỏng bán phân cực, khó trộn đều: Như bôm Peru, dầu Cade, cần cho từ từ, khuấy trộn nhẹ nhàng với TD hút, sau phối hợp với TD lại 4) Với DC rắn phát huy tác dụng dạng DD: Cần hoà tan trước DM phân cực tối thiểu, sau phối hợp với TD khan giống với trường hợp DC lỏng YDH1 - ĐCBC2 10 5) Trường hợp DC vừa chất lỏng bán phân cực, vừa DC rắn Tuỳ theo tính chất DC, lựa chọn TD phương pháp tiến hành cho phù hợp Chuẩn bị TD: Phối hợp, đun chảy, lọc (nếu cần) để nguội Phối hợp DC vào TD: - Cho TD vào cối - Cho từ từ DC vào dạng lỏng vào, dùng chày trộn tới thu TM kiểu NT ổn định bền vững PP nhũ hóa với TD nhũ tương chưa có sẵn Điều kiện áp dụng - DC: Có thể trạng thái lỏng rắn hoà tan tướng nước tướng dầu thành phần nhũ tương - TD: Các nhũ tương hoàn chỉnh (có đầy đủ pha nước, pha dầu, CNH) Cấu trúc hóa lý: TM tạo thành gọi kem, có cấu trúc kiểu NT N/D D/N tùy thuộc vào CNH sử dụng Các giai đoạn - Hoà tan DC, CNH, chất phụ pha dầu pha nước, tuỳ theo tính chất chất - Sau đó, đun tướng dầu khoảng 65-70°C, tướng nước cao khoảng 70-75oC, cho tướng nước vào tướng dầu ngược lại tuỳ thuộc vào loại NT tạo thành N/D hay D/N Khuấy trộn thiết bị thích hợp nguội thu NT đồng nhất, đóng hộp tuýp Câu 4: Các yếu tố ảnh hưởng tới thấm hấp thu thuốc qua da: (Các yếu tố sinh lý): Các loại da có ảnh hưởng lớn đến tính thấm khả hấp thu thuốc qua da Da khơ, nghèo mỡ, nước thích hợp TM dùng TD thân dầu, nhũ tương Da dầu thường khó thấm hấp thu DC Lứa tuổi khác hấp thu DC qua da khác nhau, trước tiên khác bề dày lớp sừng Da người trẻ tuổi hấp thu tốt người cao tuổi Đặc biệt trẻ em, da nhạy cảm, lớp sừng mỏng, diện tích bề mặt da tổng trọng lượng thể lớn, tiếp nhận tốt hóa chất YDH1 - ĐCBC2 11 độc chất tác dụng phụ nghiêm trọng tử vong trẻ Da bị tổn thương, lớp sừng làm tăng tính thấm làm tăng độ hấp thu ngược lại với vùng da bị sừng hóa làm giảm hấp thu sừng dày Một số bệnh da làm tổn thương lớp sừng, tăng khả hấp thu thuốc đáng kể 1) Ảnh hưởng nhiệt độ bề mặt da khả giãn mạch Số lượng thuốc thấm hấp thu đơn vị diện tích đơn vị thời gian hàm số mũ nhiệt độ da Khi tăng nhiệt độ da, hấp thu thuốc tăng lên Khi nhiệt độ tăng làm giãn mạch, tăng hoạt động tuần hoàn làm cho chênh lệch nồng độ thuốc da cao dẫn đến tăng tốc độ khuếch tán qua da Tuy nhiên, có số tác nhân gây co mạch làm tăng hấp thu qua da Điều có ý nghĩa hướng dần sử dụng thuốc, nhiều chế phẩm, gel kem chứa hoạt chất chống viêm, cần ý chà xát kỹ bơi thuốc, nhằm mục đích tăng khả khuếch tán hấp thu DC 2) Ảnh hưởng mức độ hydrat hoá lớp sừng: Mức độ hydrat hóa sừng yếu tố quan trọng thấm hấp thu thuốc Da ẩm (mức độ hydrat hóa cao) làm tăng hấp thu Chẳng hạn: Băng bó sau bơi thuốc làm tăng lượng thuốc hấp thu tới 4-5 lần Khi da bão hòa nước, lớp sừng trương phồng, mềm ra, dễ dàng cho thuốc thấm qua Hiện nay, xây dựng công thức cho chế phẩm hấp thu qua da, người ta cho thêm vào thành phần chất làm ẩm tự nhiên, chẳng hạn acid béo, acid carboxylic, ure, muối natri, kali hỗn hợp chất giữ ẩm tự nhiên Đáng ý ure Ure hay sử dụng dạng TM ngồi khả làm ẩm da, ure có tác dụng làm tiêu sừng Cả hai ưu điểm làm tăng tính thấm qua da chất Trong thực tế, số corticosteroid dùng thường phối hợp với ure thành phần Ví dụ: Biệt dược Alphaderm Calmurid HC… THUỐC ĐẶT Câu 1: a) Định nghĩa: Thuốc đặt dạng thuốc rắn, chứa nhiều DC, dùng để đặt vào hốc tự nhiên thể Thuốc có tác dụng điều trị chỗ tồn thân Khi đặt vào vị trí thể, thuốc đặt thường chảy ra, mềm thân nhiệt hòa tan dần niêm dịch để giải phóng DC b) Sự hấp thu DC từ thuốc đạn yếu tố ảnh hưởng: Sự hấp thu DC từ thuốc đạn - Đường thứ nhất: Theo tĩnh mạch trực tràng dựới tĩnh mạch trực tràng qua tĩnh mạch chủ vào hệ tuần hồn chung khơng qua gan - Đường thứ hai: Theo tĩnh mạch trực tràng vào tĩnh mạch cửa qua gan vào hệ tuần hoàn chung - Đường thứ ba: Theo hệ lympho vào hệ tuần hoàn Trên thực tế lượng DC hấp thu theo hệ lympho khơng đáng kể, xem từ dạng thuốc đạn DC hấp thu vào thể theo đường chủ yếu YDH1 - ĐCBC2 12 Các yếu tố ảnh hưởng: Các yếu tố sinh học 1) Niêm dịch: khoảng 3ml, DM hồ tan DC giải phóng từ TD để DC hấp thu vào tuần hồn chung Vì vậy, trường hợp thể bị nước bệnh lý táo bón hấp thu DC từ thc đạn khó khăn, ngược lại trường hợp trực tràng thụt rửa trước đặt thuốc hấp thu DC thuận lợi 2) Độ pH niêm dịch trực tràng: từ 7,6 - 8, , kiêm so với máu khơng có khả đệm Chính vậy, DC từ thuốc đạn làm thay đổi pH niêm dịch trực tràng Những DC có tính acid base yếu, phân ly, khơng làm thay đổi pH niêm dịch hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng Ngược lại, DC có tính acid base mạnh làm thay đổi pH niêm dịch, chậm hấp thu qua niêm mạc 3) Sự co bóp trực tràng: giúp cho DC hoà tan khuếch tan nhanh qua niêm mạc 4) Lớp chất nhầy: làm chậm khuếch tán hấp thu qua niêm mạc 5) Hệ tĩnh mạch trực tràng: lưu lượng 50 ml/phút có ý nghĩa với hấp thu DC từ thuốc đạn, đặc biệt theo tĩnh mạch trực tràng giữa, DC chuyển vào hệ tuần hồn chung khơng qua gan Qua cho thấy dùng TD chảy lỏng hoà tan nhanh vào niêm dịch để cố định viên thuốc vùng tĩnh mạch trực tràng hồn tồn tăng SKD thuốc, tránh cho DC khơng phải qua gan lần đầu Các yếu tố dược học  Dược chất 1) Độ tan DC: có ảnh hưởng nhiều đến tốc độ mức độ hấp thu qua niêm mạc Từ dạng thuốc đạn: ephedrin sulfat, quinin hydroclorid natri barbital có mức độ hấp thu qua niêm mạc trực tràng cao hẳn so với dạng base aciđ khó tan nước chúng 2) Dẫn chất khác DC: Dẫn chất khác DC hấp thu với mức độ khác Từ dạng thuốc đạn với TD Witepsol H15, hydrocortison hấp thu khoảng 30%, dẫn chất acetyl hấp thu khoảng 60% 3) Mức độ in hoá: DC trạng thái phân ly hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng, ngược lại DC phân ly hoàn toàn dẫn chất acid sulfonic va dẫn chất amoni bậc hấp thu qua niêm mạc Khi cho thêm vào thuốc đạn muối có khả đệm, điều chỉnh pH niêm dịch đến giá trị thích hợp mà DC phân ly hấp thu DC tăng lên 4) KTTP: DC hồ tan nước, KTTP ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu cửa niêm mạc trực tràng, dạng mịn bề mặt tiếp xúc lớn, q trình hồ tan hấp thu nhanh Vì vậy, để tăng mức độ hấp thu DC tan nước từ dạng thuốc đạn, người ta thường sử dụng DC dạng siêu mịn  Tá dược: ảnh hưởng đến khả giải phóng hấp thu DC: - DC dễ tan nước giải phóng hấp thu tốt từ TD thân dầu - DC tan nước giải phóng hấp thu tốt từ TD thân nước YDH1 - ĐCBC2 13  Chất diện hoạt - Thường sử dụng CDH không ion hố: Tween, Span, Mirj, Brij…vì chất chịu nhiệt độ, bền vững mặt hoá học khơng độc - CDH làm tăng mức độ giải phóng hấp thu DC theo chế sau:  Tăng khả hồ tan DC tan  Thay đổi hệ số phân bố dầu/nước (D/N) DC  Làm giảm SCBM làm màng nhày phủ niêm mạc trực tràng  Tăng khả hấp thu niêm mạc - Trong vài trường hợp CDH làm tăng độ độc DC, thân CDH khơng độc, vậy, việc cho thêm CDH vào thuốc đạn cần phải xem xét sau nghiên cứu cách đầy đủ c) Yêu cầu chất lượng thuốc đặt: Nhìn chung dạng thuốc đặt phải đáp ứng yêu cầu sau: 1) Phải có hình thù, kích thước khối lượng phù hợp với nơi đặt, sai số khối lượng viên so với khối lượng trung bình khơng ± 5% 2) Mỗi viên thuốc phải chứa lượng DC yêu cầu, DC phải phân tán đồng toàn viên thuốc, mặt cắt viên thuốc phải đồng hàm lượng DC viên, định lượng phương pháp quy định, sai lệch không 10% so với hàm lượng yêu cầu 3) Viên thuốc phải có độ bền học đủ để giữ hình thù trình bảo quản sử dụng dùng tay đặt vào hốc thể cách dễ dàng 4) Phải nhanh chóng chuyển sang thể lỏng sau đặt để giải phóng DC Theo nhiều tài liệu thời gian biến dạng hoàn tồn khơng q 30 phút với TD béo khơng 60 phút với TD thân nước 5) Phải dịu với niêm mạc nơi đặt gây tác dụng điều trị mong muốn Câu 2: TD thuốc đặt: a) Các yêu cầu tá dược thuốc đặt: Trong thuốc đặt, TD có vai trò quan trọng: 1) Quyết định độ bền học, thời gian biến dạng hoàn toàn viên thuốc ảnh hưởng tới giải phóng hấp thu DC, có vai trò quan trọng TD phải giải phóng DC nhanh, tạo điều kiện cho DC hấp thu dễ dàng 2) Thích hợp với nhiều loại DC hay gặp dạng thuốc đặt, không gây tương kỵ với DC đó, có khả tạo với DC thành hỗn hợp đồng 3) Thích hợp với nhiều phương pháp điều phế: đổ khuôn, nặn ép khuôn 4) Vững bền, khơng bị biến chất q trình bảo quản khơng gây kích ứng niêm mạc nơi đặt Trên thực tế, khơng có TD hồn hảo, đáp ứng đầy đủ yêu cầu trường hợp, phải tuỳ theo dạng thuốc cụ thể muốn điều chế, tính chất lý, hố học DC mà lựa chọn TD thích hợp để thu thuốc đặt đáp ứng yêu cầu YDH1 - ĐCBC2 14 Phân loại: Nhóm I: Các TD béo không tan nước chảy lỏng thân nhiệt để giải phóng DC Gồm phân nhóm: a) Các dầu mỡ sáp (bơ cacao chất thay bơ cacao) b) Các dẫn chất dầu mỡ sáp (dầu mỡ hydrogen hóa, TG bán tổng hợp) Nhóm 2: Các TD thân nước, hồ tan niêm dịch để giải phóng DC Gồm phân nhóm: a) Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên (tá dược gelatin, thạch) b) Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp (tá dược PEG) Nhóm 3: Các TD nhũ hố, vừa có khả chảy lỏng, vừa có khả nhũ hố để giải phóng DC (ester acid béo với PEG) Ưu nhược điểm tá dược: Bơ cacao 1) Có khả phối hơp với nhiều loại DC để điều chế thuốc đặt Ưu 2) Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khn, nặn ép khn 3) Chảy hồn tồn thân nhiệt để giải phóng DC, dịu với niêm mạc nơi đặt 1) Nhiệt độ nóng chảy thấp nên khơng thích hợp làm TD thuốc đặt cho nước nhiệt đới, mùa hè 2) Khả nhũ hố nên khó phối hợp với DC thể lỏng phân cực dung dịch DC nước Nhược 3) Nhược điểm tượng đa hình Do cấu tạo triglycerid acid béo cao no chưa no, bơ cao tồn dạng kết tinh , , ’,  có độ chảy độ đơng rắn khác nhau, có dạng  ổn định có nhiệt độ nóng chảy 34-35°C Khi đun nóng lên nhiệt độ >36°C bơ ca cao chuyển sang dạng ,   khơng ổn định, có nhiệt độ nóng chảy từ 22-26°C nhiệt độ đơng đặc từ 16-19°C gây nên tượng chậm Cách khắc phục nhược điểm bơ cacao - Để tăng độ cứng nhiệt độ nóng chảy: phối hợp bơ cacao với tỷ lệ thích hợp TD béo có nhiệt độ nóng chảy cao như: Sáp ong với tỷ lệ từ 3-6% , Parafin với tỷ lệ từ 1-3% - Để tăng khả nhũ hoá : phối hợp với tỷ lệ định chất nhũ hố thích hợp: Lanolin khan nước với tỷ lệ 10-50%, Alcol cetylic với tỷ lệ 3% - 5%, Cholesterol với tỷ lệ 3% - 5% - Để tránh tượng chậm đông: đun chảy cách thuỷ 2/3 lượng bơ cacao nhiệt độ