ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ bổ TRỢ UNG THƯ vú GIAI đoạn i II đã mãn KINH BẰNG PHÁC đồ hóa CHẤT có ANTHRACYCLINE và nội TIẾT tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI B Y T O TH OANH ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ UNG THƯ Vú GIAI ĐOạN I-II Đã MãN KINH BằNG PHáC Đồ HóA CHấT Có ANTHRACYCLINE Và NộI TIếT TạI BệNH VIệN K LUN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI B Y T O TH OANH ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ UNG THƯ Vú GIAI ĐOạN I-II Đã MãN KINH BằNG PHáC Đồ HóA CHấT Có ANTHRACYCLINE Và NộI TIếT TạI BệNH VIệN K Chuyờn ngnh: Ung thư Mã số: 60720149 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Vũ Hồng Thăng HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy gây UTV 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 Sinh bệnh học UTV .5 1.2.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến phát triển UTV 1.2.2 Bệnh sử tự nhiên UTV .5 1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTV 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng UTV 1.4 Chẩn đoán UTV 1.4.1 Chẩn đoán xác định 1.4.2 Chẩn đoán TNM giai đoạn 10 1.5 Điều trị UTV .16 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Đối tượng nghiên cứu 22 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 22 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22 2.2 Phương pháp nghiên cứu .22 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .22 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu .22 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 23 2.2.4 Các thông tin cần thu thập .23 2.2.5 Các tiêu chí sử dụng để đánh giá nghiên cứu .25 2.2.6 Phân tích xử lý số liệu 28 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 30 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 30 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 32 3.2 Kết điều trị 41 3.2.1 Đặc điểm tái phát, di .41 3.2.2 Liên quan thời gian sống thêm .42 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 50 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 50 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 51 4.2 Kết điều trị 60 4.2.1 Đặc điểm tái phát di 60 4.2.2 Tác dụng phụ điều trị nội tiết 61 4.2.3 Thời gian kết sống thêm 62 4.2.4 Một số yếu tố liên quan đến hiệu điều trị .63 KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 30 Bảng 3.2: Thời gian từ phát bệnh đến khám bệnh 30 Bảng 3.3 Phân bố vị trí khối u .31 Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng .32 Bảng 3.5 Phân bố mô bệnh học 32 Bảng 3.6 Phân bố độ mô học .33 Bảng 3.7 Liên quan giai đoạn bệnh yếu tố sinh học 33 Bảng 3.8 Liên quan tuổi yếu tố sinh học 34 Bảng 3.9 Liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HER2 35 Bảng 3.10 Liên quan di hạch yếu tố sinh học 35 Bảng 3.11 Liên quan nhóm tuổi điều trị hóa chất 36 Bảng 3.12 Liên quan giai đoạn bệnh điều trị hóa chất 37 Bảng 3.13 Liên quan di hạch điều trị hóa chất .38 Bảng 3.14 Liên quan độ mô học điều trị hóa chất 39 Bảng 3.15 Liên quan HER2 điều trị hóa chất .40 Bảng 3.16 Đặc điểm tái phát, di bệnh nhân 41 Bảng 3.17 Tác dụng phụ điều trị nội tiết nghiên cứu 41 Bảng 3.18 Thời gian sống thêm toàn .42 Bảng 3.19 Thời gian sống thêm không bệnh 43 Bảng 3.20 Thời gian sống thêm toàn theo nhóm tuổi 44 Bảng 3.21 Tỷ lệ sống thêm toàn di hạch .45 Bảng 3.22 Tỷ lệ sống thêm toàn giai đoạn bệnh .46 Bảng 3.23 Tỷ lệ thời gian sống thêm toàn theo tình trạng PR 47 Bảng 3.24 Tỷ lệ thời gian sống thêm tồn theo tình trạng HER2 48 Bảng 3.25 Tỷ lệ thời gian sống thêm tồn điều trị hóa chất .49 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Thời gian từ phát bệnh đến khám bệnh .31 Biểu đồ 3.2: Mối liên quan nhóm tuổi điều trị hóa chất 36 Biểu đồ 3.3: Liên quan giai đoạn bệnh điều trị hóa chất 37 Biểu đồ 3.4: Liên quan di hạch điều trị hóa chất 38 Biểu đồ 3.5: Liên quan độ mô học điều trị hóa chất 39 Biểu đồ 3.6: Thời gian sống thêm toàn 43 Biểu đồ 3.7 Liên quan thời gian sống thêm tồn nhóm tuổi 44 Biểu đồ 3.8 Liên quan thời gian sống thêm toàn di hạch 45 Biểu đồ 3.9 Liên quan thời gian sống thêm toàn giai đoạn bệnh 46 Biểu đồ 3.10 Liên quan thời gian sống thêm toàn tình trạng PR 47 Biểu đồ 3.11 Liên quan thời gian sống thêm tồn tình trạng HER2 48 Biểu đồ 3.12 Liên quan thời gian sống thêm tồn điều trị hóa chất 49 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) bệnh ung thư thường gặp nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư phụ nữ Theo GLOBOCAN năm 2012 tồn giới có 1.670.000 ca mắc có 522.000 phụ nữ tử vong ung thư vú [1] Tại Mỹ năm 2012 khoảng 408.200 ca mắc 92.000 ca chết ung thư vú [2] Tại Việt Nam, theo số liệu chương trình mục tiêu phòng chống ung thư cho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 29,9/100.000 dân [3] Nguy mắc bệnh UTV tăng dần theo tuổi Tại Mỹ, hàng năm có khoảng 230.000 trường hợp mắc nửa số UTV người cao tuổi (từ 60 tuổi trở lên) Ước tính năm 2040 nhóm tuổi chiếm khoảng 75% UTV nói chung [31] Tỷ lệ mắc UTV có xu hướng ngày tăng, nhiên thời gian sống, chất lượng sống bệnh nhân ngày cải thiện, giai đoạn sớm, mặt khác nhờ thành tựu đạt sàng lọc, hiểu biết sinh học với ứng dụng phương pháp nâng cao hiệu chẩn đoán điều trị , [25] Ngày bên cạnh yếu tố kinh điển như: tuổi, kích thước u, tình trạng hạch, giai đoạn bệnh, độ mơ học, loại mơ học giữ vai trò quan trọng việc điều trị dường khơng đủ sở cho định điều trị ngày phức tạp Chọn lựa phác đồ điều trị cho bệnh nhân UTV ngày phát triển theo hướng thích hợp cho bệnh nhân, cần thiết đánh giá đặc tính sinh học tế bào u, cần thiết phải phân loại UTV; người ta thấy yếu tố đặc điểm sinh học khối u như: tình trạng thụ thể nội tiết (ER-estrogen receptor, PR-progesteron receptor), yếu tố phát triển biểu mô HER2 (Human epidermal growth factor recepton-2), Ki67, đột biến gen BRCA1, BRCA2 yếu tố tiên lượng quan trọng nhiều nhà khoa học nghiên cứu [6] Đặc tính sinh học ung thư vú liên quan mật thiết với tuổi mà ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh [8] Phần lớn nghiên cứu ung thư vú bệnh nhân trẻ có yếu tố tiên lượng xấu bệnh nhân mãn kinh Tuổi bệnh nhân có liên quan phân nhóm sinh học [36] Ung thư vú bệnh nhân cao tuổi thường tiến triển chậm hơn, tiếp cận với cơng tác chăm sóc y tế ban đầu thấp [5], yếu tố ảnh hưởng lớn đến kết điều trị Điều trị UTV phối hợp điển hình phương pháp điều trị chỗ, vùng phẫu thuật, tia xạ điều trị tồn thân hóa chất, nội tiết, kháng thể đơn dòng [28] Điều trị bổ trợ có vai trò cải thiện thời gian sống UTV chẩn đoán giai đoạn sớm cho UTV nói chung UTV phụ nữ mãn kinh Cùng với phát triển ngành sinh học phân tử, ngành dược khoa học nghiên cứu điều trị ung thư, định hóa trị xác mang hiệu chọn lọc đem lại hiệu cao, tác dụng phụ giảm Các phác đồ hóa trị nghiên cứu rộng rãi giúp cho bác sỹ lâm sàng lựa chọn phác đồ điều trị tốt nhất, đặc biệt nhóm bệnh nhân cao tuổi thường kèm với bệnh lý nội khoa mãn tính khác Điều trị nội tiết thường áp dụng có hiệu với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính, bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính thường khơng tiếp tục điều trị thụ thể nội tiết điều trị thường có hiệu không cao [5], [9] Trong thập kỷ gần đây, điều kiện sống, việc chăm sóc sức khỏe cải thiện, nên tuổi thọ trung bình người dân quốc gia, có Việt Nam tăng đáng kể Các nghiên cứu nước trước thường tập trung nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hay bệnh nhân kinh [7], [12], [13], tiền mãn kinh [27] mà chưa có nghiên cứu đề cập vấn đề Do vậy, để tìm hiểu rõ đặc điểm bệnh học nhóm phụ nữ mãn kinh Chính vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu với hai mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-II mãn kinh bệnh viện K Đánh giá kết điều trị bổ trợ nhóm bệnh nhân phác đồ hóa chất có anthracyclin kết hợp nội tiết Chương TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy gây UTV 1.1.1 Dịch tễ học UTV bệnh ung thư hay gặp mà nguyên nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước giới Theo GLOBOCAN 2012, UTV bệnh phổ biến phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mắc (25% tất ung thư) Tỷ lệ mắc UTV có khoảng dao động lớn nước, tỷ lệ mắc cao Mỹ Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình Nam Âu thấp Châu Á Căn bệnh có xu hướng tăng lên tất nước Một số nước Châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt Nhật Bản, Singapore nơi có lối sống phương Tây hóa chế độ ăn đóng vai trò quan trọng phát triển UTV Tỷ lệ mắc UTV tăng theo tuổi, gặp lứa tuổi 30, độ tuổi tỷ lệ mắc bệnh gia tăng cách nhanh chóng [15], [14] Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng từ 25/100.000 dân độ tuổi 30 - 34 lên đến 200/100.000 dân độ tuổi từ 45 49 [16] Tuy nhiên, số nước phát triển tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng tỷ lệ chết giữ mức độ ổn định nhờ nhận thức người bệnh, nhờ vào tiến sàng lọc phát sớm thành tựu đạt điều trị, đặc biệt điều trị hệ thống [16] Tại Việt Nam, theo số liệu chương trình mục tiêu phòng chống ung thư cho thấy năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mắc UTV với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 29,9/100.000 dân [3] so với thống kê giai đoạn 2001-2007, tỷ lệ mắc UTV tỉnh phía Bắc 19,6/100.000 dân, đứng đầu ung thư nữ phía Nam, tỷ lệ 16,3/100.000 dân, đứng thứ hai sau ung thư cổ tử cung [15] 65 bệnh nhân giai đoạn II trung bình 60,83±14,74 tháng Tỷ lệ sống thêm sau năm, năm, sau năm nhóm bệnh nhân giai đoạn I 100% nhóm bệnh nhân giai đoạn II tương ứng 96,6%; 93,2% 93,2% Có khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm với p=0,04 Như nghiên cứu giai đoạn bệnh yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến thời gian sống thêm bệnh nhân mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính Theo nghiên cứu Nguyễn Thế Thu nhóm bệnh nhân trẻ tuổi 40, tỷ lệ sống thêm năm nhóm giai đoạn II 70,2% [12] thấp so với kết thu Điều chứng tỏ tuổi yếu tố tiên lượng xấu ung thư vú Theo tình trạng PR Việc điều trị nội tiết bổ trợ làm tăng tỷ lệ sống thêm chất lượng cuốc sống bệnh nhân Điều trị nội tiết có hiệu tế bào ung thư có TTNT dương tính Điều chứng minh qua nhiều nghiên cứu nước giới [9], [25], [27] Trong nghiên cứu chúng tơi, thời gian sống thêm trung bình nhóm âm tính 76,24±1,72 tháng thấp so với thời gian sống trung bình nhóm dương tính 83,65±1,63 tháng Tỷ lệ sống thêm sau năm, năm sau năm 98,9%; 94,9%; 94,9% nhóm PR(+) so với 88,5% thời điểm nhóm PR(-) Giữa nhóm có chênh lệch rõ rệt khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,03) Có thể nói rằng, nguy tái phát nhóm PR(-) cao lần khối u có thụ thể này, góp phần dự báo khả tái phát [25] Một lần nữa, thấy giá trị tiên lượng yếu tố sinh học liệu pháp nội tiết ung thư vú Tương đương với kết này, Tạ Văn Tờ nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm sau năm 78,2% trường hợp ung thư vú giai đoạn II-III có ER PR (+) [8] Silvestrini CS (2000) nghiên cứu thấy tình trạng hạch 66 nách, kích thước u tình trạng thụ thể nội tiết yếu tố quan trọng ung thư vú [29] Tác giả cho thấy rõ khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm ER (+) PR (+) so với nhóm ER (+) PR (-) điều trị bổ trợ hóa chất nội tiết 18,4% sau năm 20,1% sau năm Theo HER2 Các nghiên cứu gần cho thấy HER2 liên quan có ý nghĩa với sống thêm khơng tái phát tỷ lệ sống thêm tồn Những bệnh nhân có hạch nách dương tính, cường độ dương tính khuyếch đại gen cao liên quan đến tỷ lệ tái phát cao sau điều trị [25] Trong nghiên cứu chúng tôi, qua bảng 3.22 bệnh nhân HER2 (-) (+) theo phác đồ có anthracycline (nếu có điều trị hóa chất bổ trợ) khơng bệnh nhân điều trị bổ trợ trastuzumab Do vậy, lợi ích cuả điều trị bổ trợ chủ yếu dựa vào điều trị nội tiết mang lại cho nhóm HER2 (-) (+) Phân tích ảnh hưởng HER2 đến kết sống thêm sau năm chúng tơi cho thấy, tỷ lệ sống thêm tồn nhóm HER2 âm tính 98,6% so với 87,3% nhóm HER2 dương tính Thời gian sống thêm tồn trung bình nhóm bệnh nhân có HER2 (+) 68,9±2,6 tháng Trong nhóm bệnh nhân có HER2 (-) có thời gian sống thêm tồn trung bình 87,04±1 tháng Kết phù hợp với nghiên cứu Tạ Văn Tờ, tỷ lệ sống thêm năm nhóm HER2 (+) 51,8% nhóm âm tính 72,9%, tức bệnh nhân có HER2 (+) thời gian sống giảm có ý nghĩa so với bệnh nhân thụ thể âm tính [8], [30] Trong nghiên cứu chúng tơi thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm HER2 âm tính, dương tính Khi kết hợp yếu tố thụ thể nội tiết yếu tố phát triển biểu mô, Vũ Hồng Thăng nhận thấy tỷ lệ sống thêm sau năm cao tới 82,3% nhóm có yếu tố thuận lợi tức có ER (+), PR (+) HER2 (-), nhóm có yếu tố thuận lợi với tỷ lệ sống thêm sau năm 69,5% Nhóm có 67 yếu tố thuận lợi có tỷ lệ 50,8% nhóm khơng có yếu tố thuận lợi tức ER (-), PR (-) HER2 (+) tỷ lệ sống thêm đạt 40,7% [30] Vai trò điều trị hóa chất Thời gian sống thêm tồn trung bình nhóm bệnh nhân khơng điều trị hóa chất 77,10±1,32 tháng thấp nhóm có điều trị hóa chất 82,20±2,3 tháng Nhìn vào số liệu ta thấy thời gian sống thêm trung bình nhóm có điều trị hóa chất thời điểm cao nhóm khơng điều trị hóa chất Một lần khẳng định vai trò hóa chất bổ trợ điều trị UTV nói chung điều trị UTV bệnh nhân mãn kinh Cách khoảng thập kỷ có nhiều thử nghiệm lâm sàng thực để chứng minh vai trò điều trị hệ thống việc giảm tái phát kéo dài thời gian sống thêm Về định hóa chất bổ trợ dựa vào tuổi, giai đoạn bệnh, độ mô học Gần đây, với hiểu biết thêm đặc điểm sinh học phân nhóm nhỏ UTV, việc định hóa chất bổ trợ khơng dựa đặc điểm u kích thước, tình trạng hạch mà dựa vào đặc điểm sinh học bao gồm: tình trạng ER, PR, HER2, độ mơ học Quyết định hóa chất bổ trợ dựa nguy tái phát lợi ích mang lại điều trị Đối với bệnh nhân UTV, giai đoạn I-II theo Trần Văn Thuấn trường hợp chưa có di hạch vùng, việc điều trị bổ trợ hóa chất cân nhắc dựa yếu tố tuổi, tình trạng thụ thể nội tiết, HER2 [26] Trong số 125 bệnh nhân chúng tơi nghiên cứu, có 64 trường hợp điều trị hóa chất bổ trợ kết hợp thuốc nội tiết lại 61 trường hợp khơng điều trị hóa chất bổ trợ sử dụng thuốc nội tiết đơn Tỷ lệ sống thêm sau năm, năm sau năm nhóm dùng nội tiết đơn 96,7%; 91,8%; 91,8% Trong tỷ lệ sống thêm tồn nhóm có điều trị hóa chất kết hợp thuốc nội tiết tương ứng 96,8%; 95,3%; 95,3% Kết tương tự kết tác giả Trần Văn Thuấn CS nghiên cứu 346 bệnh nhân 68 UTV giai đoạn II-III điều trị phác đồ AC kết hợp thuốc nội tiết so với sử dụng thuốc nội tiết đơn cho thấy tỷ lệ sống thêm sau năm, năm, năm nhóm điều trị AC+ nội tiết 100%; 96,1%; 87,09% nhóm điều trị nội tiết đơn tỷ lệ 93,89%; 87,99%; 80,53% [34] Tuy nhiên chúng tơi khơng tìm thấy khác biệt có ý nghĩa nhóm thời gian sống thêm Có lẽ nghiên cứu cỡ mẫu chưa đủ lớn định điều trị hóa chất có liên quan chặt chẽ đến yếu tố tuổi tình trạng di hạch( bảng 3.10 3.12) Như vậy, nhóm có điều trị hóa chất tỷ lệ bệnh nhân có di hạch cao hẳn đồng nghĩa với giai đoạn bệnh muộn Đó chứng khách quan để lý giải khơng tìm thấy khác biệt có ý nghĩa nhóm KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 125 bệnh nhân UTV mãn kinh, giai đoạn I-II bệnh viện K từ năm 2010-2012, rút số kết luận sau: Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng - Tuổi mắc bệnh trung bình 58,5 Nhóm tuổi