Đánh giá kết quả điều trị bước một ung thư phổi giai đoạn IV bằng erlotinib tại bệnh viện phổi trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Trung Thọ Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Đề cương luận văn thạc sỹ y học hoàn thành cố gắng nỗ lực với giúp đỡ nhiều cá nhân tập thể Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Lê Trung Thọ - Giảng viên môn Giải Phẫu Bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh viện Phổi trung ương, tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban Giám hiệu Trường, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Ban Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương, Lãnh đạo tồn thể cán khoa Ung bướu, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Phổi Trung ương giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tơi đến người bệnh, gia đình người bệnh tin tưởng tôi, giúp đỡ tôi, hợp tác tạo điều kiện thuận lợi cho trình nghiên cứu, thực luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, đồng nghiệp bên tôi, chia sẻ động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2019 Phương Ngọc Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi Phương Ngọc Anh, học viên cao học, khóa 26, chuyên ngành ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Lê Trung Thọ Nghiên cứu không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2019 Người viết Phương Ngọc Anh DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT AJCC : American Join Committee of Cancer BGN : Bệnh Giữ Nguyên BN : Bệnh Nhân BTT : Bệnh Tiến Triển CT : Cắt Lớp Vi Tính ĐƯHT : Đáp Ứng Hoàn Toàn ĐƯMP : Đáp Ứng Một Phần EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor MRI : Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân NCI : National Cancer Institute Common Toxicity Criteria RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors STKTT : Sống Thêm Không Bệnh Tiến Triển STTB : Sống Thêm Toàn Bộ TKI : Tyrosin kinase receptor TLKSB : Tỷ Lệ Kiểm Soát Bệnh UTBM : Ung Thư Biểu Mô UTP : Ung Thư Phổi UTPKTBN : Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ 10 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) nguyên nhân hàng đầu trường hợp tử vong liên quan đến ung thư hai giới toàn giới Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có 2.093.876 người mắc (chiếm 11.6%) 1.761.007 (chiếm 18.4%) người tử vong ung thư phổi [1] Mặc dù có nhiều tiến chẩn đoán điều trị tỷ lệ sống thêm năm với bệnh nhân ung thư phổi chiếm 4-17% tùy theo giai đoạn khác biệt khu vực [2] Từ trước năm 1980 việc điều trị UTP chủ yếu dựa vào liệu pháp chăm sóc giảm nhẹ Việc đưa vào loại hóa chất hệ phối hợp với Platinum coi liệu pháp cho UTP từ năm thập niên 90 kỉ 20 đem lại nhiều lợi ích ghi nhận, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển thời gian sống thêm toàn Ở giai đoạn bệnh tiến triển, liệu pháp hóa chất giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn cho người bệnh từ 6,7- 8,5 tháng tính chung cho phác đồ hóa chất so với chăm sóc giảm nhẹ thời gian sống thêm 4,0-5,1 tháng [3] Đầu kỉ 21 ghi nhận thêm nhiều bước tiến liệu pháp điều trị UTP, bắt đầu với hiệu chứng minh với Bevacizumab sử dụng kèm với phác đồ hóa chất bản, hiệu vượt trội với thời gian sống thêm không bệnh tiến triển loại thuốc điều trị nhắm trúng đích gần lợi ích việc kéo dài thời gian sống thêm toàn với điều trị liệu pháp miễn dịch [3] Trong thuốc điều trị nhắm trúng đích thuốc nhắm trúng đích nhóm ức chế Tyrosin kinase receptor (TKI) thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) phổ biến việc điều trị nhóm thuốc phụ thuộc vào xuất đột biến gen EGFR Tỷ lệ đột biến gen EGFR Treatment in Non-Small-Cell Lung Cancer Based on EGFR Mutations and BRCA1 mRNA Expression PLoS ONE, 4(5) 69 Jänne P.A., Wang X., Socinski M.A et al (2012) Randomized Phase II Trial of Erlotinib Alone or With Carboplatin and Paclitaxel in Patients Who Were Never or Light Former Smokers With Advanced Lung Adenocarcinoma: CALGB 30406 Trial J Clin Oncol, 30(17), 2063–2069 70 Paz‐Ares L., Soulières D., Moecks J et al (2014) Pooled analysis of clinical outcome for EGFR TKI-treated patients with EGFR mutationpositive NSCLC J Cell Mol Med, 18(8), 1519–1539 71 Kiyohara Y., Yamazaki N., and Kishi A (2013) Erlotinib-related skin toxicities: Treatment strategies in patients with metastatic non-small cell lung cancer J Am Acad Dermatol, 69(3), 463–472 72 Ricciardi S., Tomao S., and de Marinis F (2010) Efficacy and safety of erlotinib in the treatment of metastatic non-small-cell lung cancer Lung Cancer Targets Ther, 2, 1–9 73 RECIST 1.1 | RECIST , accessed: 22/07/2019 74 Institute National Institutes of Health - National Cancer (2009), The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Event 75 Nguyễn Hoài Nga, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn, CS Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi nguyên phát chẩn đoán điều trị bệnh viện K 10 năm từ 2001 đến 2010, Tạp chí Ung thư học Việt Nam số 2, 7., 76 Nguyễn Hữu Lân, Nguyễn Sơn Lam, Chu Thị Hà, CS (2010), Ung thư phổi Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch, Tạp chí Ung thư học Việt Nam Số 1, 3., 77 Lê Thu Hà Đánh giá hiệu thuốc Erlotinib điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn, Nghiên cứu sinh tiến sĩ năm 2017, đại học Y Hà Nội., 78 Kanematsu T, et al (2010), “Epidemiological and clinical features of lung cancer patients from 1999 to 2009 in Tokushima Prefecture of Japan”, J Med Invest, 57: pp.326-333 79 Fu JB, Kau TY, Severson RK, et al (2005), “Lung cancer in women: analysis of the national Surveillance, Epidemiology, and End Results database” Chest; 127: pp.768-777 80 Nguyễn Minh Hà, Trần Vân Khánh, Tạ Thành Văn, CS (2014) Erlotinib bước bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR, Tạp chí nghiên cứu y học Phụ trương 91, 7, 81 Đặng Văn Khiêm (2016), Đánh giá kết điều trị phác đồ Avastin phối hợp Gemzar với Cisplatin điều trị bước ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn IIIB/IV Bệnh viện Phổi Trung ương, Luận Văn chuyên khoa 2, Trường Đại học Y Hà Nội., 82 Nguyễn Thị Thanh Huyền(2018) “Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di não đột biến egfr erlotinib có khơng kết hợp xạ trị toàn não”, Luận văn cao học Đại học Y Hà Nội, 83 Pan-Chyr, Yang Yuankai Shi, Joseph Siu-kie Au, et al (2012), Molecular Epidemiological prospective study of EGFR mutation from Asian patients with advanced lung adenocarcinoma (PIONEER), J Clin Oncol 30, 1534 84 Bùi Cơng Tồn, Nguyễn Việt Long cộng (2012), “Đáp ứng điều trị thời gian sống thêm ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III theo phác đồ hóa-xạ trị đồng thời” Nghiên cứu y học, phụ trương 30 (33C), tr 162-168 85 Trần Đình Thanh, Hồng Thị Quý cộng (2008) “Kết hóa trị ung thư lồng ngực 2005 - 2007 Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch” Y học TP.HCM, tập 12, phụ số 14, tr 212- 218 86 Nguyễn Thị Oanh, (2015), Nghiên cứu ứng dụng nội soi phế quản huỳnh quang chẩn đoán ung thư phế quản thể trung tâm, Luận văn Cao học, Trường Đại học Y Hà nội 87 Đinh Ngọc Việt, (2014), Đánh giá kết phác đồ Docetaxel Carboplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn IV, Luận văn Cao học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 88 Đỗ Quyết, Đặng Đức Cảnh (2003), “Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh ung thư phổi nguyên phát phim X-quang chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc” Y học lâm sàng, số 17, tr 250 -257 89 Yang F., Chen H., Xiang J et al (2010) Relationship between tumor size and disease stage in non-small cell lung cancer BMC Cancer, 10, 474 90 Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM (2008), Lung cancer, N Engl J Med 359, 1367-1380 91 Tsim M, Cavuto S, Lutman FR, et al (2010), Staging of Non- Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Respir Med 104, 1767-1774 92 Travit WD, Brambilla E, Noguchi M, et al (2011), International Association for the study of Lung Cancer/ American Thoảcic Sociaty/Eropean Respiratory Sociaty inernational multidisciplinary classification of Lung adenocarcinome., J Thorac Oncol 6, 244-285 93 D’Antonio C., Passaro A., Gori B et al (2014) Bone and brain metastasis in lung cancer: recent advances in therapeutic strategies Ther Adv Med Oncol, 6(3), 101–114 94 Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M et al (2012) Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials Clin Lung Cancer, 13(2), 107–114 95 Porta R., Sánchez-Torres J.M., Paz-Ares L et al (2011) Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation Eur Respir J, 37(3), 624–631 96 Bai H and Han B (2013) The effectiveness of erlotinib against brain metastases in non-small cell lung cancer patients Am J Clin Oncol, 36(2), 110–115 97 Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M et al (2012) Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials Lung Cancer, 78(1), 8–15 98 Jiang H., Zhu M., Li Y et al (2019) Association between EGFR exon 19 or exon 21 mutations and survival rates after first-line EGFR-TKI treatment in patients with non-small cell lung cancer Mol Clin Oncol, 11(3), 301–308 99 Nguyễn Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013), Đánh giá hiệu điều trị erlotinib bệnh ung thư phổi thể biểu mô tuyến tiến triển sau hóa trị phác đồ chuẩn, Tạp chí Lao Bệnh phổi 3, 100 Urata Y, Katakami N, Morita S et al (2016), Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L, J Clin Oncol 34(27), 3248-57 101 Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al (2005), Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer., N Engl J Med 353, 123132 102 Zhang P., Nie X., Bie Z et al (2018) Impact of heavy smoking on the benefits from first-line EGFR-TKI therapy in patients with advanced lung adenocarcinoma Medicine (Baltimore), 97(9) 103 Kainis I., Syrigos N., Kopitopoulou A et al (2018) Erlotinib-Associated Rash in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Relation to Clinicopathological Characteristics, Treatment Response, and Survival , accessed: 21/07/2019 104 Lee S M, Khan I, Upadhyay S et al (2012), First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase trial, Lancet Oncol 13(11), 1161-70 105 Sheikh N and Chambers C.R (2013) Efficacy vs effectiveness: erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract, 19(3), 228–236 PHỤ LỤC Mã số bệnh án: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: Tuổi: .giới:1 Nam Nữ Nghề nghiệp Địa I II chỉ: Ngày vào viện: Ngày viện : BS điều trị: THÔNG TIN ĐIỀU TRỊ Thơng tin trước điều trị • Thói quen hút thuốc: Có Khơng Số bao năm: (bao/năm) • • • Lý vào viện: Thời gian bắt đầu bị bệnh: tháng Triệu chứng lâm sàng trước điều trị: o Toàn trạng: ECOG: 1: điểm 2: điểm : điểm 4: o o o điểm Triệu chứng toàn thân: Sốt Sút cân Chán ăn Triệu chứng quan hô hấp, lồng ngực:  Ho: Ho khan Ho đờm Đờm máu  Khó thở: Có Khơng  Đau ngực: Có Khơng  Tràn dịch MP: Có Khơng  HC đơng đặc: Có Khơng Triệu chứng khác: HC cận u: Có Khơng Hạch ngoại vi Có Khơng  Triệu chứng di căn: Gan Não Xương Thượng thận TDMP Cơ quan khác Triệu chứng cận lâm sàng trước điều trị: o Khối u:  Vị trí: Trên phải Giữa phải Dưới   • o phải4 Trên trái Dưới trái  Xâm lấn: Trung thất Thành ngực Cơ hồnh  Kích thước u : mm Di căn:  Tràn dịch màng phổi: Có Khơng  Hạch N1 N2 3.N3  Não Có Khơng  Gan Có Khơng  Xương Có Khơng  Thượng thận Có Khơng  Cơ quan khác Có Khơng Tên quan di CEA:… Mô bệnh: Loại đột biến gen EGFR: Chẩn đoán: Thông tin điều trị TARCEVA Ngày bắt đầu điều trị:……………………………… Ngày kết thúc :…………………………… Ngừng điều trị……………………… lý do:…………… Ngày bệnh tiến o o o o triển: • Điều trị phối hợp thời gian điều trị Tarcevar: Phương pháp:…………………… • Giảm liều Tarcevar: Ngày……………………… Tác dụng không mong muốn: Loại TD không mong muốn Khô da Độ Ban da, sẩn mụn Viêm kẽ móng Tiêu chảy Nơn Viêm dày Huyết học Hạ BC Hạ BCTT Hạ TC Hạ HST Sinh hóa Tăng men gan Tăng creatinin Khác ………………… Khác…………… Đánh giá đáp ứng điều trị • Đáp ứng thực thể: Mức đáp ứng: Thời gian đáp ứng: Theo dõi sau điều trị Ngày có thơng tin cuối cùng………………………………… Còn sống Khơng tái phát di Còn sống Có tái phát di Đã chết: Ngày…… tháng……….năm………… Nguyên nhân :1 Do ung thư Do bệnh khác Không rõ PHỤ LỤC MINH HỌA CA LÂM SÀNG Bệnh nhân: Trần Văn H, nam, 45 tuổi Số bệnh án: 1816317 Địa chỉ: Hoài Đức, Hà Nội Chẩn đốn: Ung thư phổi phải biểu mơ tuyến đột biến exon 19 giai đoạn IV di xương Trước điều trị Sau điều trị Tác dụng phụ ban da độ II sau 10 ngày điều trị thuốc erlotinib PHỤ LỤC 3: Phân độ độc tính theo NCI Phân độ độc tính da theo tiêu chuẩn NCI-CTC Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Nổi ban Không Nổi ban dạng chấm hay mụn, hồng ban lan toả không triệu chứng Nổi ban dạng chấm mụn lan toả kèm theo ngứa triệu chứng khác hay tróc vảy chỗ vùng khác4 Độ – 3,9 Độ 2 – 2,9 Độ – 1,9 Độ 2 75 – BT 100-BT 6,2-BT 1,5-1,9 50 – 74,9 80-100 4,9-6,2 1-1,4 25 – 49,9 65-79 4-4,9 0,5-0,9 Buồn nơn Khơng Khó ăn Độc tính Độ Có thể ăn Độ Độ Khơng thể ăn Độ Không 1lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h Không 2–3 lần/ngày 4-6 lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ Khơng Cần điều trị thuốc trung hòa acid Cần điều trị thuốc mạnh tích cực, khơng cần mổ 7-9 lần/ngày, ỉa són, chuột rút mức độ nặng Nôn Ỉa chảy Viêm loét dày < 25 < 65 10 lần/24h cần ni dưỡng ngồi đường tiêu hóa 10 lần/ngày, ỉa máu đại thể cần ni dưỡng ngồi đường tiêu hóa Khơng kiểm sốt Thủng thuốc, chảy máu cần mổ Không Rất nhỏ, sốt thuốc < 38 độ C (< 100,4 độ F) Nổi mày đay, sốt thuốc > 38 độ C (100,4 độ F) Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản, u cầu ni dưỡng ngồi hệ tiêu hóa Billirubin BT BT BT < 2,5 lần BT 1,5-3 lần BT 5,1-20 lần BT > lần BT SGOT, SGPT < 1,5 lần BT 2,6-5 lần BT BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > lần BT 7,6-10,9 11-18 >18 Dị ứng Gan: Thận: Creatinine Ure (mmol/l) BT hoặc 20 lần BT ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG Chuyên... nghiên cứu đề tài: Đánh giá kết điều trị bước ung thư phổi giai đoạn IV erlotinib Bệnh viện Phổi Trung ương , nhằm hai mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển... M1A/M1B M1C 1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.4.1 Các phương pháp điều trị - Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị đa mô thức Các phương pháp điều trị với ung thư phổi không tế