ĐÁNH GIÁ kết QUẢ bước đầu hóa TRỊ TRƯỚC và hóa xạ ĐỒNG THỜI (CARBOPLATIN HÀNG TUẦN) CHO UNG THƯ BIỂU mô vẩy VÙNG đầu cổ KHÔNG mổ được n2 3,MO tại BỆNH VIỆN k

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LẠI MINH BCH đánh giá kết bớc đầu hóa trị trớc hóa xạ đồng thời (carboplatin hàng tuần) cho ung th biểu mô vẩy vùng đầu cổ không mổ đợc N2-3, mo bệnh viện k CNG LUN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tóm lược ung thư đầu cổ 1.2 Định nghĩa ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ không mổ .3 1.3 Lựa chọn điều trị cho ung thư đầu cổ tiến triển vùng theo y văn 1.3.1 Hóa xạ trị đồng thời .5 1.3.2 Điều trị 1.3.3 Nên thực thi phác đồ cho nhóm bệnh nhân M0? 13 1.4 Điều trị ung thư biểu mô vảy không mổ bệnh viện K 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 17 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .17 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu 17 2.3 Thiết kế nghiên cứu 17 2.4 Cỡ mẫu chọn mẫu nghiên cứu .18 2.4.1 Cỡ mẫu 18 2.4.2 Kỹ thuật chọn mẫu 18 2.5 Biến số số nghiên cứu .18 2.6 Công cụ kỹ thuật thu thập thông tin 19 2.6.1 Công cụ thu thập thông tin 19 2.6.2 Kỹ thuật thu thập thông tin 19 2.7 Sơ đồ nghiên cứu 19 2.8 Quy trình điều trị đánh giá .19 2.8.1 Quy trình điều trị 19 2.8.2 Các tiêu chuẩn đánh giá .22 2.9 Phân tích số liệu 22 2.10 Khống chế sai số .23 2.11 Đạo đức nghiên cứu 23 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Đặc điểm bệnh nhân 24 3.2 Thực điều trị biến cố bất lợi cấp tính đáp ứng sau điều trị 25 3.2.1 Thực điều trị 25 3.2.2 Biến cố bất lợi cấp tính 26 3.2.3 Đáp ứng sau điều trị 27 3.3 Sống thêm toàn 12 tháng biến cố bất lợi mạn tính sau điều trị .27 3.3.1 Sống thêm toàn năm 27 3.3.2 Biến cố bất lợi mạn tính sau điều trị 27 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .28 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 29 DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ .29 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Biến số số nghiên cứu 18 Bảng 3.1: Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu .24 Bảng 3.2: Thực điều trị 25 Bảng 3.3: Biến cố bất lợi trình điều trị 26 Bảng 3.4: Đáp ứng sau điều trị phác đồ 27 Bảng 3.5: Tỉ lệ biến cố bất lợi mạn tính 27 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo ước tính Hoa Kỳ, năm 2014 có 55.070 ca ung thư khoang miệng, họng miệng, hạ họng, quản chẩn đoán mới, chiếm 3% tổng số ca bệnh chẩn đoán khoảng 12.000 ca tử vong ung thư đầu cổ [ CITATION Men \l 1033 ] Ung thư biểu mô vảy chiếm 90 % thể mô bệnh học ung thư đầu cổ Khoảng 60 % ung thư đầu cổ phát bệnh giai đoạn tiến triển chỗ, vùng thường phải kết hợp phương thức điều trị Phẫu thuật cần ưu tiên định trước Khi bệnh khơng định phẫu thuật nên: Xạ trị đơn triệt căn, hóa xạ đồng thời phác đồ có điều trị cảm ứng (induction therapy) [CITATION Nat \l 1033 ] Hiện nay, điều trị chuẩn cho ung thư biểu mô vẩy vùng đầu cổ không mổ hóa xạ trị đồng thời hóa trị trước hóa xạ trị đồng thời [CITATION Nat \l 1033 ] Theo hướng dẫn từ NCCN v 2.2016, pha hóa xạ đồng thời thường dùng hàng tuần carboplatin cetuximab Thử nghiệm lâm sàng pha III TAX 234 501 bệnh nhân ung thư biểu mô vảy (khoang miệng, họng miệng, quản, hạ họng) không mổ (T3,4 N2,3) chia hai nhóm Nhóm dùng hóa trị cảm ứng phác đồ TPF (Docetaxel, Cisplatin Fluorouracil) nhóm dùng phác đồ PF (Cisplatin, Fluorouracil) Sau đó, hai nhóm hóa xạ đồng thời với carboplatin hàng tuần xạ trị Thời gian theo dõi trung bình 72,2 tháng (95% CI 68,875,5) Sống thêm toàn tốt có ý nghĩa thống kê nhóm dùng TPF so với PF (hazard ratio [HR] 0,74; 95% CI 0,58-0,94), với sống thêm năm 52% ỏ nhóm dùng TPF 42% nhóm dùng PF Sống thêm trung bình 70,6 tháng (95% CI 49,0-89,0) nhóm dùng TPF so với 34,8 tháng (22,648,0) nhóm dùng PF (p=0,014)[ CITATION Lor \l 1033 ] Tại bệnh viện K, bệnh giai đoạn không mổ được, giai đoạn N2,3 M0 định hóa trị trước hóa xạ đồng thời Từ 1.1.2017, giai đoạn hóa xạ trị đồng thời ứng dụng theo phác đồ tuần chưa có kết đánh giá Do đó, đề tài thực với hai mục tiêu: Đánh giá thực điều trị, đáp ứng biến cố bất lợi cấp tính phác đồ hóa trị cảm ứng hóa xạ trị đồng thời hàng tuần cho ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ giai đoạn không mổ N2,3, M0 bệnh viện K từ 1.1.2017 đến 31.12.2017 Tính sống thêm tồn 12 tháng biến cố bất lợi mạn tính phác đồ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tóm lược ung thư đầu cổ Ung thư đầu cổ nhóm bệnh ung thư vị trí khác vùng đầu cổ (họng miệng, quản, môi, khoang mũi, vv ) với cách tiếp cận chiến lược quản lí khác theo vị trí nguyên phát Tuy nhiên, bệnh tiến triển chỗ, vùng có nhiều đặc điểm lâm sàng tương tự chiến lược điều trị [ CITATION Had08 \l 1033 ] Hầu hết ung thư vùng đầu cổ ung thư biểu mô vảy, từ biểu mô đường hơ hấp-tiêu hóa ung thư biểu mô tuyến từ tuyến tiết Các ung thư biểu mơ vảy vùng đầu cổ thường có di hạch vùng bệnh giai đoạn tiến triển thời điểm chẩn đoán Mức độ xâm lấn chỗ/tại vùng sở để phân định giai đoạn bệnh Nói chung, bệnh thường phân thành giai đoạn sớm bệnh tiến triển vùng tiến triển vùng [ CITATION Had08 \l 1033 ] Dù di xa khơng thường gặp nhóm bệnh bệnh giai đoạn tiến triển vùng thời điểm chẩn đốn, tỉ lệ di xa chiếm đến 30-40% số ca [ CITATION Lic08 \l 1033 ] Ngày nay, kĩ thuật thăm khám điều trị đại, phân loại ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ tiến triển vùng thành hai nhóm: mổ khơng mổ Cách phân loại giúp giảm bớt khác biệt điều trị hai nhóm có điều trị đặc hiệu tiên lượng khác [CITATION Ric16 \l 1033 ] 1.2 Định nghĩa ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ không mổ Từ năm 2009, hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) sửa đổi phân loại TNM, tách rõ giai đoạn T4 thành hai nhóm: mổ T4A khơng mổ T4B Sau định nghĩa giai đoạn T không mổ hoặc T4B (phân loại TNM theo AJCC lần thứ 7) [CITATION Edg \l 1033 ]: - Ung thư khoang miệng: Khối u xâm lấn vào khoang nhai (masticator space), mỏm chân bướm (pterygoid plates), đáy sọ /hoặc bao động mạch cảnh Các tổn thương lớn phẫu thuật phục hồi chức - Họng miệng: Khối u xâm lấn chân bướm ngoài, mỏm chân bướm đáy sọ hay bao động mạch cảnh - Hạ họng: Khối u xâm nhập vào cân trước sống, bao động mạch cảnh liên quan đến cấu trúc trung thất - Thanh quản: Khối u xâm nhập vào khoang trước sống, bao động mạch cảnh cấu trúc trung thất Các tiêu chí sau quan trọng để củng cố tiêu chuẩn bệnh mổ không mổ [ CITATION Ric16 \l 1033 ]: - Với bao mạch máu, xâm lấn đến 270 ° nhiều chu vi động mạch cảnh yếu tố dự báo xác khơng thể phẫu thuật bóc tách khối u khỏi động mạch 100% trường hợp [ CITATION You95 \l 1033 ][ CITATION You06 \l 1033 ] Tiêu chí thường sử dụng để xác định xem khối u mổ hay không? MRI ưu tiên để đánh giá tiêu chí - Xâm lấn mạc trước sống nghĩa khối u làm cố định trước sống Chẩn đốn xâm lấn mạc trước sống MRI có độ xác đến 91% [ CITATION Hsu05 \l 1033 ] - Xâm lấn trung thất, thường gặp khối u xương móng, vùng mỡ trung thất, mạch máu chủ lên khí quản, thực quản [ CITATION You06 \l 1033 ] Các tiêu chuẩn để xác định bệnh không mổ được: - Không thể triển khai kĩ thuật mô tả giai đoạn T4B - Khả điều trị triệt phẫu thuật thấp bệnh giai đoạn T4A và hạch cổ lớn, cố định - Người bệnh có (bệnh kèm theo) chống định mổ Gần đây, AJCC thay thuật ngữ không mổ mổ bệnh tiến triển vừa (moderately advanced) tiến triển (very advanced) Các bệnh giai đoạn tiến triển giai đoạn IV gồm phân nhóm: Giai đoạn tiến triển chỗ vùng mức độ vừa (giai đoạn IVa), bệnh tiến triển chỗ vùng (giai đoạn IVb), bệnh có di xa (giai đoạn IVC) [ CITATION Edg \l 1033 ] 1.3 Lựa chọn điều trị cho ung thư đầu cổ tiến triển vùng theo y văn 1.3.1 Hóa xạ trị đồng thời Hóa xạ đồng thời xem điều trị chuẩn (a standard of care in the management) ung thư đầu cổ tiến triển vùng không mổ Các nghiên cứu hóa xạ trị đồng thời có cải thiện kiểm soát vùng sống thêm Phác đồ hóa xạ trị đồng thời với cisplatin 100 mg/m2 tuần ưu tiên lựa chọn cho người bệnh có tồn trạng chung tốt [ CITATION Ade03 \l 1033 ] Năm 2013, liên nhóm ung thư đầu cổ Hoa Kỳ (The American Head and Neck Intergroup) báo cáo kết nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên, pha III để đánh giá lợi ích hóa xạ trị người bệnh ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ không mổ [ CITATION Ade03 \l 1033 ] Bệnh nhân phân ngẫu nhiên vào nhóm A, xạ trị đơn (70 Gy Gy/ngày); nhóm B, xạ trị tương tự với kết hợp đồng thời với cisplatin 100 mg/m ngày 1, 22, 43; nhóm C, hóa xạ đồng thời với chu kì CF, ban đầu 30 Gy chu kì CF và 30-40 Gy đưa chu kỳ thứ ba Chỉ định phẫu thuật cắt bỏ sau chu kì hóa trị thứ hai nhóm C Nếu cần, “điều trị vớt vát” (salvage therapy) thực ba nhóm Mức độ phẫu thuật cắt bỏ Med, volume 354, p 567–78 17 Langer C, Lee J, Patel U, et al (2008), Preliminary analysis of ECOG 3303: concurrent radiation (RT), cisplatin (DDP) and cetuximab (C) in unresectable, locally advanced (LA) squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) J Clin Oncol, p 26 (May 20 suppl; abstr 6006) 18 Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al (2000), Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data MACH-NC Collaborative Group Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer Lancet, volume 355, p 949–55 19 Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, et al (2007), Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer N Engl J Med, volume 357, p 1695–704 20 Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al (2007), Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer N Engl J Med 2007 Oct 25 357(17):1705-15 21 Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J, et al (2005) Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer J Clin Oncol, volume 23, p 8636–45 22 Hitt R, Grau J, Lopez-Pousa A, et al (2009), Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin/5-FU or docetaxel/cisplatin/5-FU followed by chemoradiotherapy versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer, J Clin Oncol, volume 27, p 15S (suppl; abstr 6009) 23 Ghi MG, Paccagnella A, Ferrari D, et al (2014), Concomitant CRT or Cetuximab/RT vs induction docetaxel/cisplatin/5FU (TPF) followed by CRT or cetuximab/RT in patients with LASCCHN A randomized phase III factorial study Efficacy results (NCT01086826) ASCO annual meeting Chicago 2014 24 Trần Bảo Ngọc (2013), Nghiên cứu ứng điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ giai đoạn III, IV (M0) hóa xạ trị tuần tự, Hà Nội Luận án tiến sỹ y học, Trường đại học Y Hà Nội 25 Ngô Thanh Tùng, Trần Hùng (2011), Đánh giá kết hóa trị trước hóa xạ trị đồng thời cho ung thư biểu mô vảy không mổ bệnh viện K năm 2009, Đề tài nghiên cứu khoa học cấp sở, Bệnh viện K Hà Nội 26 Ngô Thanh Tùng, Trần Hùng (2013), Đánh giá kết hóa xạ trị đồng thời cho ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ không mổ N0,1M0 bênh viện K năm 2011-2012, Đề tài nghiên cứu khoa học cấp sở, bệnh viện K 27 Ngô Thanh Tùng (2011), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết hoá xạ trị gia tốc đồng thời ung thư hạ họng quản giai đoạn (III IVB) không mổ bệnh viện K, Luận án tiến sỹ y học Trường đại học Y Hà Nội 28 Nguyễn Thị Thái Hòa (2015), Đánh giá kết điều trị kết hợp kháng thể đơn dòng Nimotuzumab-Hóa xạ trị ung thư biểu mơ vảy vùng đầu cổ giai đoạn lan tràn vùng Luận án tiến sĩ y học, Trường đại học Y Hà Nội 29 Oken M, Creech R, Tormey D, et al (1982), Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group Am J Clin Oncol, volume 5, pp 649-655 30 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Committee (2000), Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), Journal of the National Cancer Institute, 92(3), p 205-216 31 NCI, “http://ctep.cancer.gov,” 2016 Available: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc htm#ctc_40 PHỤ LỤC CHẨN ĐỐN GIAI ĐOẠN Chẩn đốn giai đoạn bệnh (AJCC) - 2010 [20] T: Tx: Không đánh giá u nguyên phát lâm sàng To: Khơng có u ngun phát Tis: Ung thư chỗ UT khoang miệng T1: Đường kính ≤ 2cm T2: Đường kính 2cm 4cm T4: U xâm lấn sâu vào xương da T4a Môi: u xâm lấn qua màng xương, dây thần kinh dưới, sàn miệng da (cằm mũi) T4a Khoang miệng: Khối u xâm lấn qua màng xương, vào lớp sâu lưỡi (cơ cằm lưỡi, móng lưỡi, vòm miệng – lưỡi trâm lưỡi), xoang hàm da mặt T4b: Môi khoang miệng: Khối u xâm lấn nhai, xương bướm sọ bao bọc động mạch cảnh UT họng miệng T1: Đường kính ≤ 2cm T2: Đường kính 2cm 4cm T4a: U xâm lấn vào quản, sâu lưỡi, chân bướm trong, cứng, xương hàm T4b: Xâm lấn vùng chân bướm chân bướm bên, thành bên họng mũi, sọ, động mạch cảnh UT hạ họng T1: Khối u khu trú vị trí giải phẫu họng đường kính ≤ 2cm T2: Khối u lan vị trí hạ họng lan vào quan lân cận, đường kính 2cm cm cố định vào quản lan vào thực quản T4a: Khối u lan vào sụn giáp, sụn nhẫn, xương móng, thực quản, tổ chức phần mềm T4b: U xâm lấn mạc trước sống, động mạch cảnh, cấu trúc trung thất UT quản Thượng mơn: T1: U giới hạn vị trí vùng di động dây bình thường T2: U xâm lấn vào niêm mạc vị trí thượng mơn, mơn, vùng ngồi thượng mơn T3: U giới hạn tới quản có cố định dây và/ xâm lấn vào vị trí sau: phía sau sụn nhẫn, mơ phía trước nắp quản, khoảng quanh mơn, /hoặc tổn thương nhỏ vùng sụn giáp T4a: U xâm lấn qua sụn giáp và/ cấu trúc quản T4b: U xâm lấn khoảng trước sống, động mạch cảnh, cấu trúc trung thất Thanh môn: T1: U giới hạn dây thanh, di động dây bình thường T1a: U dây T1b: U hai dây T2: U lan tới thượng mơn, và/ hạ mơn, có ảnh hưởng đến di động dây T3: U giới hạn quản, cố định dây T4a: U xâm lấn vào sụn nhẫn giáp, tổ chức quản T4b: U xâm lấn khoảng trước sống, động mạch cảnh, cấu trúc trung thất Hạ môn: T1: U giới hạn hạ môn T2: U lan tới dây thanh, di động dây bình thường bị ảnh hưởng T3, T4a, T4b: giống u môn Hạch vùng (N) Nx: Khơng đánh giá xác di hạch No: Khơng có hạch di UT khoang miệng, họng miệng, hạ họng, quản N1: hạch bên đường kính ≤ 3cm N2: N2a: hạch bên đường kính > 3cm ≤ 6cm N2b: Nhiều hạch bên đường kính ≤ 6cm N2c: Hạch bên đối bên đường kính ≤ 6cm N3: Hạch >6cm Chú ý: Hạch coi hạch bên Di xa (M) Mx: Khơng đánh giá xác di xa Mo: Chưa di xa M1: Có di xa Giai đoạn TNM Giai đoạn : Tis N0 M0 Giai đoạn I : T1 N0 M0 II : T2 N0 M0 Giai đoạn III : T3 N0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 T4a N0 M0 T4a N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 T4a N2 M0 Giaiđoạn Giai đoạn IVA Giai đoạn IVB : : Bất kỳ T N3 M0 M0 T4b Bất kỳ N M0 Giai đoạn IVC : Bất kỳ T N M1 THUẬT NGỮ CHUNG VỀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI (CTCAE 4.03) Thiếu máu Giảm số lượng bạch cầu Giảm số lượng bạch cầu trung tính Giảm số lượng tiểu cầu Tăng GOT máu (AST) Độ Hemoglobin (Hgb) thường - 100 g/L Độ