ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT KẾT HỢP HÓA CHẤT TRONG UNG THƯ VÚ CÓ BỘ BA THỤ THỂ ER, PR VÀ HER2 ÂM TÍNH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI NGUYN VIT DNG ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHẫU THUậT KếT HợP HóA CHấT TRONG UNG TH¦ Vó Cã Bé BA THơ THĨ ER, PR Và HER2 ÂM TíNH LUN N TIN S Y HỌC HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYN VIT DNG ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHẫU THUậT KếT HợP HóA CHấT TRONG UNG THƯ Vú Có Bộ BA THụ THể ER, PR Và HER2 ÂM TíNH Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PSG.TS Đoàn Hữu Nghị HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Y Hà Nội; Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Huế tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành luận án Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS TS Đoàn Hữu Nghị, người Thầy tận tình giúp đỡ, hướng dẫn dạy bảo cho tơi suốt q trình thực luận án PGS TS Nguyễn Văn Hiếu, người Thầy theo sát, dạy bảo giúp đỡ cho từ ngày bước vào lĩnh vực ung thư Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội Những người Thầy đáng kính, chỗ dựa kiến thức tinh thần cho suốt ngày học tập nghiên cứu để cố gắng vươn lên không ngừng PGS TS Phạm Như Hiệp, Giám đốc Bệnh viện, người Thầy, người anh tạo điều kiện giúp đỡ, động viên, khích lệ tơi học tập, nghiên cứu công tác; gương sáng để bước noi theo Tôi xin trân trọng cảm ơn: - PGS TS Lê Văn Quảng thầy, cô anh chị đồng nghiệp thuộc Bộ môn Ung thư- Trường Đại học Y Hà Nội đào tạo, giảng dạy tạo điều kiện tốt cho học tập nghiên cứu để hồn thành luận án - Ban Giám đốc Trung tâm Ung bướu - Bệnh viện Trung ương Huế tất anh, chị, em đồng nghiệp Khoa, Phòng Trung tâm Ung bướu tạo điều kiện, chia trách nhiệm giúp nghiên cứu thực luận án - PGS.TS Nguyễn Đình Tùng, chia cho kiến thức chuyên môn nghiên cứu khoa học, học tập nhiều từ anh q trình cơng tác nghiên cứu thực luận án - Các phẫu thuật viên Trung tâm Ung bướu Khoa Phẫu thuật gây mê hồi sức B, Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Trung ương Huế hỗ trợ suốt trình nghiên cứu - BS Đặng Như Bảo, BS Nguyễn Thị Kỳ Giang: người đồng nghiệp điều trị theo dõi nhiều bệnh nhân ung thư vú nghiên cứu Tôi vô biết ơn Thầy GS.TS Nguyễn Bá Đức, GS.TS Nguyễn Chấn Hùng, PGS.TS Phạm Duy Hiển, PGS.TS Nguyễn Đại Bình, PGS.TS Vũ Hồng Thăng, PGS.TS Tạ Văn Tờ, PGS.TS Lê Chính Đại, PGS.TS Trịnh Quang Diện, TS Nguyễn Văn Định…, cho nhiều ý kiến, nhận xét quý báu trình nghiên cứu giúp tơi sửa chữa hồn thiện luận án Xin tri ân tưởng nhớ đến Cố BS Tôn Thất Cầu, người Thầy dìu dắt tơi từ ngày đầu công tác Khoa Ung bướu giúp nhiều thời gian đầu nghiên cứu Tôi xin cảm ơn tất bệnh nhân có bệnh nhân tham gia nghiên cứu, người ln giúp tơi có động lực cơng tác điều trị, thúc đẩy cố gắng học tập phát triển chuyên môn, rèn luyện y đức Dành tình cảm u thương đến gia đình tơi Biết ơn công sinh thành giáo dưỡng Ba, Mẹ tình yêu thương anh, chị Tình yêu vợ hiền … dành nhiều tình cảm cho anh, em, bạn bè đồng hành sống; mong chờ thành công thân Hà Nội, tháng năm 2017 Nguyễn Việt Dũng LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Việt Dũng, nghiên cứu sinh khoá 28 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Đoàn Hữu Nghị Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Bệnh viện Trung ương Huế Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Người viết cam đoan Nguyễn Việt Dũng DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AJCC Ủy ban hợp tác phòng chống ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee Cancer) ASCO Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology) BN Bệnh nhân CLS Cận lâm sàng Cs Cộng ĐMH Độ mô học GĐ Giai đoạn GPB Giải phẫu bệnh HMMD Hóa mơ miễn dịch K-UTVBBAT Ung thư vú ngồi ba âm tính LS Lâm sàng MBH Mô bệnh học NCCN Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network) PT Phẫu thuật UICC Hiệp hội Quốc tế phòng chống ung thư (Union for International Cancer Control) UT Ung thư UTV Ung thư vú UTVBBAT Ung thư vú có ba âm tính WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) XQ Chụp X Quang MỤC LỤC MỤC LỤC MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 10 TÀI LIỆU THAM KHẢO 11 PHỤ LỤC .11 DANH MỤC BẢNG 12 DANH MỤC BIỂU ĐỒ .14 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ GIẢI PHẪU TUYẾN VÚ VÀ VÙNG NÁCH 1.1.1 Giải phẫu vú .3 1.1.2 Hệ thống bạch huyết tuyến vú 1.1.3 Chẩn đoán ung thư vú 1.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẨU BỆNH 10 1.2.1 Thể mô bệnh học 10 1.2.2 Độ mô học 11 1.2.3 Các typ phân tử UTBM tuyến vú hóa mơ miễn dịch 12 1.3 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ 15 1.3.1 Phẫu thuật 15 1.3.2 Điều trị hóa chất .21 1.4 UNG THƯ VÚ CÓ BỘ BA THỤ THỂ ÂM TÍNH 30 1.4.1 Các đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư vú có ba âm tính nghiên cứu .30 1.4.2 Đặc điểm tiên lượng 32 1.4.3 Các nghiên cứu điều trị ung thư vú có ba thụ thể âm tính 36 Chương 41 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .41 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 41 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 41 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.2.1 Nghiên cứu đặc điểm chung 42 2.2.2 Nghiên cứu đặc điểm bệnh học 43 2.2.3 Giải phẫu bệnh 45 - Kết giải phẫu bệnh thực Khoa Giải phẫu bệnh lý - Bệnh viện Trung ương Huế .45 - BN điều trị từ 2009 đến cuối 2010 xét nghiệm hóa mô miễn dịch Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K Hà Nội 46 2.2.4 Đánh giá ER, PR HER2 hóa mô miễn dịch 47 2.2.5 Quy trình điều trị 48 2.2.6 Đánh giá kết điều trị phẫu thuật kết hợp hóa trị bổ trợ .52 2.2.7 Xử lý số liệu .55 2.3 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 55 Chương 57 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 57 3.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN .57 3.1.1 Tuổi 57 3.1.2 Trình trạng mãn kinh 57 3.1.3 Lý nhập viện 58 3.1.4 Thời gian phát u xuất triệu chứng đau vú 59 3.1.5 Các yếu tố nguy 59 3.1.6 Các triệu chứng lâm sàng 60 3.1.7 Các phương pháp chẩn đoán trước phẫu thuật 60 3.1.8 Hạch nách giải phẫu bệnh kích thước u .62 3.1.9 Thể mô bệnh học 62 3.1.10 Độ mô học ung thư biểu mô ống xâm nhập 62 3.1.11 Các loại hình phẫu thuật 63 3.1.12 Giai đoạn ung thư sau phẫu thuật 64 3.1.13 Liên quan yếu tố bệnh học .64 3.1.14 Phác đồ hóa trị loại hình hóa trị 66 3.1.15 Xạ trị bổ trợ 66 3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 67 3.2.1 Các biến chứng phẫu thuật .67 3.2.2 Các độc tính hóa trị 67 Tất bệnh nhân hồn thành liệu trình hóa trị; bệnh nhân khơng xảy độc tính tim mạch 67 3.2.3 Tái phát sau điều trị 69 3.2.4 Di xa sau điều trị 70 3.2.5 Liên quan số yếu tố bệnh học tái phát, di 70 3.2.6 Sống thêm sau điều trị 73 Chương 92 BÀN LUẬN 92 4.1 ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN .92 4.1.1 Các đặc điểm chung 92 4.1.2 Các đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 96 Nghiên cứu Zingdan Qiu (2016) Li Zang (2012) cho kết tương đương tỷ lệ ung thư gia đình cao cao so với ung thư vú ba âm tính, tuổi mắc bệnh trẻ ung thư ngồi ba âm tính Cả hai nghiên cứu đặc điểm lâm sàng tiến triển so với ung thư vú ngồi ba âm tính như: khối u 5cm có tỷ lệ cao hơn, di hạch nách có tỷ lệ cao có ý nghĩa, ung thư giai đoan III có tỷ lệ cao có ý nghĩa, mơ học độ III cao có ý nghĩa, tái phát di sớm sau điều trị Nghiên cứu Liedkle (2008) điển hình tiến triển tiên lượng xấu với 32,5% ung thư có u 5cm; 85,1% ung thư có mơ học độ III .100 4.1.3 Mối liên quan yếu tố bệnh học 100 4.1.4 Bàn luận phương pháp điều trị nghiên cứu 102 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 112 4.2.1 Các biến chứng phẫu thuật .112 4.2.2 Độc tính hóa trị .113 4.2.3 Tái phát di sau điều trị 114 4.2.4 Sống thêm sau điều trị tiên lượng 120 KẾT LUẬN 130 KIẾN NGHỊ .132 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN Tính chất hạch nách:………………………………………………………… III CẬN LÂM SÀNG: Siêu âm:…………………………………………………………………… Mammography:……………………………………………………………… MRI:………………………………………………………………………… CA15.3:……………UI Khác:………………………………………………………………………… IV ĐẶC ĐIỂM PHẪU THUẬT: Kích thước u:……………….cm Tình trạng xâm lấn khối u:……………………………………………… Các mức hạch : Mức I Mức II Mức III Số lượng hạch: Mức I……… Mức II…………… Mức III………… Tính chất hạch:………………………………………………………… V KỸ THUẬT PHẪU THUẬT: Cắt vú bảo tồn: Cắt vú triệt để cải biên: Cắt vú tiết kiệm da: Tái tạo vú tức thì: Sinh thiết Hạch gác: Các biến chứng phẫu thuật: Chảy máu Đau vùng nách Hạn chế vận động vai Phù bạch mạch Khác:………………………………………………… VI CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN LÂM SÀNG: T…… N……M GĐ:………… VII ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH: Đặc điểm u hạch giải phẫu bệnh: - Xâm lấn u hạch: - Số lượng hạch nách di căn:………….hạch Thể mô bệnh học:…………………………………………………………… Độ mô học: ( grade):…………………… Số tiêu GPB: VIII ĐIỀU TRỊ HÓA CHẤT: Hóa trị tân bổ trợ:…………………………………………………………… Phác đồ:………………………………………………………………………… Liềulượng: …………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Hóa trị bổ trợ:…………………………………………………………… Phác đồ:………………………………………………………………………… Liềulượng: ……………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………… ………………………………………………………… Đáp ứng điều trị: Hoàn tồn Một phần Khơng đáp ứng Độc tính Hóa trị: a Hệ tạo huyết ………………………………………………… …………… b Hệ tiêu hóa: ………………………………………………………………… c Khác: …………………………………………………………… ………… IX XẠ TRỊ: Liều xạ:…………… Gy Thời gian:………… ngày Trường chiếu :………………………………………………………………… Biến chứng: ………………………………………………………………… X TÁI PHÁT: Thời gian xuất tái phát:……………… Vị trí tái phát:……………………………… XI DI CĂN XA: Thời gian xuất di xa:……………… Vị trí di xa:………………… XII TÌNH HÌNH HIỆN TẠI: Còn sống:………………… Đã chết:…………………… Ngày chết:………………… HỒ SƠ BỆNH NHÂN I Hành chính: Họ tên: Giới: oNữ Nghề nghiệp: Trước bệnh: Sau bệnh: Địa chỉ: Số nhà: Thôn, phố: Huyện (Q,Tx): Điện thoại / Địa liên lạc: II III IV Tuổi: Xã, phường: Tỉnh, thành phố: Bệnh sử: Lý vào viện: Thời gian phát bệnh đến điều trị ………… Tháng Triệu chứng: Tiền sử: Bản thân: Gia đình: Ghi nhận vào viện: Hình ảnh / Hình vẽ Triệu chứng: V Chẩn đoán: VI Điều trị: (Thuốc + Liều lượng) VII Tác dụng phụ VIII Theo dõi điều trị: Đợt Ngày vào viện: Số vào viện: Ngày viện: Thuốc điều trị: 1, Doxorubicin mg/m2 2, Paclitaxel mg/m2 Lặp lại chu kỳ 21 ngày a Triệu chứng • P: kg H: cm IV IV J1 J1 S: m2 • Tổng trạng chung …… … KPS • Hạch cổ , nách: • Tái phát: b Cận lâm sàng • Cơng thức máu: HC x 1012/l Hct Hgb g/dl BC x 10 /l Neutro x 109/l TC x 10 /l • Chức gan/thận Ure mmol/l Creatinine umol/l SGOT U/L SGPT U/L T-Billirubin umol/l D-Billirubin umol/l I-Billirubin umol/l Acid uric umol/l CEA ng/ml CA19.9 U/ml CA15.3 U/ml LDH U/L AFP IU/ml T-Protid g/l Na+ mmol/l K+ mmol/l Clmmol/l Calci mmol/l HBsAg non reactive • Siêu âm - SA bụng (-) • Nội soi dày • Siêu âm tim EF % Chức tim bình thường Các buồng tim khơng dãn • Điện tim Nhịp xoang l/p PR ms QRS ms Trục:trung gian • Giải phẫu bệnh - GPB o Đại thể: o Vi thể: KL: Ung thư biểu mô thể …………… Grad ………… KL: Ung thư biểu mô tuyến………………………, hạch nách…………… - HMMD: ER-, PR-, HER2- • Tế bào học hạch cổ: • XQ phổi Bình thường • CTScanner c Theo dõi - Bệnh ……………………… - Buồn nôn:………………………… - Nôn ………………….lần/ ngày Đợt Ngày vào viện: Số vào viện: Ngày viện: Thuốc điều trị: Triệu chứng • P: kg H: cm S: m2 a Cận lâm sàng • Công thức máu: HC Hct BC TC • Chức gan/thận Ure SGOT T-Billirubin D-Billirubin I-Billirubin Acid uric CEA CA19.9 CA15.3 LDH T-Protid Na+ K+ ClCalci • Siêu âm bụng x 1012/l x 109/l x 109/l mmol/l U/L umol/l umol/l umol/l umol/l ng/ml U/ml U/ml U/L g/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l • Siêu âm tim EF % Chức tim bình thường Hgb Neutro g/dl x 109/l Creatinine SGPT umol/l U/L Các buồng tim khơng dãn • Điện tim Nhịp xoang l/p PR ms Trục: trung gian • Giải phẫu bệnh • Tế bào học • XQ phổi Bình thường • CTScanner b Theo dõi Đợt Ngày vào viện: Số vào viện: Ngày viện: Thuốc điều trị: a Triệu chứng • P: kg H: cm S: ms Hgb Neutro g/dl x 109/l Creatinine SGPT umol/l U/L m2 b Cận lâm sàng • Cơng thức máu: HC Hct BC TC • Chức gan/thận Ure SGOT T-Billirubin D-Billirubin I-Billirubin Acid uric CEA CA19.9 LDH T-Protid Na+ K+ ClCalci • Siêu âm bụng • Siêu âm tim QRS x 1012/l x 10 /l x 109/l mmol/l U/L umol/l umol/l umol/l umol/l ng/ml U/ml U/L g/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l EF % Chức tim bình thường Các buồng tim khơng dãn • Điện tim Nhịp xoang l/p PR ms QRS Trục:trung gian • Giải phẫu bệnh • Tế bào học • XQ phổi Bình thường CTScanner ms • c Theo dõi Đợt Ngày vào viện: Số vào viện: Ngày viện: Thuốc điều trị: a Triệu chứng • P: kg H: cm S: m2 b Cận lâm sàng • Cơng thức máu: HC Hct BC TC • Chức gan/thận Ure SGOT T-Billirubin D-Billirubin I-Billirubin Acid uric CEA CA19.9 LDH T-Protid Na+ K+ Cl- x 1012/l x 10 /l x 109/l mmol/l U/L umol/l umol/l umol/l umol/l ng/ml U/ml U/L g/l mmol/l mmol/l mmol/l Hgb Neutro g/dl x 109/l Creatinine SGPT umol/l U/L Calci mmol/l • Siêu âm bụng • Siêu âm tim EF % Chức tim bình thường Các buồng tim không dãn Điện tim Nhịp xoang l/p PR ms Trục: trung gian • • Giải phẫu bệnh • Tế bào học QRS ms Hgb Neutro g/dl x 109/l Creatinine SGPT umol/l U/L • XQ phổi Bình thường • CTScanner c Theo dõi Đợt Ngày vào viện: Số vào viện: Ngày viện: Thuốc điều trị: a Triệu chứng • P: kg H: cm S: m2 b Cận lâm sàng • Cơng thức máu: HC Hct BC TC • Chức gan/thận Ure SGOT T-Billirubin D-Billirubin I-Billirubin Acid uric CEA x 1012/l x 109/l x 109/l mmol/l U/L umol/l umol/l umol/l umol/l ng/ml CA19.9 LDH T-Protid Na+ K+ ClCalci • Siêu âm bụng U/ml U/L g/l mmol/l mmol/l mmol/l mmol/l • Siêu âm tim EF % Chức tim bình thường Các buồng tim khơng dãn • Điện tim Nhịp xoang l/p PR ms Trục: trung gian • Giải phẫu bệnh • Tế bào học QRS ms Hgb Neutro g/dl x 109/l Creatinine SGPT umol/l U/L • XQ phổi Bình thường • CTScanner c Theo dõi Đợt Ngày vào viện: Số vào viện: Ngày viện: Thuốc điều trị: a Triệu chứng • P: kg H: cm S: m2 b Cận lâm sàng • Cơng thức máu: HC Hct BC TC • Chức gan/thận Ure SGOT T-Billirubin x 1012/l x 109/l x 109/l mmol/l U/L umol/l • • • • • • • D-Billirubin umol/l I-Billirubin umol/l Acid uric umol/l CEA ng/ml CA19.9 U/ml LDH U/L T-Protid g/l Na+ mmol/l K+ mmol/l Clmmol/l Calci mmol/l Siêu âm bụng Siêu âm tim EF % Chức tim bình thường Các buồng tim khơng dãn Điện tim Nhịp xoang l/p PR ms Trục: trung gian Giải phẫu bệnh Tế bào học XQ phổi Bình thường CTScanner c Theo dõi IX Ghi chú: QRS ms PHỤ LỤC * Một số thể mô học ung thư biểu mơ tuyến vú Hình Ung thư biểu mơ thể ống xâm nhập (Nguồn: Khoa Giải phẩu bệnh, Bệnh viện TƯ Huế) Hình Ung thư biểu mơ thể ống nhỏ (Nguồn: Khoa Giải phẩu bệnh, Bệnh viện TƯ Huế) Hình Ung thư biểu mơ thùy xâm nhập (Nguồn: Khoa Giải phẩu bệnh, Bệnh viện TƯ Huế) Hình Ung thư biểu mô nhú (Nguồn: Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện TƯ Huế UNG THƯ VÚ CÓ BỘ BA THỤ THỂ ÂM TÍNH T4N3M0 ( IIIC) BN Trần Thị H (69 tuổi, điều trị năm 2010) PHẪU THUẬT CẮT VÚ TRIỆT ĐỂ CẢI BIÊN BN Nguyễn Thị Hồng H ( 49 tuổi, điều trị 2015) PHẪU THUẬT BẢO TỒN VÚ BN Mai Thị L ( 59 tuổi, điều trị 2014) ... xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú có ba thụ thể ER, PR Her2 âm tính Đánh giá kết điều trị phẫu thuật kết hợp hóa chất bổ trợ ung thư vú có ba thụ thể ER, PR HER âm tính tiên lượng... – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VIT DNG ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị PHẫU THUậT KếT HợP HóA CHấT TRONG UNG THƯ Vú Có Bộ BA THụ THể ER, PR Và HER2 ÂM TíNH Chuyờn... Năm 2009, có 192.370 phụ nữ Mỹ chẩn đốn ung thư vú có khoảng 40.170 ung thư vú có ba thụ thể âm tính [1] Tại Việt Nam, chưa có số liệu cụ thể loại ung thư vú Ung thư vú có ba thụ thể âm tính chiếm