NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ sử DỤNG BEVACIZUMAB TIÊM nội NHÃN điều TRỊ BỆNH THOÁI hóa HOÀNG điểm TUỔI GIÀ THỂ tân MẠCH

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thối hóa hồng điểm tuổi già (aged-related macular degeneration- AMD) nguyên nhân gây mù hàng đầu với người 50 tuổi nước phát triển nguyên nhân gây mù quan trọng nước phát triển Ở Mỹ ước tính có khoảng 1,6 triệu người bị mắc AMD nặng hay hai mắt có khoảng triệu người khác có nguy bị đe dọa Khi bị mắc AMD nặng mắt nguy mắc AMD nặng mắt thứ hai vòng năm lên tới 43% Theo nghiên cứu nước châu Á có nước Đông Nam Á tỷ lệ mắc bệnh AMD ghi nhận gần tương đương người da trắng với tỷ lệ khoảng 3,5% dân số từ 40-80 tuổi mắc AMD giai đoạn sớm 0,34% mắc AMD thể muộn Tại Việt nam chưa có số liệu thống kê thức với việc tuổi thọ trung bình tăng lên đáng kể tình hình bệnh tật liên quan đến tuổi già có bệnh thối hóa hồng điểm tuổi già có xu hướng ngày tăng mạnh Thối hóa hồng điểm tuổi già bệnh lý liên quan đến q trình lão hóa mắt Cơ chế bệnh sinh bệnh phức tạp chưa sáng tỏ hồn tồn Bệnh chính: thể khơ thể xuất tiết (hay gọi thể tân mạch) Thể tân mạch bệnh phát triển mạch máu bất thường-các tân mạch hắc mạc-gây thóat dịch máu với hậu tạo nên mô sẹo xơ phá hủy cấu trúc vùng võng mạc trung tâm Đây thể gây mù chủ yếu AMD Các biện pháp điều trị trước khó khăn, chủ yếu với mục đích bảo tồn thị lực cải thiện thị lực sau điều trị Gần đây, việc phát vai trò quan trọng yếu tố tăng sinh tế bào nội mạc A (VEGF-A) trình hình thành mạch yếu tố then chốt việc phát triển tân mạch mở hướng điều trị hoàn toàn tác động chọn lọc trực tiếp đến nguyên nhân gây bệnh đem lại nhiều hi vọng cho người bệnh Đó sử dụng thuốc ức chế VEGF để điều trị bệnh Trên lâm sàng, số thuốc ức chế VEGF chứng minh có giá trị tích cực việc điều trị AMD thể tân mạch Pegaptanib (Macugen) aptamer gắn ức chế isoform 165 VEGF-A chế phẩm hệ đầu ổn định thị lực mắt điều trị Các chế phẩm bevacizumab (Avastin) kháng thể tồn phần có khả ức chế tất isoform VEGF-A cho kết điều trị cải thiện thị lực rõ rệt sau điều trị sử dụng rộng rãi điều trị bệnh AMD thể tân mạch toàn giới từ năm 2005 Nhiều nghiên cứu cho thấy thuốc có hiệu điều trị tốt tác dụng phụ nghiêm trọng giá thành điều trị tương đối rẻ Ranibizumab (Lucentis) đoạn kháng thể sở công thức bevacizumab, gắn ức chế tất isoform VEGF-A cho hiệu điều trị tích cực nhièu nghiên cứu khác nhau, quan quản lý thuốc thực phẩm Hoa kỳ (FDA) chấp nhận phê duyệt định điều trị nhãn khoa từ 6/2006 Tuy nhiên giá thành điều trị thuốc đắt Tại Việt Nam, nhận thức thách thức điều trị bệnh AMD nên Bệnh viện Mắt Trung ương- sở nhãn khoa đầu ngành nước- tiến hành số nghiên cứu đặc điểm hình thái bệnh AMD người Việt Nam bước thực số phương pháp điều trị Tuy nhiên chưa có nghiên cứu Việt nam hướng điều trị chúng tơi định tiến hành “Nghiên cứu hiệu sử dụng Bevacizumab tiêm nội nhãn điều trị thối hố hồng điểm tuổi già thể tân mạch” nhằm xây dựng quy trình sử dụng thuốc có hiệu điều trị bệnh thối hóa hồng điểm tìm hiểu yếu tố có liên quan đến hiệu điều trị MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Nghiên cứu có mục tiêu cụ thể Mơ tả đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh thối hố hồng điểm tuổi già thể tân mạch Đánh giá hiệu Bevacizumab tiêm nội nhãn với thối hố hồng điểm tuổi già thể tân mạch Tìm hiểu số yếu tố liên quan đến hiệu điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh thối hóa hồng điểm tuổi già thể lâm sàng Thối hóa hồng điểm tuổi già (AMD) bệnh lý bán phần sau mắt biết đến từ lâu nhận nhiều quan tâm nhà nghiên cứu lâm sàng cận lâm sàng bệnh gây mù lòa bệnh nhân 50 tuổi nước phát triển phát triển Bệnh diễn tiến qua hai giai đoạn bệnh lý hoàng điểm liên quan đến tuổi Đây giai đoạn khởi phát bệnh thối hóa hoàng điểm tuổi già xuất độ tuổi khoảng 50 với tỷ lệ khoảng 6% người từ 50-60 tuổi Drusen dịch dấu hiệu điển hình bệnh lý hoàng điểm liên quan đến tuổi Các drusen tạo chất cặn võng mạc thải q trình lão hóa võng mạc Nó chất biến hình nhiều ngấm nước Tiếp theo thối hóa hồng điểm tuổi già Đây giai đoạn toàn phát bệnh, lâm sàng có hai thể: 1.1.1 Thể khơ: Thối hóa hồng điểm tuổi già thể khô thường gặp nhiều so với thể tân mạch Đó tình trạng tế bào biểu mô sắc tố kèm với thụ thể cảm quang thối hóa mao mạch hắc mạc phía Thối hóa hồng điểm tuổi già thể khô gây giảm thị lực tùy theo vị trí vùng teo Thị lực giảm trầm trọng thối hóa vùng hồng điểm, nhiên tổn thương xuất muộn Ở giai đoạn bệnh nhân thường phàn nàn giảm thị lực nhìn gần ánh sáng không đủ Khám đáy mắt thấy vùng teo xuất có hình thái tổn thương nhỏ trắng, hình tròn, hình van đơi có hình đa vòng Những vùng thường nhạt vùng võng mạc lành lân cận Khi teo rõ nhìn thấy mạch máu lớn hắc mạc ngang qua vùng thối hóa Chụp đáy mắt lọc ánh sáng đỏ cho thấy rõ ranh giới vùng teo Chụp mạch huỳnh quang thường không cần thiết Trên OCT vùng teo cho hình ảnh tăng phản quang, lõm sâu, giải tăng phản quang dầy lan rộng phía sau cho thấy hình ảnh võng mạc bị mỏng Tiến triển hình thái teo thường lan rộng bề mặt Tiến triển thường chậm liên tục ngăn hay hạn chế.Tân mạch thường xuất hình thái teo với tỷ lệ từ 10-20% vòng năm Thể ướt hay gọi thể tân mạch: Thể bệnh biểu bong biểu mô sắc tố, bong dịch võng mạc, tân mạch võng mạc, gây phù xuất huyết phá huỷ chức hồng điểm nhanh Thể có triệu chứng lâm sàng sau 1.1 Triệu chứng năng: biểu hội chứng hồng điểm - Nhìn mờ: bệnh nhân nhìn mờ qua nhiều năm thối hóa tế bào biểu mô sắc tố tế bào cảm thụ võng mạc Bệnh nhân nhìn mờ nhanh đột ngột xuất huyết - Ám điểm: nhìn có chấm đen vùng tối trước mắt - Nhìn hình ảnh biến dạng, vật thu nhỏ lại, méo mó, giai ðoạn muộn thýờng khơng triệu chứng - Rối loạn màu sắc, thay đổi định khu màu sắc Triệu chứng thực thể Tân mạch thường khó quan sát lâm sàng, biểu thông đánh giá qua triệu chứng gián tiếp dấu hiệu tổn thương kèm - Test Amsler: Sử dụng test để đáng giá bệnh nhân có tổn thương vùng hồng điểm nghi tân mạch theo qui trình sau: + Để hình kẻ ngang tầm mắt bệnh nhân cách mắt khoảng 30cm + Đeo kính đọc sách bệnh nhân (nếu có) + Che mắt bệnh nhân hướng dẫn bệnh nhân nhìn vào điểm trung tâm bảng + Ghi nhận hàng hình vng + Kiểm tra lặp lại với mắt lại Test âm tính: mắt khơng có tổn thương tất đường kẻ đường thẳng hình vng có kích thước Test dương tính: Mắt nghi có tân mạch biến dạng đường kẻ biến dạng, mờ màu hay có vùng tối hay vùng mờ - Các dấu hiệu gián tiếp tân mạch: + Bong biểu mô sắc tố: bong tách lớp biểu mô sắc tố võng mạc dịch Vùng biểu mô sắc tố nhơ lên (đội nhẹ võng mạc) có ranh giới rõ, hình tròn, màu vàng, kích thước nhỏ vừa (thường nhỏ đường kính gai thị) với drusen mềm Bong biểu mô sắc tố báo trước tân mạch hắc mạc phát triển Bong biểu mô sắc tố đơn phối hợp với bong dịch võng mạc + Bong dịch võng mạc: thường nằm trung tâm hồng điểm, có hình bầu dục hình tròn, kích thước thường lớn đường kính gai + Xuất huyết võng mạc: xuất huyết thường nằm sâu trung tâm hoàng điểm, số trường hợp ngồi hồng điểm Có thể đám xuất huyết nhiều đám nối tuổi khác nhau, kích thước khơng đều, bờ rõ + Phù hồng điểm: hoàng điểm phù nhạt màu, tăng chiều dày ánh trung tâm + Xuất tiết: lắng đọng lipoprotein có màu vàng mức độ nhiều ít, xuất tiết tiêu để lại đám sắc tố màu sẫm võng mạc xung quanh - Các dấu hiệu tổn thương kèm theo: + Drusen: tổn thương điển hình bệnh hồng điểm liên quan đến tuổi (giai đoạn sớm thối hóa hồng điểm tuổi già) lắng đọng lớp màng đáy biểu mô sắc tố lớp collagen màng Bruch Có nhiều dạng khác nhau: dạng cứng, dạng mềm, dạng hợp lưu, dạng canxi hóa, dạng nốt (hay người trẻ có tính chất gia đình Người ta phân loại dạng: dạng hạt kê (drusen cứng); dạng hỗn hợp, dạng drusen dịch (drusen mềm) Người ta thấy thành phần drusen bao gồm: lipide, polysacharide, glucosaminoglycans protein + Biến đổi biểu mô sắc tố gồm: di thực sắc tố teo biểu mô sắc tố Di thực sắc tố biểu chết tế bào sắc tố, sắc tố gồm tế bào mà tế bào biểu mô sắc tố thực bào, đặc điểm: chấm màu nâu, bờ không đều, thường liên kết với tạo thành mảng nhỏ khơng có sắc tố xung quanh Các chấm sắc tố nằm xen kẽ với đám biểu mô sắc tố phối hợp với druen cứng, mềm Teo biểu mô sắc tố: mảng tổn thương trung tâm màu nhạt võng mạc xung quanh, có hình tròn hình bầu dục Qua nhìn thấy mạch máu hắc mạc + Sẹo xơ: vùng võng mạc bệnh lý màu vàng xám, thường đội nhẹ võng mạc so với vùng võng mạc lành 3 2 Hình a Drusen (1), XH (2), bong TDVMTTT (3) Hình b Drusen (1), XH VM (2), VM (3) 10 Hình c XH VM (1), VM (2) Hình d XH VM mức độ nhiều 1 Hình e Drusen (1), bong BMST(2) Hình f XH VM (1), bong TDVMTT (2), biến đổi BMST (3) Hình 1.1 Các hình ảnh tổn thương AMD tân mạch Triệu chứng cận lâm sàng Dựa xét nghiệm cận lâm sàng phân theo hình thái tân mạch sau Tân mạch nhìn thấy Các tân mạch có nguồn gốc từ hắc mạc xuyên qua màng Bruch phát triển xuống biểu mô sắc tố và/ lớp võng mạc Rosenfeld PJ, Moshfeghi AA, Puliafito CA (2005) Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (avastin) for neovascular age-related macular degeneration Ophthalmic Surg Lasers Imaging, 36(4), 331-335 10 Brown DM, Michels M, Kaiser PK, Heier JS, Sy JP, Ianchulev T (2009) Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: Two-year results of the ANCHOR study Ophthalmology, 116(1), 57-65 e55 11 Chen JC, Fitzke FW, Pauleikhoff D, Bird AC (1992) Functional loss in age-related Bruch's membrane change with choroidal perfusion defect Invest Ophthalmol Vis Sci, 33(2), 334-340 12 Wang H, Ninomiya Y, Sugino IK, Zarbin MA (2003) Retinal pigment epithelium wound healing in human Bruch's membrane explants Invest Ophthalmol Vis Sci, 44(5), 2199-2210 13 Schwesinger C, Yee C, Rohan RM, Joussen AM, Fernandez A, Meyer TN, Poulaki V, Ma JJ, Redmond TM, Liu S et al (2001) Intrachoroidal neovascularization in transgenic mice overexpressing vascular endothelial growth factor in the retinal pigment epithelium Am J Pathol, 158(3), 1161-1172 14 Malek G, Johnson LV, Mace BE, Saloupis P, Schmechel DE, Rickman DW, Toth CA, Sullivan PM, Bowes Rickman C (2005) Apolipoprotein E allele-dependent pathogenesis: a model for agerelated retinal degeneration Proc Natl Acad Sci U S A, 102(33), 11900-11905 15 Rudolph C, Hegazy AN, von Neuhoff N, Steinemann D, Schrock E, et al (2005) Cytogenetic characterization of a BCR-ABL transduced mouse cell line Cancer genetics and cytogenetics, 161(1), 51-56 16 Husain D, Ambati B, Adamis AP, Miller JW (2002) Mechanisms of age-related macular degeneration Ophthalmol Clin North Am, 15(1), 87-91 17 Lip PL, Blann AD, Hope-Ross M, Gibson JM, Lip GY (2001) Agerelated macular degeneration is associated with increased vascular endothelial growth factor, hemorheology and endothelial dysfunction Ophthalmology, 108(4), 705-710 18 Lopez PF, Sippy BD, Lambert HM, Thach AB, Hinton DR (1996) Transdifferentiated retinal pigment epithelial cells are immunoreactive for vascular endothelial growth factor in surgically excised age-related macular degeneration-related choroidal neovascular membranes Invest Ophthalmol Vis Sci, 37(5), 855-868 19 Kvanta A, Algvere PV, Berglin L, Seregard S (1996) Subfoveal fibrovascular membranes in age-related macular degeneration express vascular endothelial growth factor Invest Ophthalmol Vis Sci, 37(9), 1929-1934 20 Abdelhakim MA, Macky TA, Mansour KA, Mortada HA (2011) Bevacizumab (Avastin) as an adjunct to vitrectomy in the management of severe proliferative diabetic retinopathy: a prospective case series Ophthalmic Res, 45(1), 23-30 21 Rakic JM, Lambert V, Devy L, Luttun A, Carmeliet P, Claes C, et al (2003) Placental growth factor, a member of the VEGF family, contributes to the development of choroidal neovascularization Invest Ophthalmol Vis Sci, 44(7), 3186-3193 22 Ferrara N From the discovery of vascular endothelial growth factor to the introduction of avastin in clinical trials - an interview with Napoleone Ferrara by Domenico Ribatti Int J Dev Biol, 55(4-5), 383-388 23 Ferrara N (2004) Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress Endocr Rev, 25(4), 581-611 24 Shahar J, Avery RL, Heilweil G, Barak A, Zemel E, Lewis GP, Johnson PT, Fisher SK, Perlman I, Loewenstein A (2006) Electrophysiologic and retinal penetration studies following intravitreal injection of bevacizumab (Avastin) Retina, 26(3), 262-269 25 Heiduschka P, Fietz H, Hofmeister S, Schultheiss S, Mack AF, Peters S, Ziemssen F, Niggemann B, Julien S, Bartz-Schmidt KU et al (2007) Penetration of bevacizumab through the retina after intravitreal injection in the monkey Invest Ophthalmol Vis Sci, 48(6), 2814-2823 26 Krohne TU, Eter N, Holz FG, Meyer CH (2008) Intraocular pharmacokinetics of bevacizumab after a single intravitreal injection in humans Am J Ophthalmol, 146(4), 508-512 27 Zhu Q, Ziemssen F, Henke-Fahle S, Tatar O, Szurman P, Aisenbrey S, Schneiderhan-Marra N, Xu X, Grisanti S (2008) Vitreous levels of bevacizumab and vascular endothelial growth factor-A in patients with choroidal neovascularization Ophthalmology, 115(10), 1750-1755, 1755 e1751 28 Miyake T, Sawada O, Kakinoki M, Sawada T, Kawamura H, Ogasawara K, Ohji M (2010) Pharmacokinetics of bevacizumab and its effect on vascular endothelial growth factor after intravitreal injection of bevacizumab in macaque eyes Invest Ophthalmol Vis Sci, 51(3), 1606-1608 29 Bakri SJ, Snyder MR, Reid JM, Pulido JS, Ezzat MK, Singh RJ (2007) Pharmacokinetics of intravitreal ranibizumab (Lucentis) Ophthalmology, 114(12), 2179-2182 30 Beer PM, Wong SJ, Hammad AM, Falk NS, O'Malley MR, Khan S (2006) Vitreous levels of unbound bevacizumab and unbound vascular endothelial growth factor in two patients Retina, 26(8), 871-876 31 Luthra S, Narayanan R, Marques LE, Chwa M, Kim DW, Dong J, Seigel GM, Neekhra A, Gramajo AL, Brown DJ et al (2006) Evaluation of in vitro effects of bevacizumab (Avastin) on retinal pigment epithelial, neurosensory retinal, and microvascular endothelial cells Retina, 26(5), 512-518 32 Manzano RP, Peyman GA, Khan P, Kivilcim M (2006) Testing intravitreal toxicity of bevacizumab (Avastin) Retina, 26(3), 257-261 33 Kaempf S, Johnen S, Salz AK, Weinberger A, Walter P, Thumann G (2008) Effects of bevacizumab (Avastin) on retinal cells in organotypic culture Invest Ophthalmol Vis Sci, 49(7), 3164-3171 34 Michels S, Rosenfeld PJ, Puliafito CA, Marcus EN, Venkatraman AS (2005) Systemic bevacizumab (Avastin) therapy for neovascular agerelated macular degeneration twelve-week results of an uncontrolled open-label clinical study Ophthalmology, 112(6), 1035-1047 35 Rosenfeld PJ, Fung AE, Puliafito CA (2005) Optical coherence tomography findings after an intravitreal injection of bevacizumab (avastin) for macular edema from central retinal vein occlusion Ophthalmic Surg Lasers Imaging, 36(4), 336-339 36 Bashshur ZF, Haddad ZA, Schakal A, Jaafar RF, Saab M, Noureddin BN (2008) Intravitreal bevacizumab for treatment of neovascular agerelated macular degeneration: a one-year prospective study Am J Ophthalmol, 145(2), 249-256 37 Aisenbrey S, Ziemssen F, Volker M, Gelisken F, Szurman P, Jaissle G, Grisanti S, Bartz-Schmidt KU (2007) Intravitreal bevacizumab (Avastin) for occult choroidal neovascularization in age-related macular degeneration Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 245(7), 941-948 38 Chen CY, Wong TY, Heriot WJ (2007) Intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular age-related macular degeneration: a shortterm study Am J Ophthalmol, 143(3), 510-512 39 Spaide RF, Laud K, Fine HF, Klancnik JM, Jr., Meyerle CB, Yannuzzi LA, Sorenson J, Slakter J, Fisher YL, Cooney MJ (2006) Intravitreal bevacizumab treatment of choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration Retina, 26(4), 383-390 40 Bashshur ZF, Haddad ZA, Schakal AR, Jaafar RF, Saad A, Noureddin BN (2009) Intravitreal bevacizumab for treatment of neovascular agerelated macular degeneration: the second year of a prospective study Am J Ophthalmol, 148(1), 59-65 e51 41 Arevalo JF, Sanchez JG, Wu L, Berrocal MH, Alezzandrini AA, et al (1981) Intravitreal bevacizumab for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration at twenty-four months: the Pan-American Collaborative Retina Study Ophthalmology, 117(10), 1974-1981, e1971 42 Tufail A, Patel PJ, Egan C, Hykin P, da Cruz L, Gregor Z, Dowler J, Majid MA, Bailey C, Mohamed Q et al Bevacizumab for neovascular age related macular degeneration (ABC Trial): multicentre randomised double masked study BMJ, 340, c2459 43 Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration N Engl J Med, 364(20), 1897-1908 44 Jaffe GJ, Martin DF, Toth CA, Daniel E, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Huang J Macular morphology and visual acuity in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials Ophthalmology, 120(9), 1860-1870 45 Day S, Acquah K, Mruthyunjaya P, Grossman DS, Lee PP, Sloan FA (2011) Ocular complications after anti-vascular endothelial growth factor therapy in Medicare patients with age-related macular degeneration Am J Ophthalmol, 152(2), 266-272 46 Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E (2006) The International Intravitreal Bevacizumab Safety Survey: using the internet to assess drug safety worldwide The British journal of ophthalmology, 90(11), 1344-1349 47 Wu L, Martinez-Castellanos MA, Quiroz-Mercado H, Arevalo JF, Berrocal MH, Farah ME, Maia M, Roca JA, Rodriguez FJ (2008) Twelve-month safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin): results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle, Ophthalmologie, 246(1), 81-87 48 Modarres M, Naseripour M, Falavarjani KG, Nikeghbali A, Hashemi M, Parvaresh MM (2009) Intravitreal injection of 2.5 mg versus 1.25 mg bevacizumab (Avastin) for treatment of CNV associated with AMD Retina, 29(3), 319-324 49 Ehrlich R, Weinberger D, Priel E, Axer-Siegel R (2008) Outcome of bevacizumab (Avastin) injection in patients with age-related macular degeneration and low visual acuity Retina, 28(9), 1302-1307 50 El Matri L, Bouraoui R, Chebil A, Kort F, Bouladi M, Limaiem R, Landoulsi H Bevacizumab injection in patients with age-related macular degeneration associated with poor initial visual acuity J Ophthalmol, 2012, 861384 51 Wu L, Arevalo JF, Maia M, Berrocal MH, Sanchez J, Evans T (2009) Comparing outcomes in patients with subfoveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration treated with two different doses of primary intravitreal bevacizumab: results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) at the 12-month follow-up Jpn J Ophthalmol, 53(2), 125-130 52 Algvere PV, Steen B, Seregard S, Kvanta A (2008) A prospective study on intravitreal bevacizumab (Avastin) for neovascular agerelated macular degeneration of different durations Acta Ophthalmol, 86(5), 482-489 53 Lazic R, Gabric N (2007) Intravitreally administered bevacizumab (Avastin) in minimally classic and occult choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 245(1), 68-73 54 Finger RP, Wickremasinghe SS, Baird PN, Guymer RH (2014) Predictors of anti-VEGF treatment response in neovascular agerelated macular degeneration Survey of ophthalmology, 59(1), 1-18 55 Orlin A, Hadley D, Chang W, Ho AC, Brown G, Kaiser RS, Regillo CD, Godshalk AN, Lier A, Kaderli B et al (2012) Association between high-risk disease loci and response to anti-vascular endothelial growth factor treatment for wet age-related macular degeneration Retina, 32(1), 4-9 56 Lux A, Llacer H, Heussen FM, Joussen AM (2007) Non-responders to bevacizumab (Avastin) therapy of choroidal neovascular lesions Br J Ophthalmol, 91(10), 1318-1322 57 Kolb S, Menghini M, Barthelmes D, Sutter F, Kurz-Levin M (2012) The predictive value of OCT characteristics for the visual outcome in neovascular AMD Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde, 229(4), 343-347 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh thối hóa hoàng điểm tuổi già thể lâm sàng 1.1.1 Thể khô: 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh thối hóa hồng điểm tuổi già thể tân mạch 14 1.1.3 Vai trò VEGF bệnh sinh AMD tân mạch 15 1.2 Các phương pháp điều trị thối hóa hoàng điểm tuổi già thể tân mạch 19 1.2.1 Điều trị quang đông 19 1.2.2 Phương pháp điều trị nhiệt xuyên đồng tử TTT 1.2.3 Phương pháp điều trị quang động 1.2.4 Phẫu thuật điều trị AMD 19 20 20 1.2.5 Tiêm nội nhãn corticosteroid 21 1.2.6 Tiêm nội nhãn thuốc ức chế VEGF 21 1.3 Bevacizumab ứng dụng lâm sàng 1.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm 1.3.2 Nghiên cứu lâm sàng 22 22 25 1.3.3 Nghiên cứu hiệu điều trị Bevacizumab 1.3.4 Tác dụng khơng mong muốn 27 31 1.3.5 Vai trò điều trị bevacizumab bệnh lý AMD thể tân mạch 34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu 36 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 36 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 36 2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đốn tân mạch 37 2.1.4 Chia nhóm bệnh nhân nghiên cứu 37 2.1.5 Địa điểm thời gian nghiên cứu 38 2.2 Phương pháp nghiên cứu 38 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 38 2.2.2 Cỡ mẫu chọn mẫu 38 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 39 2.2.4 Quy trình tiến hành nghiên cứu 40 2.2.5 Biến số/chỉ số nghiên cứu 43 2.5.6 Xử lý liệu phân tích số liệu 53 2.5.7 Đạo đức nghiên cứu:54 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 55 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 55 3.2 Hình thái lâm sàng bệnh 3.2.1 Dấu hiệu 58 3.2.2 Dấu hiệu thực thể 59 58 3.2.3 Kết xuất huyết võng mạc kích thước tổn thương60 3.2.4 Tổn thương chụp mạch huỳnh quang 3.2.5 Thị lực trước điều trị 63 3.3 Hiệu điều trị 64 3.3.1 Thay đổi mặt giải phẫu 64 3.3.2 Thay đổi thị lực 67 3.3.3 Tai biến, biến chứng phương pháp 69 3.4 Một số yếu tố liên quan đến hiệu điều trị 71 62 3.4.1 Yếu tố ảnh hưởng đến thay đổi chiều dày võng mạc 3.4.2 Yếu tố ảnh hưởng đến thay đổi thị lực 78 71 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 86 4.1.Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị 86 4.1.1 Đặc điểm tuổi 86 4.1.2 Đặc điểm giới: 88 4.1.3 Đặc điểm nghề nghiệp: 89 4.1.4 Đặc điểm số khối thể: 89 4.1.5 Đặc điểm tiền sử: 90 4.2 Hiệu điều trị phương pháp 92 4.2.1 Kết chức 92 4.2.2 Kết giải phẫu 95 4.2.3 Tai biến biến chứng phương pháp 98 4.3 Một số yếu tố liên quan đến hiệu điều trị 99 4.3.1 Các yếu tố liên quan tới giải phẫu 100 4.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết chức 101 KẾT LUẬN104 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Độ tuổi trung bình 55 Bảng 3.2: Phân bố giới, nghề nghiệp .55 Bảng 3.3: Một số đặc điểm đối tượng nghiên cứu .56 Bảng 3.4: Tiền sử bệnh 57 Bảng 3.5: Dấu hiệu 58 Bảng 3.6: Dấu hiệu thực thể 59 Bảng 3.7: Kích thước xuất huyết .60 Bảng 3.8: Kích thước tổn thương 60 Bảng 3.9: Thủy tinh thể 61 Bảng 3.10: Thị lực trước điều trị .63 Bảng 3.11: Độ dày võng mạc trung bình OCT trước điều trị 63 Bảng 3.12: Giá trị trung bình độ dày võng mạc qua thời gian 64 Bảng 3.13: Thay đổi thị lực theo thời gian 67 Bảng 3.14: Sự thay đổi thị lực trước sau can thiệp 18 tháng .68 Bảng 3.15: Các tai biến phương pháp tiêm .69 Bảng 3.16: Các biến chứng phương pháp 70 Bảng 3.17: Sự thay đổi OCT theo nhóm điều trị .71 Bảng 3.18: Thay đổi OCT theo hình thái tân mạch 73 Bảng 3.19: Thay đổi OCT theo kích thước tổn thương 75 Bảng 3.20: Mô hình hồi quy đa biến chiều dày võng mạc thời điểm cuối can thiệp .77 Bảng 3.21: Thay đổi thị lực theo nhóm điều trị .78 Bảng 3.22: Trung bình thị lực LogMar theo hình thái tân mạch 80 Bảng 3.23: Thay đổi thị lực trung bình theo kích thước tổn thương 82 Bảng 3.24: Mơ hình hồi quy đa biến thị lực LogMar thời điểm cuối sau can thiệp 84 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Giá trị trung bình độ dày võng mạc qua thời gian 65 Biểu đồ 3.2: Giá trị trung bình OCT điểm bắt đầu can thiệp OCT Thời điểm cuối .66 Biểu đồ 3.3: Thay đổi thị lực theo thời gian 68 Biểu đồ 3.4: Thay đổi OCT theo thời gian .72 Biểu đồ 3.5: thay đổi chiều dày võng mạc qua thời gian theo hình thái tân mạch 74 Biểu đồ 3.6: Thay đổi OCT theo kích thước tổn thương 76 Biểu đồ 3.7: Thay đổi thị lực Logmar theo nhóm dùng thuốc 79 Biểu đồ 3.8: thay đổi thị lực qua thời gian theo hình thái tân mạch 81 Biểu đồ 3.9: Sự thay đổi thị lực LogMar qua thời gian theo phân nhóm kích thước tổn thương 83 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các hình ảnh tổn thương AMD tân mạch 10 Hình 1.2 Tân mạch ẩn 13 Hình 1.3 Tân mạch hỗn hợp- 13 Hình 1.4 Hình thái tân mạch chụp mạch kí huỳnh quang 14 Hình 1.5 Sơ đồ sinh bệnh học AMD tân mạch .15 Hình 1.6 Vai trò VEGF tiến triển bệnh AMD tân mạch 17 Hình 1.7 Kết chức nghiên cứu CATT .31 Hình 2.1 Bong biểu mô sắc tố 50 Hình 2.2 Bong dịch võng mạc .50 ... có nghiên cứu Việt nam hướng điều trị chúng tơi định tiến hành Nghiên cứu hiệu sử dụng Bevacizumab tiêm nội nhãn điều trị thối hố hồng điểm tuổi già thể tân mạch nhằm xây dựng quy trình sử dụng. .. tuổi già Trong nghiên cứu lâm sàng Mỹ năm 2011, nghiên cứu hồ sơ hồi cứu bệnh nhân điều trị tiêm nội nhãn thuốc chống tăng sinh tân mạch điều trị thối hóa hồng điểm tuổi già thể tân mạch thuốc pegaptanib,... Cơ chế bệnh sinh thối hóa hồng điểm tuổi già thể tân mạch vai trò VEGF 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh thối hóa hoàng điểm tuổi già thể tân mạch Mặc dù nhiều khía cạnh sinh bệnh học AMD thể tân mạch chưa