Ung thư hắc tố

UNG THƯ HẮC TỐ Dịch tễ học Melanoma, hay gọi melanoma ác tính, ung thư phát triển từ bào chứa sắc tố - melanocytes Melanoma điển hình thường xuất phát từ da xuất phát miệng, ruột non mắt Tuổi trung bình chẩn đốn 58 tuổi, tỉ lệ mắc đặt tối đa tuổi 90 Trên giới, gần 85% ung thư hắc tố phát nước phát triển Tại Mỹ, năm 2014, khoảng 76.100 trường hợp mắc ung thư hắc tố chẩn đoán, trở thành ung thư phổ biến thứ nam giới thứ nữ giới Ước tính có 2,9% nam giới da trắng Mỹ 1,9% nữ giới da trắng Mỹ mắc ung thư hắc tố Tỷ lệ xuất ung thư hắc tố da tăng 2,1% với nam 2,3% với nữ năm Mỹ Tại Pháp, năm 2000, ước tính số lượng ca mắc 7231 58% phụ nữ, melanoma chiếm 2,6% tổng số ung thư có Melanoma nguyên nhân gây 1362 ca tử vong 52% nam giới Tại châu Âu, đặc biệt nước Thụy Sỹ, Thụy Điển, Na Uy, Đan Mạch hay gặp melanoma Tỉ lệ mắc melanoma tăng nam nữ trưởng thành thập kỉ gần gia tăng hoạt động giải trí ngồi trời, tỉ lệ mắc trung bình năm gần 6% nam 4% nữ Nam giới sinh năm 1950 có nguy mắc melanoma da ác tính cao gấp 10 lần nam giới sinh năm 1910, nữ giới số lần Yếu tố nguy bệnh: Tổn thương xuất da trước hồn tồn bình thường, hay đến từ bất thường có trước vết chàm loạn sản, bẩm sinh hay tất tổn thương lành tính Xác định đối tượng nguy cao bao gồm cháy nắng, hội chứng chàm da loạn sản, vết bỏng nước cháy nắng, suy giảm miễn dịch, tiền sử điều trị thuốc chữa bạch biến với phơi nhiễm tia UV-A, phơi nhiễm với UV làm rám da, mức kinh tế xã hội tăng, tiền sử gia đình với bố mẹ hay hệ mặc melanoma Thể gia đình gặp melanoma (4%) xem xét thực bố mẹ bị melanoma, nên cần thăm khám da cho tất thành viên gia đình sống gần gũi thường xuyên Các yếu tố liên quan tới ngoại mắt xanh biển hay xám, tóc vàng hay đỏ, da trắng, người nhạy cảm mạnh với ánh nắng mặt trời và/hoặc rám da, có nguy cao bị bệnh Ngoài ra, tiền sử cá nhân bị ung thư da, xuất số lượng lớn vết chàm melanin, chàm melanin thời thơ ấu bệnh khô da nhiễm sắc yếu tố làm tăng nguy mắc bệnh Melanoma phát triển cá thể nào, song tỉ lệ mắc melanoma lòng bàn chân người da đen người da trắng Phân tích đa biến kết luận yếu tố ảnh hưởng độc đến nguy melanoma:  Tiền sử gia đình mắc melanoma ác tính  Sản phẩm biểu bì (lơng, tóc ) có màu vàng hay đỏ  Nhiều nốt màu (tàn nhan) nửa bề mặt lưng  Tiền sử đợt cháy nắng trước 20 tuổi  Làm việc trời năm nhiều hơn, thời thiếu niên  Xuất dày dừng actine da Những cá thể xuất yếu tố có nguy mắc melanoma cao gấp 3,5 lần dân số bình thường 20 lần có nhiều yếu tố Việc sống gần đường xích đạo, làm việc ngồi trời hay có thú vui giải trí ngồi trời làm tăng nguy Bệnh nhân bị melanoma có nguy phát triển vị trí khác, với tỉ lệ mắc trung bình khoảng 10-15% Dự phòng bảo vệ khỏi ánh sáng: Trong biện pháp dự phòng bảo vệ khỏi ánh sáng yếu tố dự phòng quan trọng Tại Úc, tỉ lệ sử dụng kem chống nắng người dân tăng ghi nhân thấy tỉ lệ mắc melanoma bắt đầu sụt giảm Các biện pháp tránh nắng khác bao gồm: mặc quần áo bảo vệ, không phơi nắng hàng vào ngày sử dụng thường xuyên kem chống nắng có độ bảo vệ cao Sinh bệnh học Trong ung thư hắc tố có thay đổi số lượng NST: 9p (81%) chứa locus CDKN2A, 10q (63%) chứa locus PTEN Mất locus CDKN2A tăng ức chế phosphoryl hóa Rb làm cho tế bào tiếp tục giai đoạn G1 đến S Trong PTEN làm tăng ức chế PI3K Các đột biến làm tăng hoạt động chức liên quan tới thay BRAF V600E (40-50%) kích hoạt đột biến NRAS (15-20%) Cả đột biến BRAF NRAS làm tăng tín hiệu qua đường MAPK (TERT) Gần đây, đột biến promoter telomerase liên quan đến mã hóa ngược (TERT) dẫn tới tăng phiên mã TERT tạo điều kiện hình thành tế bào u phát gần 71% Mô bệnh học Melanoma đặc trưng tăng sản tế bào sản sinh melanine Các tế bào tìm thấy lớp đáy biểu bì da có vai trò sản sinh melanin có vai trò việc hấp thụ tia UV làm giảm nguy gây ung thư da Lớp sừng Thượng bì Lớp bóng Trung bì Lớp tế bào hạt Hạ bì Lớp tế bào gai Tế bào đáy Hình 1: Cấu trúc da Có loại melanoma ác tính ung thư hắc tố phát triển bề mặt (SSM 1), Ung thư hắc tố dạng nốt (NM2), dạng nốt ruồi chi (ALM3), ung thư hắc tố dạng Lentigo (LMM4)  Mô bệnh học SSM có hình ảnh tế bào melanin phát triển rải rác lớp biểu bì Hình 2: Mơ bệnh học thể SSM  Mô bệnh học NM: Phát triển theo chiều dọc sớm, biểu bì mỏng loét, thành phần hạ bì bao gồm nốt sần tế bào u với đường viền đẩy lên Hình 3: Mơ bệnh học thể NM  Mơ bệnh học ALM: Đặc trưng tế bào melanocyte khơng điển hình, đơn lể nằm rải rác dọc theo lớp biểu bì Hình 4: Mơ bệnh học melanocyte  Mô bệnh học LMM tế bào melanin phát triển rải rác màng đáy biểu bì nên khó phân biệt tổn thương vùng da lành Hình 5: Mơ bệnh học thể lentigo Một số marker S100, HMB45 hay Mel45 giúp chẩn đoán melanoma Tiến triển tự nhiên  Xâm lấn chỗ Ngoại trừ melanoma khởi đầu lan sâu theo chiều dọc (VD: NM), thể khác bắt đầu phát triển theo chiều ngang bề mặt, biểu bì, giữ cho u nằm xa đường dẫn lưu bạch mạch tĩnh mạch thời gian dài, tránh nguy di thời gian Sau đó, xâm lấn lớp hạ bì đến lớp mỡ da làm tăng nguy chia cắt, giải thích dày lên u tiên lượng xấu  Xâm lấn bạch huyết Di hạch vùng xuất khoảng 20% số melanoma Nguy tổn thương đến bạch mạch có liên quan đến dày lên u Nó bắt đầu khối u dày mm trở nên nghiêm trọng đạt 4mm Những nốt chuyển tiếp di da xung quanh u nguyên phát nằm đường bạch mạch Chúng nốt xen vào lớp hạ bì  Di căn: Di hay gặp phổi, não gan Biểu lâm sàng SSM chiếm 65%, thường gặp bệnh nhân tiếp xúc nhiều với ánh sáng mặt trời có nhiều nốt ruồi (melanocytic naevi) Thể thường gặp sau chàm da có từ trước Có thể gặp lứa tuổi song thấy trước tuổi dậy SSM phát triển kiểu vòng tròn lan bề mặt, rải rác đốm màu nâu, đen, đơi có vùng sắc tố, gọi “vùng thối triển”, sau đốm phát triển sâu xuống, trở nên nốt hóa Hình 6: Melanoma phát triển bề mặt Dạng NM chiếm 20%, có xu hướng phát triển mạnh Thường biểu tổn thương gồ, màu đen hay nâu, loét bề mặt chảy máu, bao quanh quầng viêm Phát triển nhanh kích thước, lan dọc sâu xuống từ đầu, nguy xâm lấn mạch máu, bạch huyết sớm Thường gặp vùng da lành vùng không tiếp xúc với ánh nắng, đặc biệt thân Hình 7: Melanoma thể nốt Dạng ALM chiếm khoảng 10% thường gặp lòng bàn tay, bàn chân, móng, chúng thường liên quan tới tuyến mồ hôi Dấu hiệu Hutchinson dấu hiệu cảnh báo Tia cực tím khơng gây nên ALM tỷ lệ gần giống sắc tộc khác Hình 8: Melanoma biểu móng chân Hình 9: Melanoma chi Dạng LMM chiếm 5% lại, chúng thường phát triển chủ yếu bề mặt, tiến triển chậm người già (thường từ – 15 năm trước hình thành melanoma), thường gặp vùng mặt, má thái dương Đó mảng đa sắc, màu be hay nâu, mảnh, lan tăng dần xương gò mà hay thái dương Melanoma xuất có dày lên hay chồi lên bất thường xuất từ trước, không phát triển từ tổn thương nốt ruồi trước Hình 10: Ung thư hắc tố dạng Lentigo Trong số type desmoplastic melanoma chiếm 37-68%, thường vùng đầu cổ Chúng đặc trưng phát triển dọc theo dây TK có tỷ lệ tái phát cao Các dấu hiệu chẩn đoán sớm melanoma dựa vào quy tắc “ABCDE” sau:  Asymmetry – bất đối xứng: phần lớn tổn thương bắt đầu phát triển không đối xứng  Border is irregular – bờ không đều: tăng trưởng không đối xứng khiến cho bờ u không  Color is varied – màu sắc khơng nhất: với lí trên, màu sắc tổn thương đa dạng với sắc thái đen, nâu  Diameter – đường kính: tổn thương có tính chất ABC vừa mơ tả có đường kính lớn dài 6mm phải xem xét nghi ngờ melanoma  Evoling – tổn thương thay đổi theo thời gian Bất đối xứng Bờ không Màu sắc Tiến triển theo thời gian Hình 11: Melanoma Đường kính >6mm Tuy nhiên, khơng có dấu hiệu kể đặc trưng bệnh đơi khó chẩn đốn phân biệt với chàm da khơng điển hình có màu sắc không bờ không Trong trường hợp có dấu hiệu thay đổi gợi ý ác tính chàm da ngứa, chảy máu, loét, đổi màu sắc kích thước cần tiến hành sinh thiết chẩn đoán Melanoma thường dạng nốt hay loét Triệu chứng đa dạng, melanoma vơ sắc dạng u hạt sinh mủ carcinome tế bào đáy Melanoma giống với chứng dày sừng tiết bã nhờn, chàm da melamin, nốt ruồi son hay chấm tàn nhàn Phương pháp chẩn đoán Khi có tổn thương sắc tố nghi ngờ ung hắc tố cần thăm khám lâm sàng soi da kính hiển vi bác sĩ có kinh nghiệm Tuy nhiên, tiêu chuẩn chẩn đoán xác định phải dựa xét nghiệm mơ bệnh học, tiến hành phương pháp cạo bề mặt sinh thiết lỗ (shave and punch biopsy), song khơng lấy hết chiều sâu tổn thương Vì vậy, hiệp hội Da liễu Anh Mỹ hướng dẫn nên cắt trọn tổn thương để chẩn đoán Trước sinh thiết cần chụp ảnh để ghi lại vị trí đặc điểm tổn thương để có kế hoạch phẫu thuật cắt bỏ Với bệnh nhân ung thư hắc tố khơng có triệu chứng xét nghiệm máu chẩn đốn hình ảnh không cần thiết X-quang ngực, cắt lớp vi tính, PET/CT, siêu âm có tỷ lệ dương tính giả cao độ nhạy thấp với di tiềm ẩn Chẩn đoán giai đoạn Tỷ lệ sống năm với T1N0M0 khoảng 97%, với T4N0M0 53% Tỷ lệ sống năm dao động từ 70% với T1-4N1aM0 đến 39% với T1-4N3M0 Tỷ lệ sống sau năm 62% với M1a, 53% vơi M1b 33% với M1c Bảng 1: Phân loại theo AJCC 2010 T Độ dày mm Tis T1 Loét/ phân chia NA ≤1.00 NA A Không loét mật độ 4 M M0 M1 M2 M3 without metastatic node NA Vị trí Không di Da, da, hạch Phổi Tất nội tạng khác Giai đoạn lâm sàng Tis N0 IA T1a N0 IB T1b N0 T2a N0 IIA T2b N0 Nồng độ LDH NA Bình thường Bình thường Cao Giai đoạn theo bệnh học Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 10 IIC T3a T3b T4a T4b N0 N0 N0 N0 M0 M0 M0 M0 III Bất kỳ T >N0 M0 IIB IIB IIC IIIA IIIB IIIC IV Bất kỳ T Bất kỳ N M1 IV T3a T3b T4a T4b T1-4a T1-4a T1-4b T1-4b T1-4a T1-4a T1-4a T1-4b T1-4b T1-4b Bất kỳ N0 N0 N0 N0 N1a N2a N1a N2a N1b N2b N2c N1b N2b N2c M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 N3 M0 T Bất kỳ Bất kỳ T N M1 Chẩn đoán phân biệt Melanoma cần chẩn đoán phân biệt với nhiều loại tổn thương sắc tố khác da, đặc biệt lưu ý trường hợp melanoma không sắc tố Những trường hợp khó phân biệt cần phải dựa vào mô bệnh học Những tổn thương sắc tố không tế bào melanin như:  Mụn cơm tăng tiết bã nhờn, dạng hạt, nâu hay vàng, không thâm nhiễm  U xơ da, dạng nốt, tròn, phẳng  Adenome tuyến bán hủy, dạng nốt vòm, phơn phớt xanh, thường nằm hốc mắt Những tổn thương tế bào melanin chủ yếu chàm da tồn nhiều dạng:  Chàm da loạn sản (đối xứng, đều, nhất)  Chàm da Spitz (ở trẻ em, sần hồng hay đỏ, phẳng)  Chàm xanh người trẻ (sần xanh thẫm, phẳng) Điều trị chung 11 Điều trị chuẩn cho u hắc tố da phẫu thuật cắt bỏ Hiệp hội Da liễu Mỹ khuyến cáo diện cắt với u chỗ có đường kính 0,5-1 cm 0,5-1 cm Diện cắt đáy 1cm với u sâu 1mm, 1-2cm với u sâu 1- 2mm, 2cm với u sâu > 2mm Với dạng LMM cần cắt bỏ rộng Nên cắt bỏ sâu tới cân Tạo hình lại vùng cắt bỏ xét nghiệm diện cắt âm tính Đối với dạng LMM, xạ trị khuyến cáo để điều trị triệt Xạ trị bổ trợ tiến hành cho u có nguy cao gồm: độ sâu >4mm, loét, có u xung quanh, dạng desmoplastic melanoma có xâm lấn thần kinh tỷ lệ tái phát chỗ cao 10 Sinh thiết hạch cửa Ung thư hắc tố di theo hạch bạch huyết sau theo đường máu Với khối u có độ sâu trung bình có khả di hạch vùng nguy di xa Vì vậy, cần tiến hành sinh thiết hạch cửa sử dụng chất phóng xạ để đánh giá tình trạng di hạch Nhuộm hóa mơ miễn dịch hạch cửa áp dụng có tình trạng vi di hạch mà mơ bệnh học không phát Trong thử nghiệm đa trung tâm phẫu thuật vét hạch điều trị ung thư hắc tố gồm phần: cắt bỏ tổn thương sinh thiết hạch cửa sau vét hạch hệ thống hạch cửa dương tích, cắt bỏ rộng rãi vét hạch xuất tái phát hạch Sinh thiết hạch cửa cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ sống thêm sau 10 năm bệnh nhân có độ dày u trung bình (1,2 – 3,5mm), u có độ dày lớn (> 3,5mm), di hạch UICC (2015) khuyến cáo với khối u có bề dầy xâm nhập >0,75 – 1mm có loét cần tiến hành sinh thiết hạch cửa 11 Điều trị hạch cổ NCCN khuyến cáo bệnh nhân có hạch dương tính cần phẫu thuật vét hạch tồn Trên lâm sàng bệnh nhân có hạch dương tính tiếp hành xạ trị bổ trợ dựa vào yếu tố nguy cao: vị trí, kích thước, số lượng hạch, xâm lấn hạch 12 Điều trị toàn thân 12 Sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư hắc tố, NCCN khuyến cáo cần tiến hành theo dõi dựa đánh giá yếu tố nguy cơ, di ăn hạch Theo dõi cần tiến hành khám sức khỏe Vai trò chẩn đốn hình ảnh phát di nhiều tranh cãi thường tiến hành bệnh nhân có nguy cao GĐ III Cần điều trị toàn thân interferon alpha- 2B peginterferon alpha- 2B với bệnh nhân giai đoạn IIB, IIC, III Interferon alpha-2B liều cao cho thấy cải thiện thời gian sống không bệnh nhiên thời gian sống tồn nhiều tranh luận Khi điều trị interferon liều cao có tác dụng phụ mệt mỏi, đau cơ, sốt, xét nghiệm bất thường (tế bào máu, transamin), thần kinh Với bệnh nhân cần cân nhắc lợi ích rủi ro Peginterferon alpha- 2B cải thiện thời gian sống không bệnh khơng cải thiện thời gian sống tồn Với bệnh nhân di hạch sau phẫu thuật cắt bỏ, peg-interferon khơng khuyến cáo chưa có tác dụng rõ ràng Các bệnh nhân ung thư hắc tố di xa, liệu pháp điều trị miễn dịch điều trị đích có nhiều lợi ích đáng kể Điều trị miễn dịch giúp tăng miễn dịch ức chế chất điều hào miễn dịch cytotoxic T lymphocyte anti- gen4 (CTLA-4) thụ thể programmed cell death (PD-1) Ipilimumab kháng thể ức chế CTLA-4 cải thiện thời gian sống toàn Nivolumab ức chế PD-1 cải thiện thời gian sống toàn tỷ lệ đáng ứng cao khoảng 30%, tương tự pembrolizumab Cytokine interleukin-2 (IL-2) liệu pháp cũ lựa chọn với bệnh nhân khơng có bệnh lý nặng kèm theo Bệnh nhân có đột biến BRAF, liệu pháp điều trị đích chống lại đột biến BRAF phối hợp với MEK lựa chọn Điều trị đột biến BRAF (vemurafenib dabrafenib) chứng minh cải thiện thời gian sống tồn so với hóa trị MEK cải thiện thời gian sống tồn so với hóa trị Khi điều trị phối hợp BRAF MEK cho tỷ lệ đáp ứng điều trị thời gian sống toàn cải thiện Ung thư hắc tố di căn, việc lựa chọn điều trị đích BRAF miễn dịch nhiều tranh luận Thơng thường với bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng di não bắt đầu điều trị đích BRAF 13 Theo dõi 13.1 Kết điều trị 13 Tỉ lệ sống năm không bệnh tiến triển trực tiếp liên quan đến giai đoạn giải phẫu- lâm sàng khởi đầu bệnh: - Giai đoạn I : 95-100% - Giai đoạn II : 70-80% - Giai đoạn III : 30-40% - Giai đoạn IV : 5% 13.2 Mục đích theo dõi  Chẩn đoán sớm tái phát u chỗ cho phép phẫu thuật nhằm chữa khỏi hoàn toàn  Chẩn đốn sớm melanoma ác tính thứ phát  Cung cấp thông tin giáo dục thành viên gia đình bệnh nhân lợi ích việc bảo vệ khỏi ánh nắng mặt trời việc tự kiểm tra da  Đánh giá điều trị tác dụng muộn điều trị, đặc biệt phù bạch mạch chi thường gặp sau nạo hạch bẹn  Sàng lọc sớm di khơng mang lại lợi ích lớn thiếu liệu pháp điều trị hiệu 14 Những điểm  Melanoma chiếm 5-10% ung thư da Tỉ lệ mắc tăng gấp lần 20 năm gần Chẩn đốn sớm thơng tin quần thể, nhạy cảm bác sỹ dự phòng bảo khỏi ánh nắng mặt trời hành động chủ yếu nhằm cải thiện tiên lượng  Có type melanoma da: + Melanoma phát triển bề mặt + Melanoma dạng nốt + Melanoma dạng Lentigo + Melanoma dạng nốt đầu chi  Chẩn đoán: dấu hiệu biểu melanoma tóm tắt ABCDE Chẩn đoán xác định sinh thiết xét nghiệm bệnh học để khẳng định type mô học yếu tố tiên lượng  Bilan dánh giá xâm lấn : bao gồm sờ hạch vệ tinh, gan, siêu âm gan Xquang phổi 14  Điều trị: + Giai đoạn I IIA: Phẫu thuật cắt bỏ với phạm vi xác định tùy theo độ dày u Sinh thiết hạch cửa khuyến cáo bề dày xâm lấn 0,75 – 1mm + Giai đoạn IIB III: Nạo vét hạch hoàn toàn cắt bỏ u nguyên phát + Giai đoạn IV: Điều trị tạm thời/giảm nhẹ (miễn dịch liệu pháp, hóa trị, kết hợp)  Theo dõi bệnh nhân: Theo dõi lâm sàng chỗ, hạch, toàn bề mặt da Xét nghiệm cận lâm sàng để theo dõi cần thiết có triệu chứng gợi ý 15 ... ung thư da Lớp sừng Thư ng bì Lớp bóng Trung bì Lớp tế bào hạt Hạ bì Lớp tế bào gai Tế bào đáy Hình 1: Cấu trúc da Có loại melanoma ác tính ung thư hắc tố phát triển bề mặt (SSM 1), Ung thư hắc. .. lên hay chồi lên bất thư ng xuất từ trước, không phát triển từ tổn thư ng nốt ruồi trước Hình 10: Ung thư hắc tố dạng Lentigo Trong số type desmoplastic melanoma chiếm 37-68%, thư ng vùng đầu cổ... vào yếu tố nguy cao: vị trí, kích thư c, số lượng hạch, xâm lấn hạch 12 Điều trị toàn thân 12 Sau phẫu thuật cắt bỏ ung thư hắc tố, NCCN khuyến cáo cần tiến hành theo dõi dựa đánh giá yếu tố nguy