Nghiên cứu vai trò của FENO trong đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản trẻ em

Triệu chứng và giới hạn luồng khí có thể biến mất tự nhiên hoặc dođiều trị và có thể đôi lúc không hề xuất hiện trong hàng tuần hoặc hàng tháng.Mặt khác bệnh nhân có thể bị các đợt kịch

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp Bệnh

có thể gặp ở mọi lứa tuổi và có xu hướng ngày một gia tăng ở các nước đangphát triển, đặc biệt là trẻ em [1]

Báo cáo của Chiến lược Toàn cầu về phòng chống hen phế quản(GINA) đã chỉ ra HPQ gây ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên toàn thếgiới và số người mắc bệnh vào năm 2025 ước tính lên đến 400 triệu người[1] Ở Việt nam theo Nguyễn Năng An ước tính khoảng 4 triệu người đượcchẩn đoán mắc hen [2] Theo điều tra năm 2011 ở Mỹ có hơn 10 triệu bệnhnhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu người lớn đãmắc HPQ từ trước (9%) [3]

Mặc dù có những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, HPQ vẫn là gánhnặng kinh tế cho các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển.Ngày nay, với sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về sinh lý bệnh học của HPQ và

sự ra đời của nhiều loại thuốc dự phòng đã giúp các thầy thuốc lâm sàngchuyển từ mục tiêu điều trị cơn kịch phát sang mục tiêu kiểm soát tốt được bệnhHPQ [4]

Có nhiều công cụ giúp đánh giá mức độ kiểm soát HPQ, trong đó bộ câuhỏi đánh giá kiểm soát hen (Asthma control test- ACT) dễ thực hiện, giúp đánhgiá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ từ 4 tuổi trở lên Tuy nhiên nhược điểm của bộcâu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độ viêm đường thở và còn phụthuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân [5] Đonồng độ NO trong khí thở ra (Fractional exhaed Nitric oxide - FeNO) là mộtphương pháp thăm dò không xâm nhập được sử dụng rộng rãi trên thế giớihiện nay để đánh giá tình trạng viêm đường thở Phương pháp này có thể thựchiện trên trẻ lớn hơn 5 tuổi vì cần có sự phối hợp tốt ở trẻ Hiệp hội lồng

ngực Mỹ (ATS) đã đưa ra hướng dẫn thực hành lâm sàng đánh giá vai trò củaFeNO trong đó khẳng định FeNO liên quan tới viêm đường hô hấp có tăngbạch cầu ái toan, cho phép dự đoán khả năng đáp ứng với điều trị bằngCorticosteroid và có thể hỗ trợ chẩn đoán HPQ Nồng độ FeNO còn được sửdụng để giám sát tình trạng viêm đường hô hấp trong HPQ [6].

Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em giúp các thầy thuốc có phác

đồ điều trị và dự phòng phù hợp Ở Việt nam, đã có nhiều nghiên cứu sửdụng các kỹ thuật thăm dò chức năng hô hấp hoặc bộ công cụ riêng lẻ đểđánh giá tình trạng kiểm soát hen Tuy nhiên việc phối hợp giữa các bộ công

cụ trong đánh giá kiểm soát hen, nhất là ở trẻ em còn chưa nhiều Vì vậy

chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu vai trò của FENO trong đánh giá mức

độ kiểm soát hen phế quản trẻ em.” với 2 mục tiêu:

1 So sánh kết quả đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo

nồng độ oxit nitric trong khí thở ra và điểm ACT.

2 Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đánh giá mức độ

kiểm soát hen bằng đo nồng độ oxit nitric trong khí thở ra.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm hen phế quản

Hen phế quản được mô tả gồm một tập hợp các triệu chứng khò khè,

ho, nặng ngực, khó thở có liên quan với sự thay đổi hay cản trở của luồngkhông khí Tuy nhiên không có triệu chứng lâm sàng hoặc xét nghiệm đơnđộc nào đủ để chẩn đoán xác định HPQ Đã có nhiều nỗ lực để đạt được một

sự đồng thuận trong định nghĩa của HPQ bao gồm các khía cạnh lâm sàng,dịch tễ học và sinh bệnh học của bệnh này

Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa [7]: Hen phế quản xảy ra ở tất

cả các lứa tuổi nhưng thường bắt đầu từ thời thơ ấu Bệnh được đặc trưng bởigiảm chức năng hô hấp và khò khè tái đi tái lại với mức độ nặng và tần suấtkhác nhau giữa các bệnh nhân.Trong cùng một bệnh nhân, các triệu chứng cóthể xuất hiện trong vài giờ hoặc vài ngày Tình trạng này là hậu quả của viêmcác đường dẫn khí và ảnh hường đến sự nhạy cảm của các tận cùng thần kinhlàm chúng dễ bị kích thích Khi bị tác động, đường dẫn khí viêm phù nề gâyhẹp và cản trở không khí lưu thông

Định nghĩa về HPQ theo GINA 2016[8]: Hen phế quản là một bệnh lý

đa dạng, thường đặc trưng bởi viêm đường thở mạn tính Hen phế quản đượcđặc trưng bởi sự hiện diện của tiền sử có các triệu chứng hô hấp như khò khè,khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian vàcường độ, cùng với sự giới hạn luồng khí thở ra dao động

Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên việc xem xétcác triệu chứng điển hình của HPQ và những khác biệt với các tình trạng

hô hấp khác

Triệu chứng và giới hạn luồng khí có thể biến mất tự nhiên hoặc dođiều trị và có thể đôi lúc không hề xuất hiện trong hàng tuần hoặc hàng tháng.Mặt khác bệnh nhân có thể bị các đợt kịch phát hen, đe dọa mạng sống, làmtăng gánh nặng lên gia đình và cộng đồng.

Hen đặc trưng bởi phản ứng quá mức của đường thở với các kích thíchtrực tiếp hoặc gián tiếp và các triệu chứng viêm mạn tính đường thở Các đặcđiểm này thường tồn tại, ngay cả khi các triệu chứng lâm sàng không cònhoặc chức năng hô hấp bình thường, nhưng có thể trở lại bình thường sau khiđiều trị [8]

1.2 Dịch tễ học của HPQ

Theo các nghiên cứu dịch tễ học, có khoảng 300 triệu người mắc HPQtrên toàn thế giới Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh, Australia, New Zealand)

tỷ lệ mắc hen cao hơn nhiều lần so với các nước đang phát triển [1]

Báo cáo kết quả giai đoạn ba của nghiên cứu trên toàn cầu về Hen phếquản và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắc HPQ và mức độ nặngcủa các triệu chứng HPQ ở trẻ em rất thay đổi và có sự khác biệt giữa cácquốc gia, khu vực [9] Nghiên cứu tiến hành trên 798685 trẻ em từ 13- 14tuổi tại 233 trung tâm ở 97 quốc gia, và 388811 trẻ em 6-7 tuổi từ 144 trungtâm ở 61 quốc gia, vào giai đoạn 2000 và 2003 Đây là một nghiên cứu có quy

mô rộng lớn, mang tính toàn cầu Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khò khè trong 12tháng qua (khò khè hiện tại) dao động từ 0,8% ở Tây Tạng (Trung Quốc) đến32,6% ở Wellington (New Zealand) ở độ tuổi 13-14 tuổi và từ 2,4% ở Jodhpur(Ấn Độ) đến 37,6% ở Costa Rica ở lứa tuổi 6-7 tuổi

Ở một số nước phát triển như Mỹ, mặc dù các dịch vụ chăm sóc y tếrất tốt nhưng tỷ lệ mắc HPQ vẫn duy trì ở mức cao Điều tra năm 2011 chothấy có hơn 10 triệu bệnh nhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán mắc HPQ (14%)

và 6,8 triệu người đã từng mắc HPQ (9%) [3] Tỷ lệ mắc HPQ ở trẻ em dưới

18 tuổi thay đổi theo từng vùng, từ 5,5 % ở bang Georgia đến 18% ở khuvực Columbia [3].

Theo thống kê năm 2013 của Trung tâm phòng chống và kiểm soátbệnh tật Mỹ (CDC) nữ giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (8,3% so với6,2%) Tỷ lệ mắc bệnh giữa các chủng tộc cũng có sự khác biệt đáng kể,người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất 9,9%, người da trắng có tỷ lệ mắc là7,4%, tiếp theo là nhóm người gốc Tây Ban Nha và các nhóm khác với tỷ lệ5,9% và 5,8% [10]

Ở Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2011), khitiến hành khảo sát tại 7 tỉnh thành, đại diện cho 7 vùng miền sinh thái và địa

lý trong cả nước là Nam Định, Tuyên Quang, Nghệ An, Khánh Hòa, BìnhDương, Gia Lai và Tiền Giang nhận thấy độ lưu hành HPQ ở Việt Nam là3,9%, trong đó độ lưu hành hen ở trẻ em là 3,2% và ở người lớn là 4,3%.Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63/1

và ở người lớn là 1,24/1 Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấpnhất ở Bình Dương (1,5%) Tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 nămqua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% như hiện nay [11]

1.3.Cơ chế bệnh sinh HPQ

HPQ là bệnh lý viêm của đường hô hấp đặc trưng bởi tình trạng viêm

và thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí.Viêm đường thở được xem là đặc trưng cơ bản của HPQ [12]

1.3.1.Viêm đường thở

Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và hen không dị ứng vàviêm gặp ở tất cả các mức độ hen [12] Câu hỏi được đặt ra là những bệnh nhânHPQ ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau hay không?Các nghiên cứu hiện tại cho thấy có sự không đồng nhất của viêm đường thởtrong HPQ

Ở người lớn mắc hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tậptrung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bàolympho, tế bào mast, bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, các tế bào đuôi gai,nguyên bào sợi cơ ở thành phế quản [9] Các kiểu hình khác nhau có thể đượcxác định bởi sự có mặt hay vắng mặt của các bạch cầu ái toan và bạch cầu đanhân trung tính Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen dai dẳng ở ngườilớn, một số bệnh nhân có triệu chứng hen dai dẳng có đặc điểm đường thởkhông khác biệt so với người khỏe mạnh [13].

Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thể gây đáp ứng viêm đường thởkhác nhau, tác nhân dị ứng gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễmvirus đường hô hấp gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính

Các nghiên cứu mới đây xác định có ít nhất hai loại viêm đường thởtrong bệnh hen phế quản phụ thuộc vào sự xuất hiện của bạch cầu ái toantrong đường thở là hen tăng bạch cầu ái toan và hen không tăng bạch cầu

ái toan

Hen tăng bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan là những bạch cầu hạt có nhân và các hạt bào tương

chuyển sang màu đỏ cam khi nhuộm eosin, chúng được sinh ra từ tủy xương.

Sự biệt hóa của bạch cầu ái toan dưới ảnh hưởng của các cytokine Cáccytokine giải phóng ra từ các tế bào lympho T hoạt động như IL-5, hoạt hóa

và kéo dài sự sống của các bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan là những tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thởcủa bệnh hen phế quản Bạch cầu ái toan có thể tiết ra rất nhiều các cytokinetiền viêm khác nhau và các chất trung gian này đóng vai trò quan trọng trongtiến triển của quá trình viêm Đó là các protein hạt cơ bản, một số protein cótính chất hoạt động giống enzyme Bạch cầu ái toan cũng tiết ra cácchemokine, cytokine, fibrogenic, leucotriene, yếu tố tăng trưởng, các chất

trung gian lipid [cysteinyl leukotriene, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chínhtrong cơ chế bệnh học của HPQ và các tình trạng viêm dị ứng khác.

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng bạch cầu ái toan kíchthích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đườngthở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưuthông khí [14]

Bạch cầu ái toan hiếm khi có trong đờm ở người bình thường, tuy nhiêntăng bạch cầu ái toan thường thấy trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phếquản, biểu mô đường thở ở bệnh nhân HPQ

Bạch cầu ái toan có trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợtcấp của hen nhiều hơn so với trẻ khỏe mạnh Số lượng bạch cầu ái toan trongdịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng so vớinhóm chứng khỏe mạnh

Số lượng bạch cầu ái toan tăng đáng kể ở những bệnh nhân HPQ mức

độ nặng so với HPQ mức độ nhẹ và trung bình, nhưng không có sự khác biệtgiữa nhóm HPQ mức độ nhẹ và trung bình [15]

Những bệnh nhân điều trị bằng corticoid có giảm đáng kể số lượngbạch cầu ái toan và cải thiện các triệu chứng lâm sàng [16]

Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh họccủa HPQ Đếm số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hữu ích cho chẩn đoánhen, đánh giá mức độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen

Hen không tăng bạch cầu ái toan

Kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi xuất hiện triệuchứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạchcầu ái toan trong đờm Theo Douwes và cộng sự, chỉ có 50% các trường hợphen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan Hen không tăng bạchcầu ái toan thường gặp và tồn tại trong tất cả các mức độ hen [17] Gibson và

cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng, có 59%các trường hợp không có bạch cầu ái toan trong đờm Tuy nhiên, tăng sốlượng bạch cầu đa nhân trung tính và IL-8 thường quan sát thấy ở bệnh nhânhen không tăng bạch cầu ái toan [18].

Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn mộtnửa bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan trong đờm [19] Ở người lớn, henkhông tăng bạch cầu ái toan thường phối hợp với tăng bạch cầu đa nhân trungtính và phản ứng viêm cấp liên quan với tăng nồng độ các cytokine như IL-8,TNF-α đóng vai trò trong sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tạiđường thở Nghiên cứu của Anees ở những bệnh nhân hen do nghề nghiệpthấy tăng đại thực bào trong đờm ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu áitoan cao hơn so với bệnh nhân hen có tăng bạch cầu ái toan khi phơi nhiễmvới công việc

Một phần ba trẻ HPQ và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè có

tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, phản ánh tìnhtrạng nặng của bệnh Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng những trẻ lớn có henmức độ nặng, đáp ứng kém với corticoid có liên quan với tình trạng viêmkhông tăng bạch cầu ái toan [20]

Cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biếtđầy đủ Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào mast trong

cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơ chế củatăng phản ứng đường thở trong hen phế quản không tăng bạch cầu ái toan

Các tế bào có vai trò trong hen không tăng bạch cầu ái toan bao gồmbạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào Xét nghiệm đờm dựa trên sự

có mặt hay vắng mặt của các bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thựcbào là cần thiết để xác định các kiểu hình viêm đường thở khác nhau ở trẻhen phế quản

1.3.2 Tăng phản ứng đường thở (AHR)

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc trưng của HPQ.AHR là một tiêu chuẩn để chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân

có AHR đều mắc hen Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ

8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với Histamin, có 6,7% trẻ AHR màkhông có triệu chứng hoặc có chẩn đoán hen trước đó [21] AHR có thể gặp ởcác bệnh khác như viêm mũi dị ứng và béo phì Tuy nhiên, có khoảng 5,6%trẻ được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [21]

Các nghiên cứu chỉ ra có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triểnAHR ở trẻ em, trong đó cơ địa dị ứng là yếu tố chính gây AHR ở trẻ có hoặckhông có tiền sử khò khè hay HPQ Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa

dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [22]

Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua cóthể khác biệt so với AHR dai dẳng, AHR có thể do giảm khẩu kính đườngthở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở

1.3.3 Tắc nghẽn đường thở

Viêm đường thở, tắc nghẽn sự lưu dẫn khí và tăng phản ứng đường thở

là các đặc điểm chính của hen phế quản Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưuthông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục HPQ ở trẻ nhỏ thường hồiphục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc HPQ, sự tắc nghẽn lưuthông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần [23]

1.3.4.Tái tạo lại cấu trúc đường thở

Các thay đổi về tế bào học và mô bệnh học trong cấu trúc đường thở cóthể giải thích tình trạng giảm chức năng hô hấp theo thời gian ở bệnh nhânHPQ Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào dưới biểu mô, xơ hóa lớp nội

mô, tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản

và phì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [24]

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở các mức độ hen Tăngsản các tế bào dưới biểu mô và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra

ở bệnh nhân hen nhẹ Sự tăng cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thường xảy

ra ở bệnh nhân hen nặng Mặc dù độ dầy của thành đường thở thay đổi ở từng

cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với trẻ khỏe mạnh

Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấutrúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớpmàng đáy) Hậu quả của nó bao gồm hẹp đường thở hồi phục không hoàntoàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu chứnglâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm Sự thay đổi này có thể góp phần lànguyên nhân gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co thắt cơtrơn,phù nề, tăng tiết đờm Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở được xem lànguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục, tăng AHR vàcơn hen nặng Khí dung corticoid liều cao có thể làm giảm số lượng các tếbào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu trúc đường thởnhư sự dày lên của lớp màng đáy, các mạch máu ở thành đường thở, corticoidkhí dung liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào đường thở [25]

Viêm đường thở là đặc tính chính của hen phế quản, hen trẻ em vàngười lớn có những điểm chung nhưng cũng có những điểm khác nhau Henkhông tăng bạch cầu ái toan thường gặp và đáp ứng kém với điều trị corticoid ởngười lớn, hen không tăng bạch cầu ái toan ở trẻ em chưa được hiểu biết đầy đủ.Cần có thêm nhiều nghiên cứu về viêm đường thở ở trẻ HPQ để hiểu rõ hơn vềsinh lý bệnh học cũng như đáp ứng điều trị ở bệnh nhân hen phế quản

1.4 Các tiêu chí đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản ở trẻ em

Các bác sĩ lâm sàng thường đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theotiêu chuẩn GINA, tuy nhiên cách đánh giá này khó được áp dụng rộng rãi

do có tiêu chuẩn về đo chức năng hô hấp Thực tế, không phải cơ sở y tế

nào cũng sẵn có máy đo chức năng hô hấp và nhân viên được đào tạo về

đo chức năng hô hấp Hơn nữa, đo chức năng hô hấp không đánh giá đượcmức độ viêm tại đường thở

Bảng trắc nghiệm đánh giá mức độ kiểm soát HPQ (Asthma ControlTest- ACT) đã được Hội Phổi Hoa Kỳ đã nghiên cứu từ năm 2001 đến năm

2004 và cuối cùng đưa ra bộ 5 câu hỏi kiểm soát bệnh hen (asthma controltest -ACT) được phổ biến rộng rãi trên thế giới từ tháng 5/2005 và phát triểnbảng c- ACT (Childhood Asthma Control Test) năm 2007, nhận được sự ủng

hộ của hầu hết các Hội hô hấp trên thế giới nhờ tính đơn giản, dễ hiểu và khôngcần đo chức năng hô hấp, cho kết quả về mức độ kiểm soát HPQ nhanh chóng

và hiệu quả Giá trị bảng câu hỏi trong việc đánh giá kiểm soát HPQ đã đượcchứng minh trong các nghiên cứu tại các quốc gia khác nhau Châu Mỹ La tinh,Châu Âu, Châu Á- Thái Bình Dương Tại Việt Nam theo nghiên cứu kiểm soáthen theo bảng điểm ACT có độ nhạy 70%, độ đặc hiệu 93% điểm cắt 19, Tuynhiên nhược điểm của bộ câu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độviêm đường thở và còn phụ thuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và giađình bệnh nhân

1.5 Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra

Nitric oxit (NO) là một phân tử khí ban đầu được xem là có liên quanđến tình trạng sức khỏe do hình thành từ quá trình đốt cháy nhiên liệu hóathạch và gây ô nhiễm môi trường Tuy nhiên, quan điểm này đã được thay đổirất nhiều kể từ năm 1987 khi các nhà khoa học phát hiện ra rằng các gốc tự do

NO là yếu tố giúp cân bằng nội mô không đặc hiệu Hiện nay người ta biếtđược rằng NO đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các hệ thống cơ quan của

cơ thể người

Trong hệ thống hô hấp, NO điều hòa trương lực mạch máu và trương lựcphế quản (thúc đẩy sự giãn nở của mạch máu và đường hô hấp), tạo điều kiện

cho các nhịp chuyển động phối hợp của các tế bào biểu mô lông rung và hoạtđộng như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho tế bào thần kinh giaocảm và phó giao cảm trong thành phế quản [26] Phân tử này có thể được pháthiện trong khí thở ra (FeNO) và nó rất thay đổi tùy theo tình trạng sức khỏe vàtình trạng bệnh tật.

1.5.1 Nguồn gốc NO trong khí thở ra

Trong các hệ thống sinh học, NO được hình thành bởi hoạt động củamột trong những đồng dạng của các enzym tổng hợp NO [enzyme synthasenitric oxide (NOS)] Ba đồng dạng đã được xác định và được gọi tên [27]:Loại I hoặc NOS tế bào thần kinh (nNOS)

Loại II hoặc NOS cảm ứng (iNOS)

Loại III hoặc NOS tế bào nội mô (eNOS)

Các đặc trưng của ba loại enzym NOS được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.1: Đặc trưng của 3 đồng dạng nitric oxide synthatase

Tên enzyme Tên gen

Vùng nhiễm sắcthể và kíchthước gen (kpb)

Loại tế bào nơienzyme được xácđịnh đầu tiên

Điều chỉnhbởi dòngchảy Ca++Type I, (nNOS) NOS1 12q; >100 Tế bào thần kinh CóType II, (iNOS) NOS2 17cen-q; 37 Đại thực bào KhôngType III, (eNOS) NOS3 7q; 21 Nội mô mạch máu Có

Mặc dù các enzym là các protein riêng biệt được mã hóa bởi các gentrên các nhiễm sắc thể khác nhau, cả ba đều xúc tác cho sự kết hợp của nitơguanidino của axit amin arginine với oxy phân tử, sinh ra NO và L-citrulline(hình 1.1) [28]

Hình1.1 Cơ chế tổng hợp Nitric oxit (NO)

Nguồn gốc chính xác của NO trong khí thở ra ban đầu không rõ ràng,bởi nitric oxit được hình thành bởi nhiều cơ chế, do các loại tế bào khác nhautổng hợp nên

Nghiên cứu ban đầu cho rằng NO trong khí thở ra qua đường miệng là

NO có nguồn gốc từ các xoang, như xoang mũi có chứa nồng độ NO cao (>

1000 ppb) hay về cơ bản tất cả NO trong khí thở ra ở các cá nhân khỏe mạnhđều bắt nguồn từ đường hô hấp trên, chỉ một phần nhỏ bắt nguồn từ đường

hô hấp dưới [29] Tuy nhiên, các nghiên cứu sau này sử dụng kỹ thuật nội soiphế quản để cô lập khí thở từ đường hô hấp dưới đã chứng minh rằng nồng độ

NO trong khí thu được từ đường hô hấp dưới cao hơn khi so sánh với lượngkhí NO thu được khi thở ra qua đường miệng [30]

Vì vậy, hiện nay các nhà khoa học thống nhất rằng phần lớn các NO khíthở ra bắt nguồn từ đường hô hấp dưới Mô hình toán học sử dụng đồng thời

cả ghi âm độ phân giải cao của eNO và tốc độ dòng chảy cho thấy phần lớncác NO được sản xuất từ các tế bào biểu mô đường hô hấp trung tâm lớn [31]

1.5.2.Hoạt động của các NOS

Mặc dù cả ba đồng dạng của NOS xúc tác các phản ứng tương tự nhau,nhưng quy định về hoạt động của các enzym này xảy ra thông qua các quátrình riêng biệt Cả nNOS và eNOS thường tổ chức hoạt động và sản xuất sốlượng nhỏ NO phụ thuộc vào những thay đổi nồng độ canxi trong tế bào.Ngược lại, iNOS liên kết canxi rất chặt chẽ do đó chức năng của nó không bịảnh hưởng bởi các dòng canxi trong phạm vi sinh lý Tuy iNOS không hoạtđộng trong hầu hết các trường hợp nhưng nó được thấy trong biểu mô đường

hô hấp bình thường và bệnh nhân hen phế quản [32],[33] Các nghiên cứu chỉ

ra rằng iNOS có khả năng tạo ra một lượng lớn NO khi phiên mã được điềuchỉnh bởi cytokine viêm, như yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α), interleukin 1beta (IL-1 β), interferon gama (IFN-γ), IL-4, và IL-13 [27], [34] Bằng chứng

in vitro cho thấy sự điều chỉnh này có thể mất đi khi xuất hiện corticoid trongống nghiệm [35] Ngoài ra sự điều chỉnh này cũng mất đi bởi sự có mặt củacorticoid trong cơ thể [33]

Hình 1.2 Sự sản xuất khí NO từ các tế bào viêm và biểu mô đường dẫn khí

1.5.3 Vị trí của NOS trong cơ thể

Các vùng tế bào nơi lưu giữ các đồng dạng NOS khác nhau trong hệthống hô hấp đã được xác định bằng sử dụng kỹ thuật lai tạo miễn dịch vàDNA Trong phổi người, nNOS được khu trú từ các tế bào biểu mô đường hôhấp đến các dây thần kinh dưới niêm mạc [36]

ENOS tồn tại trong các lớp nội mạc của tất cả các loại mạch máu vàtrong các tế bào biểu mô phổi nhưng nó có rất ít hoặc không có trong các tếbào nội mô của các động mạch phổi [29]

INOS đã được ghi nhận ở các tế bào biểu mô đường hô hấp và khi loại

bỏ các tế bào này người ta thấy có sự mất đi nhanh chóng của iNOS Sự xuấthiện của iNOS cũng phụ thuộc vào điều kiện và các yếu tố hiện diện trongđường thở [32] Các nghiên cứu khác cho thấy iNOS tăng bởi các cytokineviêm và bị ức chế bởi corticoid Điều đó cung cấp bằng chứng gián tiếp rằnghoạt động của iNOS trong tế bào biểu mô đường hô hấp là nguồn gốc gâytăng NO trong HPQ

1.5.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độFeNO

• Các yếu tố về nhân trắc học

Giới tính: Nhiều nghiên cứu khác nhau trên số lượng quần thể lớn của

cùng một chủng tộc cho thấy không có mối liên quan giữa FeNO và giới, một sốnghiên cứu khác cho rằng nữ có nồng độ FeNO thấp hơn nam giới có thể do chiềucao nữ thấp hơn nam nên diện tích cơ thể và thể tích lồng ngực thấp hơn [37]

Chiều cao: FeNO có mối liên quan chặt chẽ với chiều cao, ở trẻ nhỏ

chiều cao là biến số độc lập có mối liên quan tốt nhất với FeNO Sự thay đổichiều cao từ 120 cm đến 180 cm có thể làm tăng gấp đôi nồng độ FeNO từ 7ppb lên đến 14 ppb Mối liên quan này có thể do sự tăng khẩu kính và tiếtdiện của niêm mạc đường dẫn khí làm tăng mức độ hình thành và khuếch tán

NO ở người có chiều cao lớn [38]

Tuổi: Ở trẻ em FeNO có mối liên quan tỷ lệ thuận với tuổi, do sự thay

đổi kích thước đường dẫn khí theo tuổi thông qua sự tăng chiều cao và diệntích bề mặt cơ thể [39] Các nghiên cứu ở người trưởng thành không thấymối liên quan giữa tuổi và FeNO

Cân nặng: Mối liên quan giữa cân nặng hoặc chỉ số khối cơ thể và

FeNO vẫn chưa thống nhất trong các nghiên cứu Một số nghiên cứu trên quầnthể cho thấy mối liên quan tuyến tính thuận [40], trong khi một số trường hợpkhi giảm cân ở người béo phì cũng ghi nhận được sự giảm chỉ số FeNO

• Ảnh hưởng của các yếu tố nội tại và ngoại lai lên FeNO.

Thuốc lá: Người đang hút thuốc lá có thể làm giảm nồng độ FeNO từ

40-60%[41] Có mối liên quan giữa mức độ giảm FeNO và thời gian hútthuốc lá FeNO tăng khoảng 10 phút ngay sau khi hút thuốc lá và trở về bìnhthường sau 30 phút Trước khi tiến hành đo FeNO, cần tuyệt đối ngưng hútthuốc lá trước 1 giờ, cần biết rõ tiền sử hút thuốc lá chủ động hoặc thụ độngcủa bệnh nhân

Người đã cai thuốc lá cũng có khả năng làm giảm FeNO Không cómối liên quan giữa nồng độ NO với mức độ tiêu thụ thuốc lá trước đó cũngnhư khoảng thời gian ngừng hút thuốc lá

Cơ địa dị ứng: Cơ địa dị ứng có tăng IgE có liên quan đến tăng FeNO.

Mức độ tăng FeNO ở người có cơ địa dị ứng có liên quan tuyến tính thuậnvới số lượng các dị nguyên và nồng độ IgE của các dị nguyên đặc hiệu [33]

Khẩu kính đường dẫn khí: Những nghiên cứu cắt ngang không thấy có

mối liên quan hoặc liên quan yếu giữa FeNO với FEV1 Nghiệm pháp gây cothắt phế quản trong chẩn đoán xác định tình trạng tăng phản ứng phế quảncũng có thể làm giảm FeNO ở người bình thường và người bị hen Điều nàygợi ý có mối liên quan giữa FeNO và khẩu kính phế quản, có thể do giảmdiện tích bề mặt niêm mạc đường dẫn khí và làm giảm mức độ khuếch tán NO

[40] Việc dùng các thuốc giãn phế quản tác dụng chậm kéo dài có thể làmtăng nồng độ FeNO đồng thời với cải thiện FEV1, cần ghi nhận thời điểmdùng thuốc giãn phế quản trước đó của người bệnh khi đo FeNO và có thể đođồng thời FEV1 để có giá trị tham khảo.

Các thủ thuật đo chức năng hô hấp: Đo chức năng hô hấp trước khi

đo FeNO có thể làm giảm FeNO [41] Tuy nhiên một số nghiên cứu gần đâycho thấy không có sự ảnh hưởng của đo chức năng hô hấp trước khi đo FeNO

ở người khỏe mạnh, một số nghiên cứu khác thấy có sự giảm FeNO khoảng10% từ 5-10 phút sau khi đo chức năng hô hấp ở trẻ hen phế quản

Gắng sức: Ảnh hưởng của gắng sức đến kết quả đo FeNO chưa đạt

được sự đồng thuận tuyệt đối Một số nghiên cứu cho thấy có sự giảm 10%nồng độ FeNO đo được ngay sau khi gắng sức ở người khỏe mạnh và ở bệnhnhân hen Nồng độ FeNO trở về mức bình thường trong vòng vài phút saugắng sức ở bệnh nhân hen, còn ở người bình thường FeNO đạt mức cao hơnkhoảng 5 ppb (20%) so với ban đầu vào 5 phút sau khi gắng sức và trở vềbình thường sau 30 phút [42] Theo khuyến cáo, chỉ nên đo FeNO sau khingưng gắng sức 1giờ

Chế độ ăn: Đồ ăn thức uống giàu nitrat sẽ làm tăng FeNO một cách có

ý nghĩa FeNO có thể tăng gấp 1,5 lần sau khi ăn 200 gram cải bó xôi và kéodài khoảng 15 giờ, rau xà lách làm tăng FeNO cao nhất 2 giờ sau khi ăn vàkéo dài nhiều giờ sau đó [43] Người bệnh không nên sử dụng thức ăn, đồuống giàu nitrat một ngày trước khi đo NO Nếu đã sử dụng thức ăn giàunitrat nên xúc miệng bằng chlohexidine để hạn chế ảnh hưởng của nitrat Nên

đo FeNO sau ăn một giờ

Nhịp sinh học: Một số nghiên cứu không thấy có sự thay đổi FeNO

trong ngày ở người khỏe mạnh và ở bệnh nhân hen Một số nghiên cứu kháctrên người bình thường cho thấy FeNO tăng khoảng 15% vào buổi chiều so

với buổi sáng [44] Vì vậy khi thực hiện nghiên cứu hoặc theo dõi bệnh nhânnên đo FeNO vào một thời điểm nhất định trong ngày.

Nhiễm trùng: Nhiễm virus đường hô hấp trên hoặc dưới đều làm tăng

FeNO ở bệnh nhân hen, chỉ nên đo FeNO khi tình trạng nhiễm virus hồi phụchoàn toàn

Sử dụng thuốc: Bệnh nhân HPQ sử dụng corticoid dạng hít hoặc uống

đều làm giảm FeNO, thuốc kháng Leucotrien cũng làm giảm FeNO Cácthuốc chứa NO, thuốc họ L-arginine dạng uống, hít, tiêm tĩnh mạch đều làmtăng FeNO

Các yếu tố khác: Tình trạng thiếu oxy gặp ở những người sống ở vùng

cao trên 2600 m có thể làm giảm nồng độ FeNO

1.5.5.Vai trò của nồng độ Nitric Oxit khí thở ra

• Vai trò của FeNO trong chẩn đoán hen

Ưu điểm: So với các kỹ thuật thăm dò chức năng hô hấp cổ điển như đo

lưu lượng đỉnh, phế dung kí, kỹ thuật đo FeNO cho phép đánh giá trực tiếp mức

độ viêm của đường dẫn khí liên quan đến tăng bạch cầu ái toan – yếu tố sinhbệnh học quan trọng của bệnh hen, trong khi các phương pháp thăm dò khácchỉ đánh giá được những thay đổi về khả năng thông khí, là hệ quả của hiệntượng viêm [45] Độ nhậy của FeNO cao hơn FEV1, sự thay đổi có ý nghĩa củaFeNO biểu hiện sớm trong 1-2 tuần, FEV1 thường thay đổi sau nhiều tháng

So sánh với các xét nghiệm khác để đánh giá hiện tượng viêm nhưđịnh lượng bạch cầu ái toan trong đờm, trong dịch rửa phế quản, trong mẫusinh thiết, hoặc làm nghiệm pháp gây tăng phản ứng phế quản, kỹ thuật đoFeNO có ưu điểm không xâm lấn, dễ thực hiện, kết quả chính xác

Đây là công cụ hữu ích trong các nghiên cứu dịch tễ học giúp phát hiệnsớm hen phế quản trong cộng đồng

Giá trị của FeNO trong chẩn đoán hen: Do nồng độ FeNO tăng cao

trong khí thở ra của bệnh nhân hen mặc dù bệnh nhân không có bất thường

về chức năng hô hấp, đo FeNO giúp phát hiện và chẩn đoán bệnh với độ nhậy80-90%, độ đặc hiệu >90%, giá trị chẩn đoán của FeNO tốt nhất khi kết hợpthêm với thăm dò chức năng hô hấp và test kích thích phế quản [46]

Ở trẻ em, nồng độ FeNO bình thường dưới 20 ppb, người lớn bìnhthường dưới 25 ppb Tuy nhiên có nhiều yếu tố gây nhiễu ảnh hưởng đếnnồng độ FeNO như cơ địa dị ứng, sử dụng corticoid, các bệnh viêm đường hôhấp… nên việc sử dụng FeNO trong chẩn đoán hen được khuyến cáo phốihợp với lâm sàng và các kỹ thuật thăm dò khác để hỗ trợ chẩn đoán, đặc biệt

ở bệnh nhân hen không có tăng phản ứng phế quản với methacholine

•Vai trò của FeNO trong theo dõi điều trị hen

Ngày nay, đo FeNO trong theo dõi điều trị hen đã tạo ra một bước tiếnmới trong việc chăm sóc toàn diện bệnh nhân hen và được đưa vào các khuyếncáo [47]

Lợi ích quan trọng nhất của đo FeNO là giúp bác sĩ theo dõi kháchquan hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc chống viêm Nhiều nghiên cứu đãchứng minh có sự giảm FeNO ở bệnh nhân hen sau điều trị thuốc chống viêm,đáp ứng của FeNO với thuốc chống viêm xảy ra rất nhanh và phụ thuộc liềuđiều trị Tuy nhiên nếu quá trình viêm tại đường dẫn khí còn tồn tại và henchưa được kiểm soát hoàn toàn thì nồng độ FeNO còn tăng cao Thực tế,nồng độ FeNO phụ thuộc vào mức độ tăng tính phản ứng phế quản, số lượngbạch cầu ái toan trong máu, tại đường thở và các dấu hiệu lâm sàng của bệnhhen Vì vậy, FeNO giúp đánh giá được mức độ nặng của quá trình viêm, mức

độ đáp ứng điều trị và giúp cho việc cá thể hóa điều trị ở từng người bệnh

Nồng độ FeNO giảm một cách có ý nghĩa có thể xảy ra sau 48 giờ đến

1 tuần khi điều trị bằng ICS hoặc corticoid đường toàn thân, đáp ứng này xảy

ra nhanh và tỷ lệ nghịch với liều thuốc sử dụng Dựa vào nồng độ FeNO có

thể điều chỉnh liều ICS dự phòng đã được chứng minh trong nghiên cứu củaJartti và cộng sự [48].

Sự tăng hoặc giảm giá trị của FeNO giữa hai lần đo là dấu hiệu chothấy sự mất bù hay cải thiện về mức độ kiểm soát hen

ICS hoặc corticoid đường toàn thân đều có tác dụng làm giảm nồng độFeNO ở bệnh nhân HPQ Nghiên cứu của Carra và cộng sự chỉ ra nồng độFeNO giảm hơn 40% khi trẻ hen ổn định được điều trị bằng Budesonide liều400-600µg/ngày trong vòng 6 tuần Hiện nay các nghiên cứu đối chứng ở trẻ emtrong việc sử dụng FeNO để điều chỉnh liều corticoid còn rất ít [49] Các nghiêncứu đã chứng minh việc sử dụng sự thay đổi FeNO trong quyết định điều trịtăng hoặc giảm liều corticoid so với việc đánh giá lâm sàng đơn thuần thì việcdùng FeNO sẽ làm tăng liều corticoid sử dụng để điều trị kiểm soát hen

Xác định ngưỡng thay đổi của FeNO để tăng hay giảm bậc điều trị ICS

có vai trò quan trọng trong việc theo dõi điều trị hen ở trẻ em vì FeNO ở trẻ

em bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: đặc điểm nhân trắc học, cơ địa dị ứng,mức độ hợp tác của trẻ khi đo, kỹ thuật đo, ảnh hưởng của hút thuốc lá thụđộng, chế độ dinh dưỡng, tình trạng viêm tại đường thở Tại Việt Nam nghiêncứu đo FeNO để đánh giá hiệu quả điều trị HPQ bằng ICS của Nguyễn ThịHồng Liên và cộng sự đã cho thấy vai trò của FeNO trong điều trị và kiểmsoát HPQ [50]

FeNO giúp dự đoán hen đáp ứng với corticoid Xác định được kiểuhình hen trước điều trị là một yêu cầu cần thiết cho chiến lược kiểm soát hen

ở từng cá thể Nồng độ FeNO cao giúp xác định những bệnh nhân HPQ cónhiều khả năng đáp ứng với điều trị bằng ICS Ở trẻ em, nồng độ FeNO banđầu cao kết hợp với sự gia tăng các dấu ấn chỉ điểm viêm khác và FEV1 thấp

là những dấu hiệu cho sự đáp ứng với điều trị bằng ICS Các nghiên cứu ở trẻ

em và người lớn bị hen cho thấy đáp ứng với điều trị corticoid có mối tương

quan có ý nghĩa với nồng độ FeNO trước khi điều trị.

Cysteinyl leucotriene là hoạt chất được sản xuất ra từ các tế bào viêm

ở đường dẫn khí ở bệnh nhân hen Đây là chất có tác dụng kích hoạt và duy trìtình trạng viêm tại đường thở

Thuốc ức chế hệ thống tín hiệu leucotrien có hiệu quả trong kiểm soáthen và thời gian tác dụng kéo dài hơn corticoid Thuốc kháng leucotriene(montelukast) có tác dụng làm giảm nồng độ FeNO ở bệnh nhân hen.Nghiên cứu của Montuschi và các cộng sự cho thấy, montelukast làm giảmnồng độ FeNO> 60% sau 4 tuần điều trị [51] Hiệu quả của montelukast làmgiảm FeNO xảy ra trước khi có biểu hiện về cải thiện lâm sàng và chức năng

hô hấp [52] Do vậy đo FeNO ở những bệnh nhân hen được chỉ định dùngnhóm thuốc kháng leucotrien như là một điều trị nền hay điều trị phối hợpnhằm đạt được kiểm soát hen hoàn toàn là rất hữu ích

• Vai trò của FeNO trong kiểm soát hen

Szefler và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm

có đối chứng trên bệnh nhân hen dai dẳng, phân chia ngẫu nhiên điều trị dựavào triệu chứng lâm sàng, hoặc điều trị chuẩn được thay đổi phụ thuộc nồng

độ FeNO Trong suốt thời gian điều trị, việc dùng FeNO đơn thuần cũng cóhiệu quả tương tự như theo dõi điều trị hen theo thông lệ, không có sự khác biệt

về đợt hen cấp giữa hai nhóm, tuy nhiên nhóm điều trị theo ngưỡng FeNO sửdụng liều ICS cao hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm chứng [53]

FeNO giúp theo dõi và đánh giá bệnh nhân hen dù triệu chứng lâmsàng đã được kiểm soát Giá trị FeNO cao đồng nghĩa với sự tồn tại trạngthái hoạt hóa của các tế bào viêm (bạch cầu ái toan, đại thực bào, tế bàolympho), các cytokine gây viêm trong đờm, dịch rửa phế quản hoặc trongmẫu sinh thiết phế quản

FeNO giúp tiên đoán cơn hen kịch phát Các nghiên cứu chỉ ra rằng

nồng độ FeNO có sự gia tăng trước các đợt kịch phát HPQ FeNO còn cótương quan với những thông số lâm sàng khác như lưu lượng đỉnh, tần suấtxuất hiện triệu chứng hen, mức độ kiểm soát hen.

Các nghiên cứu đo nồng độ FeNO ở trẻ mắc HPQ ở Việt Nam chưanhiều do thiếu các phương tiện thực hiện Nghiên cứu mới nhất của tác giảNguyễn Ngọc Huyền Mi và các cộng sự trên 55 trẻ (34 trẻ nam và 21 trẻ nữ)

độ tuổi từ 4-14 tuổi đến khám tại Bệnh viện Nhi Đồng 1, trong đó có 40 trẻ cóchỉ định nhập viện để điều trị cơn hen cấp FeNO được đo tại các thời điểm:khi bệnh nhân đến khám, 24h, 48h, sau xuất viện 1 tuần với nhóm nhập viện

và 1 tháng sau lần khám đầu với tất cả bệnh nhân Kết quả nghiên cứu cho thấytại thời điểm ban đầu, nồng độ FeNO là 11,5 ppb (5-51ppb) được ghi nhận trênnhóm bệnh nhân có cơn hen cấp Mô hình phân bố FeNO cho thấy FeNOgiảm có ý nghĩa thống kê trong vòng 48h sau nhập viện Một tuần sau xuấtviện nồng độ FeNO có xu hướng tăng so với nồng độ FeNO lúc 48h Nghiêncứu cho thấy việc dùng corticoid đường uống làm giảm nồng độ FeNO có ýnghĩa thống kê song hành với cải thiện triệu chứng lâm sàng [54] Trongnghiên cứu công bố năm 2010 của Phạm Thị Hòa và các cộng sự trên 93 trẻ(75 HPQ, 6 viêm mũi dị ứng, 12 bình thường) dưới 18 tuổi cho thấy nồng độ

NO trong khí thở ra của bệnh nhân HPQ tăng cao hơn so với bệnh nhân viêmmũi dị ứng và người bình thường (69 ppb so với 40 ppb và 30 ppb) Điều trịbằng corticoid làm giảm nồng độ NO trong khí thở ra Giá trị FeNO bằng 44ppb có độ nhạy là 88% và độ đặc hiệu là 94% trong chẩn đoán HPQ [55]

Như vậy, đo nồng độ FeNO là phương pháp dễ sử dụng, có những thế

hệ máy nhỏ gọn có thể dùng cho trẻ từ 4 tuổi, giúp đánh giá mức độ viêm tạiđường thở và đánh giá được tình trạng kiểm soát hen [56]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.Đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian từ tháng 07 năm 2016 đến tháng 06 năm 2017 có

120 bệnh nhân hen phế quản đủ tiêu chuẩn được mời tham gia nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định hen phế quản theo GINA 2016

- Tuổi từ 6 đến 16 tuổi

-Bệnh nhân không trong cơn hen cấp

- Bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu với sự đồng ý và giám sát củacha mẹ hoặc người trực tiếp chăm sóc trẻ

2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không thể làm đúng các hướng dẫn khi tham gia đo chứcnăng hô hấp hoặc đo FeNO

- Bệnh nhân hen có kèm theo bệnh lý khác như: bệnh tim bẩm sinh, bệnh

lý gan mật, thận tiết niệu, thần kinh, bệnh nhân đang có cơn hen cấp…

● Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi

Chẩn đoán hen dựa trên tiêu chuẩn của GINA 2016 [8]:

Tiền sử có các triệu chứng của bệnh lý đường hô hấp

- Trẻ có tiền sứ có các triệu chứng khò khè, thở nhanh, nặng ngực, hotái đi tái lại

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc

- Các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp là gắng sức, cười to, cơ địa dị ứng,nhiễm không khí lạnh

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và/hoăc nặng hơn khi bị nhiễm virus

Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thì thở ra

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp, chỉ số FEV1/FVC giảm

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng hô hấp so với người khỏe mạnh:+ Test phục hồi phế quản: FEV1 tăng trên 12% và 200 ml so với giá trịban đầu sau khi khí dung bằng thuốc giãn phế quản

+ PEF tăng > 20% so với trước khi dùng thuốc giãn phế quản hoặc thayđổi > 20% trong ngày

Tiền sử bản thân và gia đình

- Tiền sử bản thân trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp trước đó tái

đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng hoặc eczema

- Tiền sử gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năng trẻmắc hen phế quản

Khám lâm sàng

- Thường không phát hiện triệu chứng gì khi ngoài cơn hen cấp

2.2.Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2.Cỡ mẫu nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhân HPQ đến khám, theo dõi tại phòng khám củakhoa Miễn dịch – Dị ứng – Khớp có đủ tiêu chuẩn đều được mời tham gianghiên cứu

2.2.3 Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu

Cách tiến hành nghiên cứu

- Bệnh nhân đến khám tại phòng khám của khoa Miễn dịch – Dị ứng –Khớp khi có đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu

- Tiến hành hỏi bệnh, khai thác tiền sử, bệnh sử, xác định các yếu tốnguy cơ và các yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp, thăm khám lâm sàng theomẫu bệnh án nghiên cứu.

Đánh giá mức độ kiểm soát hen theo điểm ACT gồm 2 bảng cho 2 đốitượng [57]

- Trẻ ≥ 12 tuổi: Bảng trắc nghiệm ACT gồm 5 câu hỏi, mỗi câu hỏi gồm 5câu trả lời được đánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm

- Trẻ 4- 11 tuổi: Bảng trắc nghiệm C- ACT gồm 7 câu hỏi, 4 câu hỏi dànhcho trẻ và 3 câu hỏi dành cho bố hoặc mẹ trẻ, mỗi câu hỏi gồm 5 câu trả lời đượcđánh số theo thứ tự từ 1-5, tương ứng với số điểm từ 1-5 điểm

- Phỏng vấn bằng cách khoanh tròn vào con số phía trước câu trả lời và

đó cũng là số điểm cho câu trả lời đó Sau đó cộng dồn số điểm từ các câu trảlời sẽ có được tổng điểm gọi là điểm kiểm soát HPQ của bệnh nhân

ĐIỂM ACT

Test kiểm soát hen theo ACT cho trẻ ≥ 12 tuổi

Câu 1: Trong 4 tuần qua bệnh hen đã làm hạn chế bạn làm việc, học tậpcũng như công việc ở nhà khoảng bao nhiêu thời gian?

Tất cả các

ngày : 1 điểm

Hầu hết cácngày: 2 điểm

Một số ítngày:3 điểm

Một vàingày: 4 điểm

Không ngàynào:5 điểm

Câu 2: Trong 4 tuần qua, bạn có thường khó thở không?

Không kiểm

soát được:

1 điểm

Kiểm soátkém:

2 điểm

Kiểm soátkhá:

3 điểm

Kiểm soát tốt:

4 điểm

Kiểm soáthoàn toàn:

5 điểm Dựa vào tổng số điểm trong 5 câu hỏi phân loai mức độ kiểm soát hen

- Dưới 20 điểm : Hen chưa được kiểm soát

- Từ 20-24 điểm: Hen được kiểm soát tốt

- Đạt 25 điểm: Hen được kiểm soát hoàn toàn

Test ACT cho trẻ 4-11 tuổi

● Câu hỏi dành cho trẻ

Câu 1: Cháu thấy bệnh hen của cháu hôm nay thế nào?

Câu hỏi dành cho bố mẹ trẻ

Câu 5: Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày con bạn bị hen trongngày?

- Dưới 19 điểm: Tình trạnh hen của trẻ chưa được kiểm soát

- Từ 20- 27 điểm: Tình trạng hen của trẻ có thể đang được kiểm soát tốt

Các kỹ thuật thăm dò

Xét nghiệm công thức máu

- Đếm số lượng bạch cầu và tế bào máu ngoại vi bằng máy

tự động

- Đánh giá kết quả: Bạch cầu ái toan tăng khi tỷ lệ trên 4% hoặc số lượng trên 300 bạch cầu /l

Định lượng IgE toàn phần

Định lượng IgE trong máu bằng kỹ thuật hóa phát quang trên máyAdivia Centaiux của Siemens tại khoa Sinh Hóa Bệnh viện Nhi Trung ương.Đánh giá dựa vào giá trị IgE bình thường ở trẻ em:

lý của histamin tác động lên mô dưới da gây phù nề, sung huyết, sẩn ngứanơi thử test Dựa vào mức độ sung huyết, sẩn đỏ và đặc biệt là đường kínhcủa nốt sẩn để đánh giá kết quả thử test Test da được thực hiện nhanh chóng,chỉ định cho tất cả các bệnh nhi HPQ sau khi ngừng corticoid và khánghistamine từ 7-14 ngày Chống chỉ định trong các trường hợp hen ác tính,phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú, các bệnh nhi có kèm các bệnh timmạch, gan, thận nặng

Cách tiến hành: Sử dụng chế phẩm dị nguyên do hãng Stallergenes

-Pháp cung cấp, gồm các dị nguyên hô hấp đã được chuẩn hóa ở nồng độ166/ml, các dị nguyên được mô tả ở bảng dưới đây:

Mạt nhà

Dermatophagoides Pteronyssius Dermatophagoides Farinae Blomia tropicalis

MèoChó

Lông và biểu bì súc vật Gián

Chứng âm tính: dung dịch Glycerol - Salin (50% Glycerol)

Chứng dương tính: Histamine 1mg/ml

Cách tiến hành và đọc kết quả: Dựa theo phương pháp thực hiện test lẩy

da của Door Stephan, test được làm mặt trước cẳng tay với kim thử testSTALLERPOINT, đọc kết quả sau 20 phút

Test dương tính khi kích thước ban sẩn đỏ ≥ 3mm hoặc > 50% so vớichứng dương tính Kết quả dương tính chia làm ba mức độ tùy thuộc kíchthước sẩn đỏ:

Nhẹ: 3-7mm, trung bình: 8-10mm, mạnh: > 10mm

Đo chức năng hô hấp

Đo chức năng hô hấp được thực hiện trên tất cả các bệnh nhi nghiêncứu tại phòng đo chức năng hô hấp Bệnh viện Nhi Trung ương

Chuẩn bị máy: trước khi đo máy được định chuẩn và kiểm tra đầy đủcác điều kiện kỹ thuật cần thiết như: độ ẩm, nhiệt độ phòng, test chuẩn

Chuẩn bị bệnh nhi: Bệnh nhi nghỉ ít nhất 15 phút trước khi đo, không sửdụng SABA trong vòng 4 giờ, không sử dụng LABA 24 giờ trước khi đochức năng hô hấp

Giải thích và hướng dẫn bệnh nhi cách thực hiện: Cho bệnh nhi đo ở tưthế ngồi, miệng ngậm chặt ống thở, kẹp mũi, sau đó đo dung tích thở chậm(SVC), sau đó đo FVC (thể tích phổi khi hít vào hết sức và thở ra hết sức).Bệnh nhi thở bình thường 1-2 nhịp rồi sau đó hít vào tối đa, rồi thở ra nhanh,mạnh hết khả năng, đo như vậy 3 lần rồi lấy kết quả có giá trị cao nhất

Hình dạng đường cong lưu lượng thể tích có dạng hẹp về phía trục hoành.Phân chia mức độ rối loạn thông khí theo GINA gồm 3 mức độ như sau:

 Mức độ nhẹ: FEV1> 80% chỉ số lý thuyết

 Mức độ trung bình: FEV1 = 60-80% chỉ số lý thuyết

 Mức độ nặng: FEV1< 60% chỉ số lý thuyết

Test phục hồi phế quản: Giúp đánh giá khả năng đáp ứng giãn phế quản.

Tất cả các bệnh nhân đo chức năng hô hấp đều được làm test phục hồi phếquản với Salbutamol (Ventolin)

Cách tiến hành:

- Đo FEV1 trước khi làm test

- Cho bệnh nhi xịt Ventolin 100μg x2 nhát qua bình định liều

Đo nồng độ NO trong khí thở ra - FeNO (Fraction exhaled Nitric Oxide):

Máy đo: máy HypAir FeNO của hãng Medisoft

Hình 2.1 Máy HypAir FeNO của hãng Medisoft

Nguyên lý hoạt động: sử dụng công nghệ điện hóa

Cách tiến hành:

- Chuẩn bị: cho bệnh nhân ngồi tư thế thoải mái, thở ra nhẹ nhàng

- Thì hít vào: cho trẻ ngậm ống thổi vào miệng để thổi vừa phải và đúng vịtrí Không nên dùng kẹp mũi vì khi kẹp sẽ làm cho khí NO ở mũi tích tụ lại vàthoát ra vùng mũi hầu sau Trẻ ngậm miệng vào ống thổi và hít vào từ 2-3 giâycho đến khi đạt dung tích phổi toàn bộ, sau đó thổi ra tức thì vì nín thở trước khithở ra có thể làm ảnh hưởng đến kết quả đo FeNO

- Thì thở ra: Cho bệnh nhân thở có kháng lực (thông thường là 5 cm H2O)

để duy trì một áp lực dương vùng miệng và hướng dẫn trẻ thở ra theo hướng dẫn

để đảm bảo áp lực hoặc lưu lượng được hiển thị trên màn hình máy đo Lưulượng thở ra theo khuyến cáo của Hội Lồng ngực Mỹ (ATS) ở mức 50ml/giây

- Các lần đo được lập lại sau một khoảng nghỉ ngắn cho đến khi 2 giá trịđược chấp nhận dựa vào tiêu chuẩn là là sự khác biệt: ± 2,5 ppb Trung bình

có 3 lần đo được thực hiện cho mỗi đối tượng tham gia nghiên cứu Giá trịtrung bình của hai lần đo đúng cách được ghi nhận để phân tích

2.2.4 Các biến theo mục tiêu nghiên cứu

Mục tiêu 1:

- Phân nhóm bệnh nhân theo mức độ dự phòng hen :

Bệnh nhân hen được chẩn đoán lần đầu

Bệnh nhân hen đã được chẩn đoán nhưng bỏ dùng thuốc dự phòng > 1 thángBệnh nhân HPQ đang dùng thuốc dự phòng hen từ 1 tháng trở lên

- Điểm ACT: Phỏng vấn, tính điểm và phân độ mức độ kiểm soát hen

- Tiền sử dị ứng: bản thân và gia đình

- Đo nồng độ FeNO ở trẻ HPQ: là nồng độ NO trong khí thở ra đo được

ở trẻ ngoài cơn hen cấp

- Đo chức năng hô hấp

FEV1 % dự đoán: là % FEV1 so với dự đoán của thể tích thở ra gắng sứctrong giây đầu tiên

Tỷ số FEV1/FVC (chỉ số Gaensler): là tỷ số giữa thể tích thở ra gắng sứctrong giây đầu tiên và dung tích sống thở mạnh, là lít khí tối đa thở ra trong

Dự phòng phối hợp corticoid/ICS và montelukast

- Thời gian sử dụng thuốc dự phòng HPQ

2.2.5 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Miễn dịch - Dị ứng - Khớp Bệnh viện Nhi Trung ương

2.2.6 Thời gian nghiên cứu

So sánh giữa hai nhóm: Đối với các biến có phân bố chuẩn, sử dụngStudent’s t test Nếu các biến định lượng không có phân bố chuẩn, sử dụngthuật toán Mann-Whitney test để so sánh hai giá trị trung vị

So sánh các biến định tính: Chi-square Test được sử dụng để so sánhcác tỷ lệ, xét mối liên quan giữa hai biến định tính

Mối tương quan: Nếu các giá trị có phân bố chuẩn, sử dụng hệ sốtương quan Pearson Nếu các biến có phân bố không chuẩn, sử dụng hệ sốtương quan Spearman

2.4 Đạo đức nghiên cứu

-Nghiên cứu được sự chấp thuận của Hội đồng đạo đức Trường Đại học

Y Hà Nội Bố mẹ hoặc người thường xuyên chăm sóc trẻ được giải thích vềnghiên cứ u và đồng ý chấp thuận tham gia và có quyền rút lui khỏi nghiên cứ

2.5 Sơ đồ thực hiện nghiên cứu

Bệnh nhân khám phòng khám MD-DU Bệnh viện Nhi TƯ

Khai thác tiền sử và khám lâm sàng

Không đủ tiêu chuẩn loại ra khỏi nghiên cứu

Nhóm chẩn đoán lần đầu

Nhóm đang dự

Khai thác xét

nghiệm

CTM, test lảy da,

IgE trong máu

Làm xét nghiệm CTM Test lảy da Nồng độ IgE trong máu

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian từ tháng 7 / 2016 đến tháng 6/ 2017 có 120 trẻ HPQ đủtiêu chuẩn được mời tham gia nghiên cứu

3.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Biểu đồ 3.1: Phân nhóm đối tượng nghiên cứu theo dự phòng hen

Nhận xét: Bệnh nhân HPQ được chia thành 3 nhóm: nhóm chẩn đoán hen lầnđầu tiên chiếm 13,3 %, nhóm đã được chẩn đoán HPQ nhưng chưa điều trị

dự phòng hoặc bỏ dự phòng chiếm 12,5%, nhóm HPQ đang dùng thuốc dựphòng là 74,2%

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Nhóm chẩnđoán lần đầu(n= 16)

Nhóm bỏ dựphòng(n= 15)

Nhóm đang dựphòng(n=89)

Nhómnghiên cứu(n=120)Tuổi (X± SD) 10,25± 1,65 10,53± 1,68 9,73±1,96 9,9± 1,9Nhận xét: Trong 120 bệnh nhân nghiên cứu có tuổi trung bình là 9,9 tuổi.Nhóm đang dự phòng hen có tuổi trung bình là 9,73 tuổi Nhóm được chuẩnđoán hen lần đầu có tuổi trung bình là 10,25 tuổi

Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.2: Giới tính

Nhận xét: Tỷ lệ trẻ nam trong nghiên cứu là 67,5% so với trẻ nữ là 32,5%, tỷ

lệ trẻ nam/nữ là 2,1/1

Đặc điểm dị ứng

Biểu đồ 3.3: Tiền sử dị ứng của gia đình

Nhận xét: Tỷ lệ người thân trong gia đình trẻ HPQ mắc các bệnh dị ứngchiếm 66,7%

Biểu đồ 3.4: Tiền sử dị ứng bản thân

Nhận xét: Trong nhóm đối tượng nghiên cứu, trẻ có viêm mũi dị ứng chiếm tỷ

lệ cao nhất 81,7%, ngoài ra trẻ có thể mắc các bệnh dị ứng khác như chàm, dịứng thức ăn, viêm kết mạc dị ứng

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ dị ứng với dị nguyên đường hô hấp

Nhận xét: Trong tổng số 120 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 63 bệnh nhân

có kết quả test lẩy da với 6 dị nguyên hô hấp thường gặp Kết quả nghiên cứuchỉ ra có 87,3% trẻ dị ứng với dị nguyên đường hô hấp

Tỷ lệ dị ứng dị nguyên hô hấp

DU thức ăn: Dị ứng thức ăn

DU thuốc: Dị ứng thuốc VKM: Viêm kết mạc dị ứng VMDU: Viêm mũi dị ứng

Biểu đồ 3.6: Đặc điểm dị ứng với các dị nguyên hô hấp

Nhận xét: Trong các loại dị nguyên đường hô hấp, tỷ lệ trẻ HPQ dị ứng vớicác loại mạt nhà cao hơn các nhóm còn lại (D.pter: 74,4%, D Farinae: 55,6%

và Blomia: 34,9%)

Biểu đồ 3.7: Số lượng dị ứng với dị nguyên hô hấp ở trẻ HPQ

Nhận xét: Trong các trẻ HPQ được làm test lảy da có 55 bệnh nhân (87,3% )

có kết quả dương tính với dị nguyên đường hô hấp , trong đó bệnh nhân dị ứngvới 2 loại dị nguyên chiếm tỷ lệ cao nhất 41,8%, dị ứng với từ 3 loại dị nguyêntrở lên là 34,5%, thấp nhất là dị ứng với 1 dị nguyên 23,6 %

Chức năng hô hấp

Bảng 3.2: Giá trị chức năng hô hấp của trẻ hen phế quản

Nhóm Nhóm mới được

chẩn đoán(n =16)

Nhóm bỏ dựphòng(n= 15)

Nhóm đang

dự phòng(n =113)

p

FEV1% 88,63±12,02 83,33±16,02 100,09±13,52 0,001PEF% 76,75±12,6 74,93±13,06 84,73±13,06 0,031FEV1/FVC 93,25±13,52 93,53±14,07 99,9±9,87 0,022Nhận xét: Chức năng hô hấp ở nhóm bỏ dự phòng thấp hơn một cách có ýnghĩa so với nhóm đang được dự phòng Giá trị FEV1 là 83,33%, 88,63% và100% ở các nhóm bỏ dự phòng, chưa điều trị dự phòng và đang điều trị dựphòng (p=0,001) Chỉ số PEF% thấp (<80%) ở nhóm chưa dự phòng và bỏ

dự phòng hen

3.2 Kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo nồng độ FeNO và ACT

Bảng 3.3: Điểm ACT của các nhóm nghiên cứu

Nhóm chẩn

đoán lần đầu

Nhóm bỏ dựphòng

Nhóm dựphòng

Nhóm henchungACT

(điểm) 17(17-18) 16(15-18) 24(23-25) 23(21-24)

Nhận xét: Điểm ACT trong hai nhóm được chẩn đoán hen lần đầu và đã đượcchẩn đoán HPQ nhưng bỏ dự phòng có có điểm ACT < 19 điểm, tươngđương với hen chưa được kiểm soát , nhóm đang dự phòng hen điểmACT > 20 điểm tương đương hen đã kiểm soát

Biểu đồ 3.8: So sánh tình trạng kiểm soát hen qua thang điểm ACT giữa hai

nhóm đã dự phòng hen và chưa dự phòng hen

Nhận xét: Điểm ACT nhóm không dự phòng HPQ là 17 điểm [95% CI: 16-17,5 điểm] Ở nhóm trẻ HPQ có dùng thuốc dự phòng, điểm ACT là 24điểm [95% CI: 23- 25 điểm], sự khác biệt về điểm ACT giữa hai nhóm có ýnghĩa thống kê (p <0,001 )

Bảng 3.4: Nồng độ FeNO theo các nhóm nghiên cứu

Nhóm chẩn

đoán lần đầu

Nhóm bỏ dựphòng Nhóm dự phòng

Nhóm henchungFeNO

(ppb)

27,94( 22-38,77)

38,19(27,46-45,31)

14,66(11,56-17,69)

17,72(15-21,5)

Nhận xét: Nồng độ FeNO trong hai nhóm được chẩn đoán hen lần đầu và đãđược chẩn đoán HPQ nhưng bỏ dự phòng đều trên 20ppb, nhóm đang dựphòng hen có nồng độ FeNO dưới 20ppb