ĐÁNH GIÁ kết QUẢ và độc TÍNH GIỮA VINORELBIN ĐƯỜNG UỐNG và ĐƯỜNG TRUYỀN TĨNH MẠCH TRONG UNG THƯ vú tái PHÁT DI căn

BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN K BÁO CÁO NGHIỆM THU NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH GIỮA VINORELBIN ĐƯỜNG UỐNG VÀ ĐƯỜNG TRUYỀN TĨNH MẠCH TRONG UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN Chủ nhiệm đề tài: Lê Thị Yến Nhóm nghiên cứu: Các BS khoa Nội Quán Sứ HÀ NỘI - 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT UTV : Ung thư vú TPDC : Tái phát, di TTNT : Thụ thể nội tiết BN : Bệnh nhân MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) bệnh ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ung thư nữ giới Theo GLOBOCAN 2012, giới có 1.671.149 trường hợp ung thư vú chẩn đoán 521.907 phụ nữ tử vong UTV [1] Tại Việt Nam, theo số liệu ghi nhận ung thư từ Chương trình Mục tiêu Quốc gia phòng chống Ung thư, năm 2010 nước ta có 12.533 trường hợp mắc UTV, với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 28,1/100.000 phụ nữ [2] Nhờ phương pháp sàng lọc phát sớm tiến vượt bậc điều trị giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong UTV Tuy nhiên, có xấp xỉ 30% trường hợp có hạch âm tính 50-70% trường hợp có hạch dương tính tái phát di (TPDC) sau điều trị, nguyên nhân dẫn đến tử vong UTV [3] Mục đích việc điều trị UTV TPDC kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao trì chất lượng sống cho người bệnh Phần lớn bệnh nhân UTV TPDC điều trị hóa chất trước với phác đồ có taxane và/ anthracycline, việc lập kế hoạch điều trị dựa nhiều yếu tố có định điều trị hóa chất sử dụng phác đồ kết hợp đơn chất Phác đồ kết hợp thường áp dụng điều trị cho bệnh nhân có triệu chứng rầm rộ, bệnh tiến triển nhanh, di lan tràn, cần kiểm soát bệnh nhanh bệnh nhân trạng tốt, dung nạp thuốc với mục đích đạt đáp ứng tối đa Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu việc điều trị đơn hóa chất ưu tiên lựa chọn với độc tính thấp chất lượng sống cao [4] Vinorelbine hóa chất thuộc nhóm alcaloid dừa cạn với hai dạng bào chế viên nang mềm sử dụng đường uống dạng dung dịch đậm đặc để pha truyền tĩnh mạch Điều trị UTV tái phát di với vinorelbine đơn chứng minh có hiệu số thử nghiệm lâm sàng với tỷ lệ đáp ứng dao động khoảng 19 - 53%, kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển từ 5,2-9,7 tháng với độc tính thấp, giúp nâng cao chất lượng sống, giảm nhẹ triệu chứng cho người bệnh [5] Hiện vinorelbine hai dạng bào chế sử dụng điều trị cho bệnh nhân UTV tái phát di bệnh viện K cho kết khả quan lâm sàng Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu so sánh hiệu độc tính hai dạng bào chế Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết độc tính vinorelbine đường uống đường truyền tĩnh mạch ung thư vú tái phát di căn” với hai mục tiêu sau: Đánh giá kết điều trị đơn hóa chất vinorelbine dạng uống truyền tĩnh mạch ung thư vú tái phát di Đánh giá số tác dụng không mong muốn hai dạng bào chế vinorelbine CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học Ung thư vú bệnh ác tính hay gặp phụ nữ giới Tỷ lệ mắc UTV thay đổi nhiều theo vùng địa lý chủng tộc Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao nước phát triển thấp hầu phát triển Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi toàn giới 39/100.000 phụ nữ [1] Tỷ lệ tử vong UTV lại có chênh lệch khu vực UTV nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ số bệnh ung thư, xét đến ung thư nữ giới bệnh nguyên nhân hàng đầu, nước phát triển nước phát triển [1] 1.2 Sinh bệnh học ung thư vú Tế bào ung thư nguyên phát phát triển lan sang mô lân cận, phá vỡ tổ chức tuyến vú bình thường Khi tế bào ung thư theo mạch bạch huyết nông di đến chặng hạch, theo dòng máu di đến quan khác di gan, phổi, não tạng khác, sở việc điều trị toàn thân 1.3 Cơ sở để tiến hành nghiên cứu Tái phát di vấn đề ung thư nói chung ung thư vú nói riêng, thách thức số với nhà ung thư học Hiện nhiều khó khăn điều trị UTV giai đoạn Thời gian sống thêm trung bình cho bệnh nhân giai đoạn 28 tháng điều trị đầy đủ Có khoảng 10-20 % bệnh nhân sống năm Khoảng dao động thời gian sống thêm UTV giai đoạn lớn, từ vài tháng đến vài năm Mục tiêu việc điều trị UTV tái phát di kéo dài thời gian sống thêm, giảm nhẹ triệu chứng cải thiện chất lượng sống Các bệnh nhân chẩn đoán tái phát di sau điều trị cần xác định lại tình trạng ER, PR HER2 Khi bệnh xuất tái phát, di chia làm hai nhóm: nguy thấp nguy cao dựa vào số đặc điểm như: thời gian xuất tái phát, tình trạng thụ thể nội tiết dương tính hay âm tính, yếu tố phát triển biểu mơ dương tính hay âm tính, di tạng hay di xương, di ổ hay đa ổ mà có thái độ xử trí lâm sàng Việc phối hợp với hóa chất phụ thuộc vào hóa chất điều trị bổ trợ trước đó, thể trạng bệnh nhân, bệnh phối hợp kèm theo việc ưa thích bệnh nhân cụ thể Đa số bệnh nhân điều trị bổ trợ với nhóm taxan việc điều trị lại với taxan nhiều đem lại kết không mong đợi thực hành lâm sàng bác sỹ thường ưu tiên sử dụng capecitabine, vinorelbin, gemcitabine Vinorelbin alkaloide ức chế tổng hợp chuỗi tubulin, số nghiên cứu lâm sàng việc điều trị vinorelbin cho đáp ứng dao động từ 35-50% điều trị bước 16-30% điều trị bước hai [5] Hiện thực hành lâm sàng có hai đường dùng: đường uống dạng viên nang mềm đường truyền tĩnh mạch Dựa vào thể trạng bệnh nhân, điều kiện kinh tế, địa lý thích nghi cá thể cụ thể mà bác sỹ lựa chọn phương thức điều trị thích hợp nhằm tối ưu hoá điều trị, phù hợp với bệnh nhân C Vogel cộng (2010) nghiên cứu 56 bệnh nhân UTV TPDC thất bại với anthracycline/taxane, điều trị hóa chất vinorelbine đơn 30mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần cho thấy tỷ lệ đáp ứng 38% trung vị thời gian sống thêm toàn 9,2 tháng, trung vị thời gian sống thêm không tiến triển tháng [6] P Fumoleau cộng (2006) nghiên cứu 157 bệnh nhân UTV tái phát di điều trị với vinorelbine đơn cho kết tỷ lệ đáp ứng 41% đáp ứng hoàn toàn 7%, đáp ứng phần 34%, bệnh ổn định 30% [7] Năm 2005, Baweja M cộng nghiên cứu 25 bệnh nhân UTV tái phát di đường uống vinorelbine hàng tuần 60mg/m2 tuần 10 đầu sau tăng liều 80mg/m2 hàng tuần tuần bệnh nhân dung nạp hóa chất tốt, điều trị đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận Kết 4% bệnh đáp ứng phần, 12% bệnh ổn định Thời gian sống thêm không tiến triển tháng, tỷ lệ sống thêm năm 48% Andres Garcia Palomo cộng (2012) nghiên cứu 216 bệnh nhân UTV tái phát di 13 trung tâm quốc gia từ 2007 đến 2008 Các bệnh nhân điều trị Vinorelbine đường uống Kết cho thấy, trung bình bệnh nhân điều trị chu kỳ, tỷ lệ kiểm soát bệnh 77% Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh nhân điều trị bước 9,7 tháng, bệnh nhân điều trị bước 6,6 tháng [9] Tại Việt Nam, Lê Thanh Đức cộng (2013) tiến hành nghiên cứu 37 bệnh nhân UTV cho kết tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 8,1%, đáp ứng phần 32,4%, không đáp ứng 40,5% bệnh tiến triển 18,9% Thời gian đến bệnh tiến triển 8,3 tháng [10] Trong nghiên cứu so sánh hiệu điều trị vinorelbin đường uống đường truyền tĩnh mạch, tác giả nhận thấy tương đương sinh học dạng bào chế vinorelbin Cụ thể nghiên cứu M Marty 32 BN có khối u đặc điều trị vinorelbin 25mg/m2 truyền 25 phút uống viên nang mềm liều 80mg/m2 Kết nghiên cứu cho thấy có tương đương sinh học tính an tồn hai đường dùng [11] H Bourgeois nghiên cứu khác đánh giá vinorelbin đường uống so với vinorelbin đường truyền tĩnh mạch nhận thấy nồng độ AUC tương đương liều 80mg/m2 đường uống với liều 30mg/m2 đường truyền tĩnh mạch Do phác đồ vinorelbin thuốc định lựa chọn hướng dẫn điều trị UTV tái phát, di theo hướng dẫn tổ chức điều trị ung thư giới [12] 20 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng nhóm đường dùng phối hợp cao (50,0%), đứng thứ hai nhóm đường truyền tĩnh mạch (45,5%) thấp nhóm đường uống (43,4%) Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 Bảng 3.3 Liên quan đáp ứng điều trị đường dùng bước điều trị Đường dùng thuốc n (%) Đường uống n (%) Đường truyền tĩnh mạch n (%) Dùng phối hợp n (%) Tổng số N (%) Bước (15,2) (12) (21) 16 (48,2) Bước (9,2) (9,2) (9,2) (27,6) Sau bước 2 (5,8) (9,2) (9,2) (24,2) Tổng 10 (30,3) 10 (30,3) 13 (33,4) 33 (100) P=0,842 Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng điều trị bước 48,2%, bước 27,6% điều trị sau bước 24,2% 3.2.6 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển Bảng 3.4 Thời gian sống đến bệnh tiến triển Thời gian Số bệnh nhân (n) Tỷ lệ (%) tháng 64 80,1 tháng 56 72,7 tháng 48 65,1 >5 tháng 43 45,2 Nhận xét: Có 43/71 bệnh nhân có thời gian sống bệnh khơng tiến triển tháng Thời gian sống thêm ko tiến triển TB = 7, ± 5,6 tháng 21 Biểu đồ 3.7 Thời gian sống bệnh không tiến triển 3.2.7 Một số yếu tố liên quan tới thời gian sống thêm bệnh không tiến triển - Số quan tái phát di Bảng 3.5 Liên quan số quan tái phát di với thời gian sống thêm bệnh không triến triển Số quan tái phát di X ± SD (tháng) quan 9,1 ± 6,2 > quan 4,3 ± 3,7 P 0,003 Nhận xét: Nhóm bệnh nhân tái phát di quan có thời gian sống thêm khơng tiến triển trung bình dài so với nhóm bệnh nhân tái phát di > quan (lần lượt 9,1 ± 6,2 tháng 4,3 ± 3,7 tháng) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05 3.3 Một số tác dụng khơng mong muốn: 3.3.1 Độc tính hệ tạo huyết Bảng 3.7 Độc tính hệ tạo huyết Độc tính Độ n Bạch cầu % Độ n % 1330 75,8 349 19,9 Độ Độ Độ Tổng số n % n % n % % 70 0,3 0 24,2 Bạch cầu TT 1263 72 405 23,1 70 16 0.9 0 28 Tiểu cầu 44 2,5 26 1,5 0 0 Huyết sắc tố 1461 83.3 267 15,2 26 1,5 0 0 16,7 1684 96 Nhận xét: Độc tính lên hệ huyết học hay gặp dòng bạch cầu với tỷ lệ hạ bạch cầu 24,2%, tỷ lệ hạ bạch cầu trung tính 28%, tỷ lệ hạ tiểu cầu 4%, tỷ lệ hạ huyết sắc tố 16,7% 23 3.3.2 Độc tính ngồi hệ tạo huyết Bảng 3.8 Độc tính ngồi hệ tạo huyết Độ Độc tính Độ Độ Độ Độ Tổn g số % n % n % n % % Tăng men gan 1.290 73,5 420 24 44 2,4 0 0 26,4 Tăng creatinin 1.717 97,9 2,1 0 0 0 2,1 1.559 88,9 195 11,1 0 0 0 11,1 Nôn, buồn nôn 1.548 83,3 206 16,7 0 0 0 16,7 Tiêu chảy 13 0,7 0 0 22,2 n Viêm miệng % n 37 1364 77,8 377 21,5 Nhận xét: Độc tính ngồi hệ tạo huyết gặp, chủ yếu tiêu chảy (22,2%), nôn buồn nôn (16,7%) viêm miệng (11,1%) chủ yếu độ 1, độ 3.3.3 Độc tính theo đường dùng thuốc Biểu đồ 3.8 Độc tính theo đường dùng thuốc Nhận xét: Tỷ lệ hạ bạch cầu hạ bạch cao hạt cao nhóm điều trị hóa chất truyền tĩnh mạch (43,2% 41,5%) so với hai đường lại Nơn/buồn nơn, tiêu chảy viêm miệng gặp nhiều đường uống tương ứng 45,2%, 42,1% 42,1% CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 4.1.1 Đặc điểm tuổi 24 Đối với bệnh ung thư vú, tuổi BN thời điểm chẩn đoán ban đầu yếu tố liên quan chặt chẽ với tỷ lệ mắc bệnh tiên lượng bệnh Một số nghiên cứu cho thấy mắc ung thư vú tuổi trẻ tiên lượng bệnh xấu Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm tuổi mắc UTV thời điểm chẩn đốn ban đầu xuất di sau điều trị cao nhóm bệnh nhân 4060 tuổi, chiếm tỷ lệ 67,6% Tuổi thấp 32, cao 68, độ tuổi trung bình 53,4 ± 8,9 Kết nghiên cứu phù hợp với kết nghiên cứu số tác giả nước nước Martin M CS (2005) nghiên cứu 252 BN UTV di cho kết tuổi trung bình 56 tuổi [11] Nghiên cứu D Laessig, Vehling U Kaiser CS (2007) 39 BN UTV di căn, độ tuổi trung bình 60, trẻ 29 lớn tuổi 77 [13] 4.1.2 Vị trí tái phát di UTV bệnh toàn thân, bệnh di theo đường máu hay đường bạch huyết di đến vị trí Theo biểu đồ 3.2 vị trí tái phát di thường gặp xương, phổi, gan với tỷ lệ tương ứng 61,9%, 46,5% 40,0% Nghiên cứu Lê Thanh Đức (2013) tỷ lệ tái phát di xương, phổi, gan 37 BN UTV TPDC tương ứng 56,8%, 43,2% 18,9% [10] Các nghiên cứu cho kết tương tự 4.1.3 Số quan tái phát di Trong nghiên cứu chúng tơi, 50/71 BN có di từ vị trí trở lên, chiếm 70,1% (biểu đồ 3.3) Kết tương tự với kết số nghiên cứu nước nước 4.2 Đánh giá kết điều trị 4.2.1 Số tuần điều trị Trong nghiên cứu chúng tôi, tổng số tuần điều trị 1.754 tuần, số tuần điều trị trung bình 24,7 tuần; BN điều trị tuần, BN 25 điều trị nhiều 63 tuần Đa số BN điều trị từ 24 tuần trở lên, chiếm 76% Tỷ lệ BN điều trị tuần thấp nhất, chiếm 7% Nghiên cứu Fumoleau P CS (2006) 145 BN UTV TPDC, tổng số tuần điều trị 1.673 tuần, số tuần trung bình điều trị Vinorelbine bước 12, bước 11, bước bước 13[14] Nghiên cứu điều trị bước 2, 3, 4, kết tương tự kết nghiên cứu Số tuần điều trị liên quan đến thời gian sống bệnh không tiến triển Như vậy, với kết dự đốn phác đồ giúp kéo dài đáng kể thời gian sống bệnh không tiến triển 4.2.2 Đường dùng thuốc Vinorelbine đường uống với liều 60 80 mg/m hấp thu vào máu tương đương với vinorelbine đường tĩnh mạch với liều 25 30 mg/ 2, sở để điều trị phối hợp Trên lâm sàng việc định điều trị vinorelbine đường uống, đường truyền tĩnh mạch hay phối hợp tùy thuộc vào nhiều yếu tố điều kiện kinh tế xã hội, khả di chuyển bệnh nhân, dung nạp thuốc ý kiến chủ quan bệnh nhân Thầy thuốc lâm sàng cần thảo luận với bệnh nhân để lập kế hoạch điều trị phù hợp Trong nghiên cứu chúng tơi có 32,4% bệnh nhân điều trị Vinorelbine đường uống, 31,0% dùng đường tĩnh mạch 36,6% bệnh nhân phối hợp Nghiên cứu C Vogel cộng (2010) 65 bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn, 100% bệnh nhân sử dụng hóa chất đường uống, lý bệnh nhân C Vogel lựa chọn vào nghiên cứu 65 tuối, việc điều trị đường uống thuận lợi hơn, chất lượng sống bệnh nhân đảm bảo [15] Trong nghiên cứu nghiên cứu Fumoleu cộng 175 bệnh nhân có 30,5% điều trị đường truyền tĩnh mạch, 34, 6% dùng phối hợp 34,9% sử dụng thuốc uống [14] Nghiên cứu tương tự với nghiên cứu chúng tơi 26 4.2.3 Liều hóa chất sử dụng Kết biểu đồ 3.5 cho thấy, phần lớn BN điều trị liều 100%, chiếm 90,1%; có BN phải giảm liều độc tính trình điều trị, chiếm 9,9%; khơng có BN phải dừng điều trị độc tính khơng thể chấp nhận Điều cho thấy điều trị thuốc dung nạp Theo Andres Garcia Palomo (2012), nghiên cứu 216 BN UTV tái phát di điều trị Vinorelnine bước 1, cho tỷ lệ BN phải giảm liều độc tính 17%, khơng bệnh nhân phải ngừng điều trị [9] Nghiên cứu M Baweja (2008), tỷ lệ BN giảm liều điều trị vinorelbine đường tĩnh mạch 12% Fumoleau CS (2006) nghiên cứu 175 BN có 19% phải giảm liều tác dụng phụ hóa chất [8] BN nghiên cứu cho kết thấp nghiên cứu chúng tơi có sử dụng số thuốc phương pháp hỗ trợ làm giảm bớt triệu chứng độc tính 4.2.4 Đáp ứng chung phác đồ Biểu đồ 3.6 cho kết tỷ lệ đáp ứng chung phác đồ 40,8%, đáp ứng hồn tồn 4,2%, đáp ứng phần 36,6%; 38,1% bệnh giữ nguyên 21,1% bệnh tiến triển Nghiên cứu Lê Thanh Đức (2013) cho tỷ lệ đáp ứng chung 40,5%, 8,1% đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng phần 32,4%; 40,5% bệnh giữ nguyên 18,9% bệnh tiến triển [10] Một nghiên cứu C Vogel CS (2010) 56 trường hợp UTV tái phát di sau điều trị hóa chất phác đồ có anthracycline taxan Kết nghiên cứu tỷ lệ đáp chung 38%, 4% đáp ứng hồn tồn, 34% đáp ứng phần; 38% bệnh giữ nguyên 20% bệnh tiến triển [6] Theo Fumoleau CS (2006), nghiên cứu 175 BN UTV di thất bại với taxan anthracycline cho kết tỷ lệ đáp ứng chung 41%, có 4% đáp ứng hồn tồn [14] 27 Nghiên cứu cho kết tương tự kết nghiên cứu 4.2.5 Đáp ứng điều trị số yếu tố liên quan - Số quan tái phát di Bảng 3.5 cho thấy mối liên quan việc đáp ứng với số vị trí tái phát di Tỷ lệ đáp ứng tổn thương di đơn độc (1 vị trí) cao tổn thương phối hợp nhiều vị trí Tỷ lệ tương ứng 72,0% tổn thương đơn độc 28,6% tổn thương phối hợp nhiều vị trí Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p