ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢLÂM SÀNG PHÁC đồ điều TRỊ PHỐI hợp DIAZEPAM và PHENOBARBITAL TRONG điều TRỊ hội CHỨNG CAI rượu

Có đến 25% bệnh nhân nhập viện có lạm dụng rượu gây hội chứng cai rượucấp, trong đó có khoảng 16-31% bệnh nhân có tình trạng nặng cần phải điều trị tạiđơn vị chăm sóc đặc biệt, tỷ lệ tử

NÔNG THẾ ĐOÀN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÂM SÀNG PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP DIAZEPAM VÀ

PHENOBARBITAL TRONG ĐIỀU TRỊ

HỘI CHỨNG CAI RƯỢU

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

NÔNG THẾ ĐOÀN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ LÂM SÀNG PHÁC ĐỒ

ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP DIAZEPAM VÀ

PHENOBARBITAL TRONG ĐIỀU TRỊ

HỘI CHỨNG CAI RƯỢU

Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu

CIWA Clinical Institute Withdrawal

Assessment for Alcohol

Thang điểm CIWA

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ lâu rượu đã được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam.Nghiện rượu hay lạm dụng rượu là một mặt bệnh tương đối phổ biến không chỉ ởnước ta mà còn cả trên Thế giới Tại Hoa Kỳ, khoảng 17 triệu người trưởng thành

có tiền sử lạm dụng rượu [1] Tại Việt Nam theo Báo cáo chung tổng quan ngành Y

Tế năm 2014, Việt Nam đang tiêu thụ gần 68 triệu lít rượu mỗi năm, đứng ở vị trí

29 trên thế giới về chỉ số sử dụng rượu, bia; tỷ lệ dân số sử dụng rượu, bia ngàycàng trẻ hóa với độ tuổi 14-17 là 47,5% và trong độ tuổi 18-21 là 67% [2] Theo Tổchức Y tế thế giới (WHO), trong năm 2012, khoảng 3,3 triệu người tử vong tươngđương 5,9% số ca tử vong toàn cầu do rượu [3] Theo nghiên cứu của Viện Chiếnlược và Chính sách Y tế, có tới 4,4% người dân Việt Nam đang phải gánh chịu bệnhtật do hậu quả của rượu, bia; tỷ lệ tử vong do nguyên nhân sử dụng rượu, bia chiếm5% trong tổng số ca tử vong [2]

Hội chứng cai rượu là dạng bệnh lý đặc biệt xuất hiện trên nền một ngườinghiện rượu vì một lý do nào đó (nhiễm khuẩn, nhiễm độc, tự ý, stress…) mà độtngột bỏ rượu xuất hiện các triệu chứng và rối loạn đặc biệt Hội chứng bệnh lý nàyđược gọi là hội chứng cai rượu cấp (Acute Acohol Withdrawal Syndrome) [4],[5],[6] Các biểu hiện của hội chứng cai rượu nặng là co giật, ảo giác và sảng rung [1],[7] Có đến 25% bệnh nhân nhập viện có lạm dụng rượu gây hội chứng cai rượucấp, trong đó có khoảng 16-31% bệnh nhân có tình trạng nặng cần phải điều trị tạiđơn vị chăm sóc đặc biệt, tỷ lệ tử vong của BN có hội chứng cai rượu ko được điềutrị là 15% so với 2% của BN được điều trị [1],[8] Bệnh nhân có hội chứng cai rượunặng cần phải nhập khoa hồi sức tích cực để điều trị vì các biến chứng như suy hôhấp do an thần tích cực, co giật, sảng rung, nhiễm trùng, xơ gan, chảy máu đườngtiêu hóa Các BN nằm ở ICU có hội chứng cai rượu có nguy cơ tử vong cao hơn,thời gian nằm ICU lâu hơn, thời gian thở máy dài hơn, chi phí điều trị cao hơn sovới các BN nằm ICU mà không có hội chứng cai rượu [7],[8],[9],[10]

Benzodiazepin (BZD) vẫn là thuốc điều trị chính hội chứng cai rượu cấp [5],[9],[11],[12],[13],[14],[15] Tuy nhiên, một số bệnh nhân nặng có thể phải dùng liều

benzodiazepine rất cao, có trường hợp dùng đến 2000mg/ngày hay có tình trạngkháng diazepam (định nghĩa liều diazepam trên 40 mg/giờ hoặc đã dùng 100 –200mg diazepin/24h) [11] Trong những trường hợp này, một số thuốc nhưphenobarbital (PB), Propofol, Haloperidol có thể được sử dụng phối hợp với điều trịbenzodiazepin [8] Phenobarbital là thuốc chủ vận thụ thể GABA tương tự nhưbenzodiazepin nhưng có vị trí gắn khác benzodiazepin và được một số tác giả chorằng có tác dụng hiệp đồng với benzodiazepin, trước đây đã được sử dụng để điềutrị hội chứng cai rượu cấp, nhưng vẫn còn những e ngại vì nguy cơ gây suy hô hấp[8],[16] Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh được tác dụng có lợicủa phenobarbital như là một liệu pháp độc lập hoặc là thuốc phối hợp thêm vàoliệu pháp benzodiazepin ở bệnh nhân hội chứng cai rượu cấp nặng, có tác dụng giúplàm giảm liều benzodiazepin cần thiết để đạt được mục tiêu an thần, giảm nguy cơphải thông khí cơ học và giảm thời gian nằm viện và thời gian nằm hồi sức tích cực[17],[18],[19],[20].

Với tình hình sử dụng rượu bia tăng cao thì nghiện rượu và bệnh lý do cairượu và đặc biệt là hội chứng cai rượu nặng là một vấn đề thời sự đáng lưu tâm vàthường xuyên gặp ở các cơ sở y tế Benzodiazepin và phenobarbital là 2 loại thuốc

có cùng tác dụng trên receptor GABA, gần đây trên thế giới ngày càng nhiều nghiêncứu về việc sử dụng và phối hợp 2 lại thuốc trên trong việc điều trị Hội chứng cairượu, đặc biệt là hội chứng cai rượu nặng [7],[8],[17],[18],[19],[21],[22],[23],[24].Tuy nhiên tại Việt Nam việc kết hợp 2 loại thuốc trên trong việc điều trị hội chứngcai rượu nặng chưa được nghiên cứu nhiều

Vì vậy chúng tôi tiên hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả lâm sàng phác

đồ điều trị phối hợp diazepam và phenobarbital trong điều trị hội chứng cai rượu”

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Rượu và tổn thương mạn tính do rượu

1.1.1 Rượu ethanol

Ethanol còn gọi là rượu etylic, alcol etylic, là rượu thông thường có trongthành phần của đồ uống chứa cồn Ethanol là một alcol mạch thẳng, công thức hóahọc là C2H6O hay C2H5OH Ethanol là một chất lỏng, không màu, trong suốt, mùithơm đặc trưng, vị cay, nhẹ hơn nước, dễ bay hơi, tan trong nước vô hạn [25]

Bảng 1.1: Tác dụng của rượu trên một số kênh ion

Kênh Ca++ (hoạt hóa Glutamat) Ức chế 20 – 50 mM

Kênh Cl- (cổng GABA) Làm thuận lợi 10 – 50 mM

1.1.3 Dược động học [4],[26]

Rượu hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Sau khi uống 30 phút, rượu đạt nồng

độ tối đa trong máu Thức ăn làm giảm hấp thu rượu Sau khi hấp thu, rượu đượcphân phối nhanh vào các tổ chức và dịch của cơ thể (qua được rau thai) Nồng độ rượutrong tổ chức tương đương với nồng độ trong máu Từ 95% - 98% rượu được chuyểnhóa ở gan, phần còn lại khoảng 2 - 5% được thải trừ nguyên vẹn qua phổi, mồ hôi

và thận

Quá trình chuyển hóa rượu ở gan được chia thành 3 giai đoạn: [4],[27]

Giai đoạn 1: Chuyển hóa ethanol thành acetyldehyd Giai đoạn này có 3 con

đường chuyển hóa:

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hóa Ethanol [27]

Chuyển hóa qua alcohol dehydrogenase (ADH): (là con đường chính) ADH làmột enzym chứa kẽm, có nhiều ở gan Người ta còn tìm thấy ADH ở não và dạ dày.ADH chuyển rượu thành acetaldehyd với sự tham gia của NAD+ (AicotinamidAdenin Dinucleotid)

Chuyển hóa qua hệ Microsomal Ethanol Oxidizing System (MEOS) khi nồng

độ rượu trong máu trên 100 mg/ dL (22 mmol/ L), rượu được chuyển hóa qua hệMEOS có ở lưới nguyên sinh chất Đây là hệ thống enzym phụ thuộc CytochromP450 có tác dụng oxy hóa rất ít ethanol khi nồng độ thấp nhưng tăng hoạt độngchuyển hóa lên tới 10% khi nồng độ rượu cao và người nghiện rượu Do vậy ởnhững người nghiện rượu, hoạt tính của các enzym tăng lên, làm tăng chuyển hóacủa chính rượu và một số thuốc được chuyển hóa qua hệ này như phenobarbital,meprobamat, carbamazepin, diphenylhydantoin [27]

Chuyển hóa qua hệ thống peroxidase – catalase: tham gia ít trong chuyển hóa ethanol

Sơ đồ 1.2 Giai đoạn 2,3 quá trình chuyển hóa Ethanol [25]

Giai đoạn 2: Giai đoạn này chuyển acetaldehyd thành acetat nhờ enzym

ALDH (Acetaldehyd Dehydrogenase) Enzym này sử dụng NAD+ như chất nhậnhydro, tạo thành dạng NADH Vì vậy thay đổi tỷ lệ NAD+/NADH làm ảnh hưởngnhiều tới chuyển hóa ethanol Các enzym ADH và ALDH bị ức chế bởi 1 số thuốcnhư metronidazol, disulfuram… Do đó khi sử dụng các thuốc này sẽ làm chậmchuyển hóa ethanol, làm nặng thêm các ngộ độc rượu Hoạt tính của 2 enzym ADH

và ALDH có tính di truyền

Giai đoạn 3: Là giai đọan đưa acetat và chu trình Krebs chuyển hóa thành CO2

và H2O Khả năng chuyển acetyl CoA vào chu trình Krebs phụ thuộc bởi thiamin (sơ

đồ 1.4) [27]

1.1.4 Tác hại của rượu [4],[25],[26]

Ở những người dùng rượu lâu dài, một số cơ quan như gan, thần kinh, dạ dày,tim mạch sẽ bị tổn thương

Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính củarượu hơn nam giới

Rượu làm tăng sự bài tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày ởniêm mạc dẫn tới viêm dạ dày

Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây thương tổn ruột non), chán ăn,gầy yếu và thiếu máu

Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả năng làm việc trí óc,

mê sảng thường gặp ở người nghiện rượu nặng

Uống rượu mạnh và kéo dài, cơ tim dễ bị tổn thương và xơ hóa 5% ngườinghiện rượu bị tăng huyết áp

Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi sự hóa ứng động bạchcầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tính của NK (natural killer cell) do đó ngườinghiện rượu dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao

Khả năng bị ung thư miệng, thực quản, thanh quản và gan ở người nghiệnrượu thường cao hơn người bình thường

1.1.5 Các cơ chế gây độc của ethanol [4],[25],[27]

Trong cơ thể ethanol gây tác động lên rất nhiều cơ quan, chủ yếu theo 2 cơ chếchính: qua hệ thống thần kinh và gây các rối loạn chuyển hóa

Qua các công trình nghiên cứu trên thế giới, các tác giả thống nhất ngộ độcmạn tính ethanol đã gây ức chế nhiều lần hệ thần kinh (TK), làm thay đổi chức năngmàng tế bào TK và gây hoạt hóa hệ thống kích thích (nhất là các catecholamin)

• Cơ chế dẫn truyền TK thông qua hệ cholinergic

Acetylcholin bao phủ rộng trong hệ thống thần kinh trung ương, tồn tại ở dạngbất hoạt

Có 2 hiệu quả tác động chính của acetylcholin :

- Trong hệ thống phó giao cảm, tim và những tuyến nội tiết: tác độngMuscarinin làm nhịp tim chậm, tăng tiết dịch, co thắt thanh quản, co đồng tử…

- Trong hệ thống giao cảm và TK cơ: tác động Nicotin làm yếu cơ, giật thớ

cơ, liệt cơ và các rối loạn nhịp tim

Ở người ngộ độc mạn tính ethanol: có sự giảm toàn bộ tổng lượngacetylcholin (đàu tiên là tăng, sau đó giảm mạnh)

• Cơ chế dẫn truyền TK thông qua hệ GABA

Trong hệ thống TK trung ương, luôn tồn tại các chất hóa chất trung gian dẫntruyền TK có tác dụng dẫn truyền xung động giữa các neuron TK Những chất đólà: acetylcholin, dopamin, noradrenalin, serotonin và GABA Bình thường các chấtnày bất hoạt, khi có các kích thích chúng được giải phóng ở dạng hoạt động, dichuyển qua khe synap tác động lên các receptor đặc hiệu trên màng tế bào TK sausynap, gây thay đổi điện thế màng tế bào, mở các kênh dẫn ion tạo khử cực tế bào

và gây tác dụng đặc hiệu

GABA là chất trung gian dẫn truyền thần kinh chính (cũng là chất trung giancủa chuyển hóa năng lượng), tác dụng ức chế hệ thống não, có thể thấy ở mọi nơitrong não

Ở người nghiện rượu, tỷ lệ tổng hợp GABA giảm trong nhiều vùng của não,giảm ái lực của receptor GABA đối với các chất trung gian thần kinh kèm theo sự

giảm nhạy cảm của màng tế bào Kết quả là làm giảm chức năng toàn bộ hệ GABA

cơ thể đáp ứng lại bằng các tạo ra tình trạng dung nạp cân bằng tương đối của hệthần kinh trung ương

• Cơ chế dẫn truyền thần kinh qua hệ NMDA

Có 2 acid amin kích thích trong hệ TKTƯ được biết chính là aspartat vàglutamat Chúng giữ vai trò tái tạo synap, quá trình nhớ và phát triển não Các thăm

dò sinh học và lý sinh học cho thấy ngộ độc cấp ethanol ức chế chức năng receptorNMDA và ngộ độc mạn tính ethanol tái hoạt các receptor này

Khi recetor NMDA gắn với glutamat sẽ gây mở kênh ion canci màng tế bào,gây khử cực tế bào TK và gây tác dụng kích thích của glutamat Đây là cơ chế gâycác tổn thương TK kèm theo trong ngộ độc rượu mạn: động kinh, thiếu máu cục bộ,

xơ hóa cột bên teo cơ Cơ chế này cũng còn giải thích cả những thay đổi nhận thứccũng như các hình thái hội chứng cai rượu Receptor NMDA còn đóng vai trò quantrọng hạn chế tiết dopamin của cấu trúc hệ viện

Bằng cách ức chế hoạt động receptor NMDA, ethanol có thể gây tăng giảiphóng dopamin, noradrenalin, acetylcholin

Ethanol còn có tác dụng lên CRF (Cortisol Releasing Factor): là một peptid ởvùng dưới đồi kiểm soát sự bài tiết ACTH của tuyến yên Thông qua CRF, ethanolgây tăng tiết cortisol Ngoài ra, hiện tượng tăng giải phóng các opiat nội sinh đãđược nhiều tác giả đề cập đến nhưng cơ chế cụ thể còn chưa được thống nhất

1.1.6 Cơ chế gây rối loạn chuyển hóa do rượu [4],[25],[27]

Các rối loạn chuyển hóa chính gồm: hạ đường huyết, toan chuyển hóa dolactic hay ceton, hạ kali máu, hạ magie máu, tăng amylase máu… Những rối loạnluôn tồn tại với mức độ nhẹ ở bệnh nhân nghiện rượu, ít gây ra các triệu chứng lâmsàng Chúng chỉ gây tác hại lớn khi xảy ra trong giai đoạn cấp với các bệnh lý khác

Có thể gặp toan lactic, toan ceton hoặc hỗn hợp cả hai loại phối hợp với nhau,xuất hiện trên ngươi nghiện rượu do nôn, mất nước nhiều, dinh dưỡng kém trongthơi gian dài

Toan Lactic:

Cơ chế:

-Giảm tiết insulin và quá tiết glucagon do đói

-Tăng tỷ lệ NAD+/NADH

-Thiếu dịch do nôn, suy dinh dưỡng kéo dài

Sơ đồ 1.3 Chuyển hóa khi suy kiệt [4] Sơ đồ 1.4 Chuyển hóa khi nghiện rượu [4]

Như vậy so với chuyển hóa trong trường hợp suy kiệt, người nghiện rượu có 2đặc điểm khác:

- Hiện tượng ứ đọng pyruvat do giảm quá trình chuyển thành glucose và acetyl CoA

Sự ứ đọng này cùng với ethanol đã thúc đẩy phản ứng tạo latat

- Do thiếu thiamin là coenzym trong phản ứng tạo acetyl CoA từ pyruvat nên khôngtạo ra được năng lượng mặt khác lại ngày càng ứ đọng thêm pyruvat

Sơ đồ 1.5 Cơ chế gây toan ceton trong nghiện rượu [4]

Toan hỗn hợp: Acid lactic có thể cùng tham gia kết hợp với toan ceton do

hiện tượng mất dịch, giảm tưới máu thận Tuy pH máu có thể bình thường do có bùtrù kiềm hóa của phổi và kiềm chuyển hóa ban đầu do nôn

1.2 Chẩn đoán nghiện rượu

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng nghiện do lạm dụng rượu theo ICD-10 [28]

Có ít nhất 3 trong số các biểu hiện sau đây xảy ra cùng thời điểm trong thời gian ítnhất 1 tháng hoặc nếu chúng xảy ra trong thời gian ít hơn 1 tháng thì sẽ xảy ra liêntục trong vòng 12 tháng:

1 Thèm khát hoặc buộc phải dùng rượu

2 Khả năng kiểm soát việc sử dụng rượu bị suy yếu ngay từ lúc bắt đầu,chấm dứt, bằng chứng là: rượu được sử dụng với số lượng lớn hoặc kéo dài hơn thời

gian dự định; hoặc luôn thèm khát hoặc thất bại trong việc giảm hoặc kiểm soát việc

sử dụng rượu

3 Trạng thái cai về mặt sinh lý khi sử dụng rượu giảm hoặc dừng, bằngchứng là: hội chứng cai rượu tiêu biểu; hoặc sử dụng chất tương tự (hoặc có liênquan mật thiết) với ý định giảm hoặc tránh các hội chứng cai

4 Bằng chứng về sự dung nạp, do đó cần lượng rượu lớn hơn để rơi vào tìnhtrạng say hoặc tác dụng bị giảm bớt khi tiếp tục dùng lượng rượu tương tự

5 Luôn nghĩ đến việc sử dụng rượu là một biểu hiện của cảm giác khoái lạchoặc thích thú; hoặc dành nhiều thời gian vào các hoạt động cần thiết để có được,uống và phục hồi khỏi những tác động của chất đó

6 Liên tục sử dụng bất kể biết rõ nó có hại, chẳng hạn như tiếp tục dùng khi

cá nhân đó ý thức được bản chất và mức độ độc hại

Số bệnh nhân nghiện rượu tại cơ sở điều trị chuyên khoa chỉ là một phần nhỏtrong tổng số những người như vậy trong cộng đồng Do vậy, cần phải sớm nhậnbiết đúng việc lạm dụng và chứng nghiện rượu ở mọi cấp độ (và trong cộng đồng)ngay cả khi một cá nhân xuất hiện không phải để phàn nàn về việc uống rượu mà vềhậu quả do việc uống rượu

1.3 Hội chứng cai rượu (Alcohol Withdrawal Syndrome - AWS)

và ức chế (GABA) ở trong trạng thái cân bằng nội môi (hình 1.1a) [21],[23],[30],[31],[32]

Rượu tăng cường tác dụng của GABA lên receptor GABA-A, làm giảm khảnăng kích thích não (hình 1.1b) Sử dụng rượu kéo dài cơ thể sẽ phản ứng bù trừ bằngcách giảm số lượng receptor GABA-A, giảm đáp ứng thần kinh của receptor GABA-

A đối với GABA và giảm nhạy cảm của màng tế bào Do vậy các thuốc tác dụng lên

hệ thống thụ thể GABA là phương pháp được sử dụng để điều trị hội chứng cai rượucấp như benzodiazepine, barbiturate, baclofen, gabapentin, pregablin, acid valproic

và một số thuốc khác Rượu ức chế thụ thể thần kinh NMDA, và sử dụng rượu kéodài cũng tạo phản ứng bù trừ là tăng sinh của những thụ thể này và sản xuất thêmglutamat để duy trì sự cân bằng nội môi của hệ thần kinh trung ương (hình 1.1c).Ngừng đột ngột sử dụng rượu, tác dụng của GABA bị giảm và các thụ thể NMDAcủa glutamat bị ức chế trước đây bởi rượu không còn ức chế nữa dẫn đến tình trạngkích thích hệ thần kinh trung ương (Hình 1.1d) Sự kích thích hệ thần kinh trungương này dẫn đến triệu chứng lâm sàng của hội chứng cai rượu là sự hoạt động quámức của hệ thần kinh tự chủ như nhịp tim nhanh, run, vã mồ hôi và các biến chứngthần kinh tâm thần như sảng và co giật [5],[21],[23],[32]

Hình 1.1 Các chất dẫn truyền thần kinh trong cai rượu [23]

Có sự tương tác giữa hệ thống NMDA và các chất dẫn truyền thần kinh khác,bao gồm cả hệ thống dopaminergic Rối loạn chức năng dopaminergic có liên quanđến các triệu chứng trầm cảm trong việc cai rượu và giảm thụ thể dopamine D2 đãđược phát hiện ở người nghiện rượu Các nghiên cứu của Carlsson và các tài liệukhác cũng chỉ ra rằng có sự tăng tiết epinephrine và norepinephrine sau khi uốngrượu Việc tăng lượng catecholamine là kết quả của việc giảm hoạt động ức chế củareceptor alpha2 trên tế bào thần kinh tiền synap Theo đó, có sự gia tăng chungtrong hệ thần kinh tự động trong một khoảng thời gian vài ngày khi bệnh nhân tiếntriển nặng hơn các giai đoạn của AWS Những nghiên cứu quan sát và nghiên cứuthực nghiệm dẫn tới các thử nghiệm lâm sàng các thuốc chẹn beta andrenergic cũngnhư các thuốc chủ vận alpha 2 bao gồm clonidine và dexmedetomidine Thuốc chẹnbeta adrenergic có tác dụng trong điều trị nhịp nhanh và tăng huyết áp, nhưng sảngrung lại là một tác dụng phụ tiềm tang của những thuốc này; kích động , sảng rung,

co giật có thể không được kiểm soát thích đáng bằng những thuốc này [5]

Trong quá trình cai rượu còn làm tăng CRF (corticotropin releasing factor –yếu tố kích thích tiết cortison) thông qua ACTH dẫn đến hoạt hóa hệ thốngnoradrenerdic gây ra các biểu hiện lậm sàng của hội chứng cai rượu [5]

Các hệ thống chất hóa học thần kinh khác cũng liên quan đến sinh bệnh họccủa AWS Rượu kích thích giải phóng các opioid nội sinh, và cũng dẫn đến phảnứng giảm sinh các opiod nội sinh Tất cả các phản ứng bù trừ của cơ thể như giảmsinh trên hệ GABA, opioid nội sinh, tăng sinh trên hệ glutamate – NMDA đẫn đếnhình thành trình trạng thích nghi và , đòi hỏi người nghiện rượu luôn cần cần phải

có rượu uống với liều tăng dần Các quan sát cho thấy bệnh nhân thường xuyên cóthuốc lá và nghiện rượu cùng tồn tại kích thích trên thụ thể cholinergic nicotinic.Rượu ảnh hưởng đến hoạt động của các kênh ion khác, bao gồm serotonin (5-HT).Các yếu tố ảnh hưởng có thể có vai trò thuận lợi thông qua con đường dopamin.Giảm dịch ngoại bào bao gồm thể tích máu thường được thấy trong hội chứng cairượu, việc bù dịch đầy đủ cũng là một phần quan trọng trong điều trị Thiếu hụt cácchất điện giải xảy ra trong hội chứng cai rượu và đóng một vai trò trong sinh bệnh

học Kể từ những năm 1950 hạ magie máu đã được xác định là một khía cạnh quantrọng của hội chứng cai rượu và có liên quan đến nguy cơ co giật Magiê tương tácvới NMDA và các hệ thống thụ thể khác Mức magiê thấp không chỉ liên quan với

co giật mà còn với rối loạn nhịp tim Sự thiếu hụt kali, phosphate và vitamin, đặcbiệt là thiamine góp phần trong sinh bệnh học của hội chứng cai rượu cấp [5]

Sơ đồ 1.3 Cơ chế gây hội chứng cai rượu (Theo Gille Sylvain 1996) [33]

1.3.2 Các yếu tố khởi phát

-Nhiễm trùng

-Chấn thương, phẫu thuật

-Tai biến mạch não

-Xuất huyết tiêu hóa

-Bị ép không cho uống rượu

-Tự ý bỏ rượu

1.3.3 Triệu chứng lâm sàng

Trên cơ sở một người ngiện rượu (thường thời gian nghiện rượu trên 5 năm)[34],[35] vì một yếu tố khởi phát nào đó làm bệnh nhân bỏ rượu thì trung bình sau6-48 giờ sau sẽ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và các thay đổi trong xét nghiệm[5],[10],[23] Nếu không được điều trị các triệu chứng này sẽ xuất hiện nặng dầnhoặc đột ngột xuất hiện các cơn co giật liên tục Mức độ nặng cũng như thời giantiến triển nặng phụ thuộc thời gian nghiện rượu, lượng rượu uống hàng ngày và cácbệnh lý phối hợp

Hình 1.2 Các thể lâm sàng và thời gian xuất hiện [23]

Thể nhẹ:

Các triệu chứng thường xuât hiện trong khoảng 6 giờ sau lần rượu cuối cùngkhi nồng đồ rượu trong máu giảm xuống và kéo dài 24 – 48h Triệu chứng xuất hiện

do sự hoạt động quá mức của hệ thần kinh trung ương, các biểu hiện thường là run,

lo âu nhẹ, vã mồ hôi, buồn nôn, nôn hoặc là chán ăn, đau đầu, nhịp tim nhanh, tănghuyết áp và mất ngủ Các dấu hiệu này sẽ dần hết sau 30 phút nếu được uống từ 10 -20g rượu Các hiện tượng này làm BN lo lắng và thường là dấu hiệu, là lí do đếnkhám [5],[36]

 Thể trung bình cho đến nặng bao gồm các thể co giật, hoan tưởng và sảng rung:

Các triệu chứng xuất hiện 10 - 72 giờ sau khi ngừng uống rượu Các triệuchứng bao gồm chứng ảo thị và ảo giác, run toàn cơ thể, vã mồ hôi, nôn mửa vàtăng huyết áp [5],[36]

 Thể nặng: Trong vòng 6 – 48 giờ sau ngừng rượu [9],[36], bệnh nhân có biểu hiện:

Run: xuất hiện 6 -8h sau khi giảm hoặc ngừng uống rượu Là sự run rẩy ở đầuchi, nhỏ, nhanh và lan truyền mà bệnh nhân cảm thấy nhiều hơn là trông thấy Sựrun rẩy cũng có trên khuôn mặt và tăng lên khi hoạt động, run lưỡi làm bệnh nhânkhó nói [1],[5],[9]

Rối loạn ý thức kiểu sảng: mất định hướng, lẫn lộn về không gian-thời gianxen kẽ các “khoảng tỉnh” ngắn [1],[9],[21]

Hoang tưởng xuất hiện trong 3 – 10% bệnh nhân Có thể gặp ảo giác, xúc giác

và thính giác, thường là ảo giác Ngoài ra còn thấy các rối loạn về trí nhớ (nhớ xa,quên gần), lo lắng bất ổn,… [10]

Buồn nôn và nôn, chán ăn, ỉa lỏng [10],[16]

Lo lắng hốt hoảng, một số bệnh nhân có mất ngủ, ác mộng [10]

Nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp tim [9],[10]

Tăng huyết áp (cả tâm trương và tâm thu) [5],[8]

Vã mồ hôi, sốt nhẹ, đôi khi hạ thân nhiệt Những triệu chứng này thường nặngnhất sau 24 – 36h và có thể mất sau 48h [9]

Co giật gặp khoảng 20-40% bệnh nhân: thường có 1-2 cơn giật lớn, toàn thânxuất hiện ở 5 – 15% bệnh nhân Điện não đồ sau đó thường bình thường (trong 80%các trường hợp) Cơn co giật có thể có dấu hiệu báo trước và phối hợp với các rốiloạn ý thức kiểu sảng, thường có giai đoạn hoàng hôn khoảng 1 giờ sau co giật.Nguy cơ co giật tăng theo thời gian nghiện rượu [37],[38]

1.3.4 Cận lâm sàng

Không có xét nghiệm nào là đặc hiệu để chẩn đoán xác định Có thể gặp đầy đủcác rối loạn về sinh hóa hay huyết học như ở người nghiện rượu mạn

- Rối loạn enzym GGT: có ở nhiều tế bào các cơ quan nhất là gan Trong huyết thanh

người nghiện rượu gặp một tỷ lệ cao GGT và thường tỷ lệ với lượng rượu tiêu thụnhưng thay đổi nhiều giữa người này và người khác Trong hội chứng cai rượu,GGT sẽ tăng và không quay về giá trị bình thường Ngoài ra, đều có hiện tượngtăng của các enzym AST, ALT trong đó AST thường gấp đôi ALT [39]

- Tăng thể tích trung bình hồng cầu: do tác động trực tiếp của rượu lên hồng cầu non.

Tiến triển thường chậm, đặc biệt lưu ý cần nghĩ đến nghiện rượu khi không có thiếumáu mà có hồng cầu to [32]

- Tăng triglycerid: do rượu làm tăng quá trình tổng hợp triglycerid và VDRL tại gan.

- Tăng acid uric máu: nếu dùng rượu 80g/ngày làm tăng acid uric máu trong vài giờ ở

người không bị Gout Ngừng rượu sẽ làm giảm nhanh acid uric

- Tăng enzym CK (creatinin kinase): do hiện tượng run, co giật dẫn đến tiêu cơ vân.

- Hạ đường huyết: là nguyên nhân hay gặp gây hôn mê ở bệnh nhân nghiện rượu,

nguyên nhân do giảm cung cấp, suy dinh dưỡng kéo dài

- Rối loạn nước và điện giải: có tình trạng mất nuớc do sốt, nôn, run, co giật,…

Thường thấy giảm kali máu vừa phải do kali vào trong tế bào [38], tăng thải magiêgây giảm magiê máu

- Toan máu: thường do chuyển hóa, đặc trưng bởi giảm nồng độ bicacbonat huyết

thanh, tăng acid lactic, có thể cetonic trong nước tiểu

- Giảm nồng độ GH.

- Tăng nồng độ cortisol máu.

1.3.5 Chẩn đoán hội chứng cai

1.3.5.1 Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng cai rượu theo DSM-5: [14]

A Ngừng hoặc giảm đáng kể lượng rượu uống khi đang sử dụng rượu liều cao

- Kích động tâm thần vận động.

- Ảo thị giác, ảo thanh, hoặc hoang tưởng

- Cơn co giật kiểu động kinh

C Các triệu chứng ở tiêu chuẩn B gây suy giảm rõ rệt các chức năng xã hội,nghề nghiệp hoặc các lĩnh vực quan trọng khác

D Các triệu chứng này không do một bệnh thực tổn và một bệnh rối loạn tâmthần khác gây ra

Theo Ngô Chí Hiếu và Nguyễn Thị Dụ (2002) chẩn đoán hội chứng cai rượu cần dựa vào [33],[34]:

Tiền sử ngừng hoặc giảm uống rượu

Run ở chi rồi dẫn đến toàn thân

Tổn thương thần kinh thực vật: nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, tăng HA, nôn,buồn nôn,…

Rối loạn tâm thần: lo lắng, mất ngủ, hoang tưởng,…

Xuất hiện cơn co giật ở người nghiện rượu khi đã loại trừ các nguyên nhân khác

1.3.5.2 Chẩn đoán phân biệt [1],[9],[14],[16],[36]

-Chấn thương sọ não với máu tụ nội sọ hoặc dưới màng cứng lan toả

Có tiền sử chấn thương sọ não

Khám có dấu hiệu TK khu trú, đôi khi rất kín đáo

Chụp cắt lớp sọ não để cho chẩn đoán xác định

-Viêm màng não cấp

Có biểu hiện sốt, rối loạn tâm thần

Khám có hội chứng màng não

Chẩn đoán xác định bằng chọc dịch não tủy có bạch cầu

-Hạ đường máu, hạ Na máu nặng

Có các biểu hiện run giật, có hoặc không các rối loạn tâm thần

Xác định bằng xét nghiệm Trong cấp cứu có thể chẩn đoán qua test thửđường máu mao mạch, khí máu.

Sau khi truyền glucose, bù natri bệnh nhân tỉnh hơn

-Bệnh nhân có dùng thuốc kích thích

BN có các biểu hiện cường giao cảm: run, nhịp nhanh, tăng HA,…

Không có các rối loạn tâm thần

Tiền sử bệnh lý cần dùng và hiện đang sử dụng thuốc kích thích

1.3.6 Các bảng điểm đánh giá mức độ nặng hội chứng cai rượu

Để thống nhất trong chẩn đoán, đánh giá mức độ và điều trị, nhiều tác giả đãđưa ra các bảng điểm gồm các chỉ số đánh giá mức độ nặng

- Ở Mỹ thường áp dụng bảng điểm CIWA (Clinical Institute WithdrawalAsessment) trong đó đánh giá điểm dựa vào trả lời của bệnh nhân với bảng câu hỏi

có trước Tổng điểm tối đa là 67, đánh giá mức độ nặng khi trên 10 điểm [34],[35]

- Ở Pháp và Châu Âu thường dùng bảng Cushman trong đánh giá Bảngđiểm này dựa trên khai thác các dấu hiệu của 2 hội chứng chính trong hội chứng cairượu cấp là hội chứng cường adrenergic và hội chứng rối loạn tâm thần Đánh giámức độ nặng khi trên 8 điểm, mức độ rất nặng cần hồi sức khi điểm trên 15 [40]

- Theo 1 nghiên cứu tại Mexico năm 2013:Thang điểm CIWA có giá trị cắtcao, cho thấy hiệu suất chẩn đoán tốt hơn điểm Cushman, CIWA:8-19: mức độtrung bình, ≥20: nặng

- Với Hc Cai rượu nặng ko tiếp xúc được hoặc đặt NKQ thang điểm CIWA

ko còn chính xác Lúc này ta dùng thang điểm RASS để đánh giá tình trạng kíchthích và theo dõi điều trị Mục tiêu là đạt mức an thần nhẹ: RASS 0  -2 RASS,Ramsey, Thang điểm Riker có giá trị tương đương

1.3.7 Điều trị hội chứng cai

1.3.7.1 Benzodiazepin

Cơ chế tác dụng:

Benzodiazepin hoạt động bằng cách tăng sự kết hợp của GABA với receptorGABA-A, làm tăng dòng ion clo và tạo ra hiệu quả ức chế tương tự như ethanol Vìvậy, benzodiazepin thay thế ảnh hưởng tiêu cực của ethanol mà đã được ngừng độtngột trong hội chứng cai rượu [5] Benzodiazepin gắn trên các receptor đặc hiệu với

nó trên thần kinh trung ương Bình thường, khi không có benzodiazepin, các receptorcủa benzodiazepin bị một protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA (trung gian hóahọc có tác dụng ức chế trên thần kinh trung ương) không gắn vào được receptor của

hệ GABA-ergic, làm cho kênh Cl- của nơron khép lại Khi có mặt benzodiazepin, do

có ái lực mạnh hơn protein nội sinh, benzodiazepin đẩy protein nội sinh và chiếm lạireceptor, do đó GABA mới gắn được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-, Cl- đi

từ ngoài vào trong tế bào gây hiện tượng ưu cực hóa [26]

Hình 1.3: Cơ chế tác dụng của benzodiazepin

Các receptor của benzodiazepin có liên quan về giải phẫu và chức phận vớireceptor của GABA Các receptor của benzodiazepin có nhiều trên thần kinh trungương: vỏ não, vùng cá ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não, nhưng đặc biệt là ở hệthống lưới, hệ viền và cả ở tuỷ sống Benzodiazepin tác dụng gián tiếp là làm tănghiệu quả của GABA, tăng tần số mở kênh Cl- [26]

Các receptor của benzodiazepin: Có 3 loại thụ thể BNZ ở trong hệ thần kinhtrung ương và các mô khác

- BZ1 (còn gọi là Omega1): có nhiều ở tiểu não, tác dụng chống lo âu và an thần

- BZ2 (còn gọi là Omega2): nhiều ở tủy sống, thể vân, tác dụng giãn cơ, chống cogiật, điều phối vận động và nhận thức

- BZ1 và 2 gắn vào GABA-A

- BZ3: là receptor benzodiazepin ngoại biên vì có ở thận, thượng thận, phổi, buồngtrứng, tinh hoàn.

- Phần lớn benzodiazepin dung trên lâm sàng đều tác dụng trên cả BZ1 và BZ2.Cácbenzodiazepin gắn không đặc hiệu với BZ1 và BZ2 cuối cùng làm tǎng tác dụngcủa GABA [26]

Chất gắn (ligands) vào receptor benzodiazepin có 3 loại:

- Chất đồng vận: làm tăng tác dụng của GABA, chính là BZD, có 2 tác dụng chính làbình thần và chống co giật

- Chất đối kháng: làm mất tác dụng của benzodiazepin và zolpidem, nhưng không ảnhhưởng đến tác dụng barbiturat, meprobamat và rượu: dẫn xuất tổng hợp flumazenil

- Chất đảo ngược tác dụng: gắn vào receptor của BZD và gây ra lo lắng và cơn cogiật: beta carbolin (n-butyl-beta carbolin-3carboxylat) [26]

Có 3 loại receptor GABA là: GABA-A, GABA-B và GABA-C

- GABA-A có nhiều, phần lớn là sau sinap, có chức năng trong điều hòa sự ngonmiệng, an thần, chống co giật và điều hòa tim mạch Benzodiazepin gắn chủ yếutrên receptor GABA-A

- Receptor GABA-B có ít, có cả ở trước và sau synap, chức năng trong giảm đau, úcchế thần kinh như A, trong điều hòa tim mạch

- Receptor GABA-C chức năng chưa rõ

- Tác dụng của GABA là ức chế hoạt động của những chất dẫn truyền thần kinh kháctrong não như noradrenalin (norepinephrin), dopamin, serotonin v.v , nhưng nếu ứcchế nơron ức chế thì là tác dụng kích thích [26]

Benzodiazepin làm tăng ái lực của receptor GABA với GABA và làm tănglượng GABA trong não Trên hệ adrenergic trung ương benzodiazepin làm giảmhoạt lực của các nơron noradrenalin ở liềm đen và làm giảm cả tốc độ tái tạonoradrenalin [26]

Dược động học:

Hấp thu hầu như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30phút đến 8 giờ Gắn vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99%

(diazepam) Nồng độ trong dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự do trongmáu Thuốc qua được rau thai và sữa [26].

Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan thành các chất chuyển hoávẫn còn tác dụng rồi lại bị chuyển hoá tiếp, nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tácdụng ít liên quan đến thời gian bán thải Thí dụ flurazepam có t/2 trong huyết tương

là 2 - 3giờ, nhưng chất chuyển hoá còn tác dụng là N-desalkyl flurazepam còn tồntại trên 50 giờ [26]

Dựa theo t/2, các benzodiazepin được chia làm 4 loại:

- Loại tác dụng cực ngắn, t/2 <3 giờ có midazolam, triazolam

- Loại tác dụng ngắn, t/2 từ 3-6 giờ có, zolpidem (non-benzodiazepin) và zopiclon

- Loại tác dụng trung bình, t/2 từ 6-24 giờ có estazolam và temazepam

- Loại tác dụng dài, t/2 >24 giờ có flurazepam, quazepam, diazepam [26]

Tác dụng:

-Tác dụng trên thần kinh trung ương:

+ An thần, giải lo, giảm hung hãn

+ Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịchthường Khác với barbiturat là phần lớn benzodiazepin không có tác dụng gây mêkhi dùng liều cao

+ Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: do tínhcảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhaucủa các loài với các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăngvận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưngchỉ trên mèo

+ Làm giãn cơ vân

+ Ngoài ra còn:

Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới(anterograde amnesia)

Gây mê: một số ít benzodiazepin có tác dụng gây mê như diazepam,midazolam (tiêm tĩnh mạch)

Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạch

-Tác dụng ngoại biên

+ Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch

+ Với liều cao, phong tỏa thần kinh - cơ [26]

Tác dụng không mong muốn:

Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp:

uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ

Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi

Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp timnhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử Quen thuốc có thể

là do cơ chế tăng chuyển hóa hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor củabenzodiazepin trong não

Ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng benzodiazepinkéo dài, có thể gây mất ngủ trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật Mặc dầu vậybenzodiazepin vẫn là một thuốc an thần tương đối an toàn và đang có xu hướngthay thế dần thuốc ngủ loại barbiturat Thuốc có t/2 càng ngắn (triazolam t/2 = 3giờ), càng dễ gây nghiện [26]

Diazepam:[26]

- Diazepam được hấp thu tốt hoàn toàn qua đường tiêu hóa Nồng độ cao tronghuyết tương đạt trong vòng 0,5 đến 2 giờ sau khi uống Tiêm bắp, sự hấp thu củadiazepam có thể chậm và thất thường tùy theo vị trí tiêm Nếu tiêm vào cơ delta,thuốc thường được hấp thu nhanh và hoàn toàn Dùng theo đường thụt hậu môn,thuốc được hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn

- Diazepam gắn mạnh vào protein huyết tương (95 - 99%) Thể tích phân bố khoảng0,95 và 2 lít/kg, phụ thuộc vào tuổi Diazepam ưa lipid nên vào nhanh dịch não

tủy Diazepam và các chất chuyển hóa chính, N - desmethyl diazepam qua nhauthai và bài tiết vào sữa mẹ.

- Diazepam chuyển hóa chủ yếu ở gan Các chất chuyển hóa, N - desmethyldiazepam (nordiazepam), termazepam và oxazepam xuất hiện trong nước tiểudưới dạng glucuronid, là những chất có hoạt tính dược lý Chỉ 20% các chấtchuyển hóa được phát hiện trong nước tiểu trong 72 giờ đầu

- Diazepam có nửa đời thải trừ hai pha, một pha phân bố ban đầu nhanh và một phađào thải cuối cùng kéo dài 1 - 2 ngày Các chất chuyển hóa hoạt tính N -desmethyldiazepam, termazepam và oxazepam, có nửa đời thải trừ tương ứng theothứ tự 30 - 100 giờ, 10 - 20 giờ và 5 - 15 giờ.Thuốc đào thải chủ yếu qua thận, 1phần qua mật, phụ thuộc vào tuổi và cả chức năng gan và thận.Thuốc chuyển hóa

và đào thải ở trẻ sơ sinh chậm hơn nhiều so với trẻ lớn và người lớn Ở người caotuổi, đào thải kéo dài gấp 2 đến 4 lần Thuốc cũng đào thải kéo dài ở người bệnh

có chức năng thận bị tổn thương Ở người bị bệnh gan (xơ gan, viêm gan), đàothải kéo dài gấp 2 lần

Một số tác giả ủng hộ việc sử dụng chiến lược leo thang liều để điều trị bệnhnhân có hội chứng cai rượu nặng trong hồi sức tích cực Trong phác đồ này,diazepam 10mg được tiêm tĩnh mạch với liều tăng dần mỗi 10-15 phút lên đến 100-

150 mg mỗi liều [8],[17],[36] hoặc khi đã dùng ≥ 40 mg diazepam [8],[14] Nếubệnh nhân đạt đến mục tiêu thì liều đó sẽ được sử dụng làm liều duy trì [14],[17],[22],[36] Khi đã dùng diazepam theo phác đồ trên mà chưa đạt được mục tiêu điều

trị thì thêm phenobarbital, sau đó có thể dùng Propofol kết hợp với thông khí cơ họcnếu cần thiết [1],[5],[8],[12],[14],[17],[36],[42]

1.3.7.2 Các thuốc không phải Benzodiazepin

Phenobarbital:

- Phenobarbital cũng tác dụng gián tiếp thông qua GABA nhưng lại tăng thời lượng

mở kênh Cl- Liều cao, tác dụng trực tiếp trên kênh Cl-, gọi là tác dụng giốngGABA (GABA-mimetic) Tác dụng không chọn lọc, do đó tác dụng ức chế thầnkinh trung ương mạnh hơn benzodiazepin [26]

- Các barbiturat ức chế có hồi phục hoạt động của tất cả các mô Tuy vậy, với cùng mộtnồng độ trong huyết tương hay với các liều tương đương, không phải tất cả các mô đều

bị ảnh hưởng như nhau Hệ thần kinh trung ương nhạy cảm với các barbiturat hơn rấtnhiều; liều thuốc gây ngủ và an thần chỉ có tác dụng không đáng kể lên cơ xương, cơ tim

và cơ trơn Phenobarbital ức chế hệ thần kinh trung ương ở mọi mức độ, từ an thần đếngây mê Thuốc chỉ ức chế tạm thời các đáp ứng đơn synap ở hệ thần kinh trung ương,nhưng sự hồi phục của synap bị chậm lại và có sự giảm trở kháng sau synap ở một sốsynap, các đáp ứng đa synap bị ảnh hưởng nhiều hơn; điều này giải thích vì sao tác dụngchống co giật và tác dụng ức chế của thuốc lại kéo dài.[26]

- Thuốc uống được hấp thu chậm ở ống tiêu hóa (80%), thuốc gắn vào protein huyếttương (ở trẻ nhỏ 60%, ở người lớn 50%) và được phân bố khắp các mô, nhất là ởnão, do thuốc dễ tan trong mỡ Thể tích phân bố là 0,5 - 1 lít/kg Nồng độ đỉnh tronghuyết tương đạt sau khi uống 8 - 12 giờ ở người lớn, sau 4 giờ ở trẻ em và nồng độđỉnh trong não đạt sau 10 - 15 giờ Nửa đời của thuốc trong huyết tương dài (2 - 6ngày) và thay đổi theo tuổi: Trẻ em từ 1 đến 10 tuổi đào thải phenobarbital nhanhhơn nhiều so với người lớn (40 - 50 giờ ở trẻ em; 84 - 160 giờ ở người lớn) còn ởngười bệnh bị suy gan hoặc suy thận thì dài hơn rất nhiều Phải sau 15 - 21 ngàymới đạt trạng thái cân bằng động của thuốc Thuốc đặt hậu môn hầu như được hấpthu hoàn toàn ở ruột già.[26]

- Nếu tiêm tĩnh mạch, tác dụng của thuốc xuất hiện trong vòng 5 phút và đạt mức tối

đa trong vòng 30 phút Tiêm bắp thịt, tác dụng xuất hiện chậm hơn một chút Dùngtheo đường tiêm, phenobarbital có tác dụng kéo dài từ 4 đến 6 giờ.[26]

- Phenobarbital được hydroxyl hóa và liên hợp hóa ở gan Thuốc đào thải chủ yếutheo nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa không có hoạt tính (70%) và dạngthuốc nguyên vẹn (30%); một phần nhỏ vào mật và đào thải theo phân.Phenobarbital là chất cảm ứng cytochrom P450 mạnh nên có ảnh hưởng đến chuyểnhóa của các thuốc được chuyển hóa ở gan thông qua cytochrom P450.[26]

- Do phenobarbital có giới hạn điều trị hẹp và thời gian bán hủy kéo dài làm tăng khảnăng suy hô hấp và hôn mê nên không được sử dụng thường xuyên trong điều trịhội chứng cai rượu [16],[23]

- Tuy nhiên trong các nghiên cứu gần đây ở bệnh nhân hội chứng cai rượu nặng haysảng run, cần benzodiazepin liều cao, phenobarbital đã được chứng minh có lợi.Một nhóm đã tiến hành một nghiên cứu tiến cứu và hồi cứu ở những bệnh nhân cóhội chứng cai rượu nặng, kháng với diazepam và sảng Nghiên cứu cho thấy việc bổsung phenobarbital vào diazepam làm giảm đáng kể việc sử dụng thông khí cơ học

và xu hướng giảm thời gian nằm điều trị tại ICU [17]

- Cách dùng: Tiêm phenobarbital liều 65-130-260mg mỗi 30 phút sau khi dùng liềulớn Diazepam (>100-200mg diazepam hoặc >40mg diazepam/h) kết hợp với liều tối

đa Diazepam đã được sử dụng cho tới khi đạt được mục tiêu an thần, phác đồ nàythường được sử dụng khi cho hội chứng cai rượu nặng được điều trị trong ICUtrong các nghiên cứu gần đây.[8],[14],[17],[18],[20],[24],[36]

Thuốc chống loạn thần:

Mặc dù chúng có thể làm giảm các triệu chứng cai rượu, thuốc chống loạn thầnbao gồm phenothiazin và butyrophenon, như haloperidol, có liên quan đến tỷ lệ tửvong cao do rối loạn nhịp tim do kéo dài khoảng QT Hơn nữa, thuốc làm hạ thấpngưỡng cơn co giật Do đó, các thuốc chống loạn thần phải được sử dụng thận trọngtrong hội chứng cai rượu, đặc biệt là ở giai đoạn đầu (<48 giờ) khi nguy cơ co giậtcao Tuy nhiên, chúng có thể được coi là điều trị bổ trợ cho các thuốc benzodiazepin

ở giai đoạn cuối của hội chứng cai rượu, khi kích động, mê sảng và ảo giác khôngđược kiểm soát với liều benzodiazepin đơn độc [5],[16]

Thuốc chống động kinh

Bảy nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên, bao gồm hơn 600 bệnh nhân, đã điềutra hiệu quả của carbamazepin (CBZ) so với benzodiazepin Ở liều 800mg mỗingày với chế độ cố định hoặc giảm dần trong vòng 5-9 ngày, carbamazepin đượcdung nạp tốt và giảm các triệu chứng cai rượu Tuy nhiên tác dụng củacarbamazepin để ngăn ngừa co giật hoặc sảng run vẫn còn chưa chắc chắn và hiệuquả so với benzodiazepine chưa được kiểm chứng Một phân tích hồi cứu trên 700bệnh nhân so sánh carbamazepin với valproat (VPA) cho thấy valproat cung cấpmột số lợi ích so với carbamazepin, như khả năng dung nạp tốt và thời gian điềutrị ngắn hơn Tuy nhiên chưa có nghiên cứu so sánh với benzodiazepin [43] Mộttổng quan của Cochrane điều tra 56 nghiên cứu với tổng cộng 4076 người thamgia không tìm thấy bằng chứng đầy đủ ủng hộ bất kỳ thuốc chống động kinh nào

để điều trị AWS [44]

Propofol

Propofol tăng cường các tác dụng ức chế ở thụ thể GABA-A và giảm kíchthích của hệ thống dẫn truyền thần kinh NMDA Do tính chất dễ tan trong lipid,thuốc có đặc tính khởi phát nhanh và rất dễ điều chỉnh do thời gian bán hủy ngắn.Propofol có tác dụng gây mê nói chung đòi hỏi đặt nội khí quản và thông khí cơ học[10],[16] Thuốc được coi như biện pháp thêm vào để giảm nguy cơ phải điều trị tạiICU Việc áp dụng và kinh nghiệm sử dụng trong hội chứng cai chỉ được giới hạntrong một vài trường hợp nặng và phản ứng dội lại của hội chứng cai ngay sau khingừng truyền propofol cũng đã được báo cáo [23]

1.3.6.3 Thiamin, Magie, Glucose

Thiamin: điều trị với liều dự phòng để ngăn ngừa hội chứng não Wernicke:

100 - 300 mg/ ngày tiêm bắp Ở bệnh nhân nghi ngờ bệnh não của Wernicke, liều bổsung thiamine được khuyến cáo cao hơn (ví dụ 500 mg tiêm tĩnh mạch ba lần mỗingày trong 5 ngày), ngoài các vitamin tổng hợp hàng ngày [29]

Magie là một thành phần quan trọng của nhiều enzym và hoạt động như mộtchất ức chế sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh Magie gắn cạnh tranh vớiglutamat trong vị trí thụ thể của nó, ngăn cản sự tổng hợp NO và các kênh canxi,

làm giảm điện thế hoạt động Hiện chưa có đủ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụngthường xuyên của magiê trong dự phòng hoặc điều trị hội chứng cai rượu Tuynhiên, vẫn được sử dụng để điều trị QT kéo dài và rối loạn nhịp tim [5] Liều MagieSulfat thường dùng là 4-6g/ ngày trong ngày đầu, sau đó 2-3g/ngày trong 4 ngàytiếp theo [36].

Truyền dịch glucose: không được dùng trước khi dùng thiamin do là yếu tốphối hợp trong chuyển hóa glucose Tổn thương tiểu não và cuống não nặng nề vàkhông hồi phục đã được nhận thấy khi dùng glucose cho bệnh nhân cai rượu màkhông điều trị thiamin kèm theo [29],[34]

1.3.6.4 Điều trị chung

Bù dịch và điện giải: Bù điện giải theo điện giải đồ, bệnh nhân mất nước dosốt, ra mồ hôi, nôn… cần bù 4-6 lít/ngày, có bệnh nhân cần bù đến 10 lít/ngày [5],[8],[36] Khuyến khích BN uống nước và cần được theo dõi các rối loạn điệngiải.Kiểm soát và điều trị kịp thời các rối loạn nước - điện giải

Phối hợp thêm Vitamin B6 0,5g tiêm bắp, vitamin B12, vitamin PP 0,5g,multivitamin

Đảm bào đủ dinh dưỡng: 1500 -1800 kcal/ngày, chủ yếu bằng nguồn glucid[5],[8],[36]

Hô hấp hỗ trợ khi cần, kiểm soát và điều trị tốt yếu tố khởi phát: nhiễm trùng,chấn thương, TBMN, ép buộc… là nguyên nhân gây khởi phát đợt cấp Dùng khángsinh khi cần

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng cai rượu nặng được điều trị tại Trungtâm chống độc Bệnh viện Bạch Mai theo tiêu chuẩn sau:

- Tiền sử nghiện rượu được chẩn đoán theo ICD 10

- Chẩn đoán Hội chứng cai rượu: theo DSM – V ( DIAGNOSTIC ANDSTATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS)

- Có điểm CIWA-Ar ≥ 20

Bảng 2.1: Bảng điểm CIWA-Ar [45]

A Buồn nôn và nôn: Hỏi BN " Bạn có cảm thấy khó chịu

trong dạ dày? Bạn có bị nôn hay không?"

- Buồn nôn liên tục, thường xuyên nôn khan và nôn 7

B Run: Yêu cầu BN duỗi cánh tay và xòe các ngón tay, tiến

hành quan sát

- Không run 0

- Không nhìn thấy nhưng có cảm nhận được khi người khám chạm vào đầu ngón tay của BN.

1

C Cơn vã mồ hôi: Tiến hành quan sát

F Rối loạn xúc giác: Hỏi BN " Bạn có thấy ngứa, cảm giác

kim châm, cảm giác nóng rát, tê bì hay kiến bò trong hay dưới da hay không?"

- Ngứa rất nhẹ, cảm giác kim châm, bỏng rát hay tê bì rất nhẹ

1

- Ngứa, kim châm, bỏng rát hay tê bì mức độ nhẹ 2

- Ngứa, kim châm, bỏng rát hay tê bì mức độ vừa 3

Rối loạn thính giác: Hỏi BN " Bạn có nghe thấy các âm