ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ LOÉT HÀNH tá TRÀNG có NHIỄM HELICOBACTER PYLORI BẰNG PHÁC đồ bốn THUỐC có BISMUTH

Để góp phần đánh giá một cách toàn diện, hệthống hiệu quả diệt trừ H.P của phác đồ này chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị loét hành tá tràng có nhiễm Helic

BÙI THỊ THU QUỲNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ LOÐT HµNH T¸ TRµNG

Cã NHIÔM HELICOBACTER PYLORI B»NG PH¸C §å

BÙI THỊ THU QUỲNH

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ LOÐT HµNH T¸ TRµNG

Cã NHIÔM HELICOBACTER PYLORI B»NG PH¸C §å

Tôi xin trân trọng cảm ơn:

- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội Tổng hợp Trường Đại học Y Hà Nội.

- Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai

- Tập thể Khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai.

Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn:

Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ trong Hội đồng khoa học thông qua

đề cương và bảo vệ luận văn đã góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn chỉnh luận văn tốt nghiệp.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân

thành tới TS.Vũ Trường Khanh, Trưởng khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai,

người thầy đã hết lòng dạy bảo, dìu dắt, khuyến khích, tận tình truyền đạt kiến thức và dành nhiều tâm huyết để hướng dẫn tôi thực hiện nghiên cứu này Tôi xin gửi trọn lòng biết ơn và tình cảm yêu quý nhất tới cha mẹ, người thân trong gia đình, đồng nghiệp, những người luôn chia sẻ khó khăn và động viên khích lệ giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin dành tình cảm yêu thương nhất đến con gái yêu quý và người chồng đã luôn đồng hành, cảm thông, chia ngọt sẻ bùi giúp tôi vượt qua khó khăn, cho tôi niềm tin và nghị lực trong suốt những tháng năm qua.

Cuối cùng tôi xin cảm tạ và đánh giá cao sự hợp tác, hỗ trợ của những bệnh nhân trong nghiên cứu này, họ chính là những người thầy lặng lẽ giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Hà Nội, ngày 15 tháng 9 năm 2018

Bùi Thị Thu Quỳnh

Tôi là Bùi Thị Thu Quỳnh, lớp Cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành: Nội tổng hợp, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của TS Vũ Trường Khanh

2 Các số liệu và kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận văn này làtrung thực, khách quan và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trìnhnghiên cứu nào khác

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày 15 tháng 9 năm 2018

Bùi Thị Thu Quỳnh

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 LOÉT HÀNH TÁ TRÀNG 4

1.1.1 Sơ lược về giải phẫu sinh lý, cấu trúc mô học và tế bào học tá tràng, hành tá tràng 4

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh loét dạ dày, hành tá tràng 6

1.1.3 Chẩn đoán loét hành tá tràng 8

1.1.4 Biến chứng của loét dạ dày tá tràng 9

1.2.VAI TRÒ CỦA HELICOBACTER PYLORI 9

1.2.1 Dịch tễ và đường lây truyền Helicobacter pylori 11

1.2.2.Các phương pháp phát hiện H.P 12

1.3 ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI 15

1.3.1 Nguyên tắc của thuốc điều trị 15

1.3.2.Tình hình kháng thuốc kháng sinh của Helicobacter 17

1.3.3 Các phác đồ phối hợp thuốc trong điều trị 21

1.4 NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ H.PYLORI BẰNG PHÁC ĐỒ PBMT 23

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 25

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2.Cách chọn mẫu 26

2.2.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu 26

2.2.6 Phác đồ nghiên cứu điều trị 30

2.2.7 Đánh giá kết quả cải thiện triệu chứng sau điều trị 30

2.3.XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 32

2.4 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 THÔNG TIN CHUNG VỀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 33

3.2 TỈ LỆ HIỆU QUẢ DIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI CỦA PHÁC ĐỒ 4 THUỐC CÓ BISMUTH CỦA BỆNH NHÂN LOÉT HÀNH TÁ TRÀNG 37

3.3 HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ VỀ MẶT LÂM SÀNG, NỘI SOI VÀ TÁC DỤNG PHỤ CỦA THUỐC 41

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 46

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 46

4.1.1 Đặc điểm tuổi bệnh nhân 46

4.1.2 Đặc điểm về giới 47

4.1.3 Đặc điểm về nơi ở và thời gian mắc bệnh 48

4.1.4 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng bệnh nhân loét HTT có nhiễm H.Pylori 49

4.1.5 Đặc điểm nội soi dạ dày tá tràng của bệnh nhân loét HTT có nhiễm H.P 50

4.2 HIỆU QUẢ TIỆT TRỪ H.PYLORI CỦA PHÁC ĐỒ BỐN THUỐC CÓ BISMUTH TRÊN BỆNH NHÂN LOÉT HTT 50

4.2.1 Phân tích tỉ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ bốn thuốc có Bismuth 50

4.2.2 Phân tích kết quả tỉ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori theo đặc điểm tuổi 54 4.2.3 Phân tích kết quả tỉ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori theo đặc điểm giới tính 55

4.3 HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ VỀ MẶT LÂM SÀNG , NỘI SOI 56

4.3.1 Hiệu quả chống loét và lành sẹo ổ loét HTT 56

4.3.2 Hiệu quả về mặt lâm sàng 58

4.4 TÁC DỤNG PHỤ CỦA PHÁC ĐỒ 59

4.4.1 Tần suất tác dụng phụ 59

4.4.2 Mức độ tác dụng phụ 60

KẾT LUẬN 63

KIẾN NGHỊ 64 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DD : Dạ dày

H pylori (+) : Helicobacter pylori dương tính

H pylori (-) : Helicobacter pylori âm tính

(Thuốc chống viêm không steroid)

(Phương pháp khuếch đại gen)

(thử nghiệm urease nhanh)

OAC : Omeprazole, amoxicillin, clarithromycin

Bảng 1.1 Các nghiên cứu Helicobacter pylori đề kháng kháng sinh trong

nước giai đoạn 2000-2013 19

Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi 33

Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nơi ở 34

Bảng 3.3: Đặc điểm triệu chứng đau 36

Bảng 3.4 Đặc điểm hình ảnh nội soi loét tá tràng 37

Bảng 3.5 Tỉ lệ diệt trừ H.Pylori của phác đồ bốn thuốc có Bismuth 37

Bảng 3.6 Tỉ lệ bệnh nhân điều trị diệt trừ H.pylori theo giới 38

Bảng 3.7 Tỷ lệ tiệt trừ H.Pylori theo nhóm tuổi bệnh nhân trên và dưới 60 tuổi .39 Bảng 3.8 Tỉ lệ bệnh nhân điều trị diệt trừ H.pylori theo tiền sử 39

Bảng 3.9 Tỉ lệ bệnh nhân điều trị diệt trừ H.pylori theo số lượng ổ loét 40

Bảng 3.10 Tỉ lệ bệnh nhân điều trị diệt trừ H.pylori theo vị trí ổ loét 40

Bảng 3.11 Hiệu quả diệt trừ H pylori theo kích thước ổ loét 41

Bảng 3.12 Triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 41

Bảng 3.13 Đánh giá hiệu quả giảm triệu chứng liên quan với tiệt trừ H.pylori 42

Bảng 3.14 Tỷ lệ hết đau theo phân loại kết quả điều trị 42

Bảng 3.15 Tỷ lệ lành ổ loét theo phân loại kết quả điều trị 43

Bảng 3.16 Hiệu quả làm lành ổ loét theo kết quả tiệt trừ H.pylori 43

Bảng 3.17 Tác dụng phụ khi dùng phác đồ bốn thuốc có Bismuth 44

Bảng 3.18: Tần suất và mức độ tác dụng phụ với phác đồ bốn thuốc có Bismuth .44 Bảng 3.19 Kết quả điều trị diệt H.pylori theo tác dụng phụ 45

Bảng 4.1 Hiệu quả tiệt trừ HP bằng một số phác đồ điều trị loét dạ dày tá tràng 52

Bảng 4.2 Hiệu quả lành ổ loét bằng các phác đồ thuốc khác nhau 57

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 33

Biểu đồ 3.2 Phân bố đối tượng bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 34

Biểu đồ 3.3 Phân bố đối tượng nghiên cứu theo triệu chứng lâm sàng 35

Biểu đồ 3.4 Kết quả tiệt trừ H.pylori theo nhóm tuổi bệnh nhân 38

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Vi khuẩn Helicobacter pylori 10

Hình 1.2 Nguyên lý test hơi thở tìm Helicobacter pylori 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loét dạ dày (DD), tá tràng (TT) là một bệnh khá phổ biến trong cộngđồng ở Việt Nam cũng như trên thế giới Tỷ lệ mắc bệnh loét DD-TT chiếmkhoảng 10% dân số ở các nước [1],[2],[3] Các thống kê cho thấy loét tá tràng

có tỷ lệ mắc cao hơn so với loét dạ dày 4 lần, nhưng loét tá tràng thường làloét lành tính còn loét dạ dày có thể lành tính nhưng cũng có thể ung thư thểloét Đặc điểm chính của loét TT là một bệnh mạn tính, diễn biến có chu kỳ,

xu hướng hay tái phát và dễ gây biến chứng nguy hiểm như chảy máu haythủng, hẹp môn vị… [4]

Trong thập niên 1970, câu nói “no acid, no ulcer” của Carl Schwarz(1868-1917) đã thống lĩnh trong nhiều sách giáo khoa y học về tiêu hóa Dovậy nguyên tắc trong điều trị nội khoa bệnh lý loét dạ dày, tá tràng là nhằmlàm giảm yếu tố gây loét và tăng cường yếu tố bảo vệ

Năm 1983, Robin Warren và Barry Marshall đã phát hiện Helicobacterpylory (HP) là thủ phạm chính gây nên bệnh loét DD-TT Nhiễm HP được xem

là nguyên nhân hàng đầu của loét DD-TT, ung thư dạ dày và u MALT [5],[6]

Sự phát hiện vi khuẩn HP đã làm thay đổi quan điểm điều trị Viêm dạ dày,loét dạ dày tá tràng do HP được coi là một bệnh nhiễm trùng và mục tiêu điều trị

là diệt HP bằng các thuốc diệt khuẩn Vấn đề điều trị tiệt trừ H.P không đơn giản

là dùng một thuốc kháng sinh mà phác đồ điều trị diệt vi khuẩn bằng cách phốihợp kháng sinh và các thuốc ức chế bơm proton (PPI) Từ khi được phát hiện,vấn đề điều trị diệt HP đã đạt được nhiều thành công nhưng cũng đặt ra nhữngthách thức mới trong đó quan trọng nhất là vấn đề kháng thuốc của HP

Tỷ lệ kháng thuốc của H.Pylori đối với kháng sinh ngày càng tăng ở hầuhết các khu vực trên thế giới [7] Tỷ lệ kháng Clarithromycin đã đạt ~30% ở

Ý và Nhật Bản, 40% ở Thổ Nhĩ Kỳ và ~ 50% ở Trung Quốc, ở Thụy Điển vàĐài Loan là ~ 15% [8] Tại Việt Nam, tỉ lệ kháng kháng sinh tăng dần theo

thời gian Theo một nghiên cứu năm 2013 tại Hà Nội và thành phố Hồ ChíMinh cho thấy tỷ lệ kháng Clarithromycin là 33%, Metronidazole 69.9%,Levofloxacin 18.4%, Tetracyclin 5.8% [9]

Các phác đồ bộ ba kinh điển trong một thời gian dài đã có hiệu quả caotrong diệt trừ H.P Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy hiệu quả diệttrừ H.P của phác đồ ba thuốc ngày càng giảm, từ 90% trước kia nay chỉ còndưới 75% do vi khuẩn kháng Clarithromycin Kết quả nghiên cứu tỷ lệ diệtH.pylori của các phác đồ PCA, PTMB, PLA theo tác giả Bùi Chí Nam (2016)lần lượt là 34.5%, 88.6%, 60% [10] Nghiên cứu của Trần Thiện Trung (2009)

tỷ lệ diệt HP thành công của phác đồ EAL và EBMT là 57.9% và 93.3% [11].Theo quan điểm hiện nay, phác đồ bốn thuốc có Bismuth là lựa chọn tốt trongtrường hợp điều trị thất bại với phác đồ bộ ba hay có thể là lựa chọn lần đầu[7] Phác đồ bốn thuốc có Bismuth điều trị cho bệnh nhân loét hành tá tràng

có nhiễm HP có tác dụng cải thiện tốt các triệu chứng lâm sàng và nội soicũng như giảm tỷ lệ tái phát Để góp phần đánh giá một cách toàn diện, hệthống hiệu quả diệt trừ H.P của phác đồ này chúng tôi tiến hành thực hiện đề

tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị loét hành tá tràng có nhiễm Helicobacter

Pylori bằng phác đồ bốn thuốc có Bismuth” nhằm mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả tiệt trừ Helicobacter Pylori của phác đồ bốn thuốc

có Bismuth ở bệnh nhân loét hành tá tràng

2 Đánh giá kết quả lành sẹo của phác đồ bốn thuốc có Bismuth ở bệnh nhân loét hành tá tràng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 LOÉT HÀNH TÁ TRÀNG

1.1.1 Sơ lược về giải phẫu sinh lý, cấu trúc mô học và tế bào học tá tràng, hành tá tràng

Đặc điểm về giải phẫu, sinh lý

Tá tràng là một đoạn ngắn của ống tiêu hoá, là khúc đầu của ruột non.Như tên gọi của nó, tá tràng dài khoảng 12 đốt ngón tay (25cm), và là khúcngắn nhất, rộng nhất và cố định nhất của ruột non Đường kính tùy khúc đođược từ 15 - 17mm Tá tràng nằm sát thành bụng sau, trước cột sống, cácmạch máu lớn và thận phải, một phần ở trên mạc treo đại tràng ngang mộtphần ở dưới, toàn bộ nằm trên mức rốn Tá tràng có hình giống chữ C, ôm lấyđầu tụy và có thể chia làm 4 phần hay 4 khúc: phần trên hay khúc I tá tràng,phần xuống hay khúc II tá tràng, phần ngang hay khúc III tá tràng, phần lênhay khúc IV tá tràng, đoạn mở đầu của nó nằm ngay sau môn vị với nhiều lớp

cơ vòng đóng mở theo phản xạ có hay không có thức ăn ở dạ dày

Phần trên hay khúc I tá tràng có độ dài khoảng 5 cm, hơi chếch lên trên

ra sau và sang phải, ngang mức đốt sống thắt lưng I 2/3 đầu di động cùng

môn vị và phình to thành bóng tá tràng hay còn gọi là “Hành tá tràng”.

Dạ dày và tá tràng đều nằm ở vùng thượng vị, do đặc điểm giải phẫunày nên khi dạ dày - tá tràng bị loét thì có triệu chứng lâm sàng chính là đauvùng thượng vị Hệ thống tuần hoàn mao mạch của tá tràng dày đặc và nằmrất nông, ngay dưới lớp tế bào biểu mô, do đó khi viêm loét tá tràng dễ cóbiến chứng chảy máu

Hệ thống thần kinh ở tá tràng cũng rất dày đặc và tập trung Đó là các phânnhánh của dây thần kinh X, chúng được tập trung phân bố dọc theo bờ cong nhỏrồi xuống tá tràng Hệ thần kinh này rất quan trọng vì nó chỉ huy và điều khiển

hoạt động nhận cảm giác, co bóp vận động và bài tiết của dạ dày Hệ thần kinhnày bị rối loạn sẽ dẫn tới tình trạng bệnh lý như cường thần kinh thực vật làm tăngbài tiết HCl - yếu tố chính gây viêm loét dạ dày - tá tràng [12], [13],[14]

Cấu trúc mô học và tế bào học tá tràng

Đặc điểm mô học của tá tràng là lớp dưới niêm mạc có khá nhiềunhững sợi cơ Biểu mô niêm mạc tá tràng có đặc điểm là biểu mô trụ trơn,trong đó có 3 loại tế bào, bao gồm:

Các tế bào hấp thu

Các tế bào hấp thu chiếm tỷ lệ nhiều nhất Mặt ngọn của tế bào này córất nhiều vi nhung mao dài, song song với nhau và rất gần nhau, dưới kínhhiển vi điện tử thấy mật độ của chúng là dày đặc

Tế bào hình đài

Các tế bào hình đài nằm xen giữa các tế bào hấp thu, chiếm tỷ lệ ít hơn.Trên mặt tế bào này chỉ có một số vi nhung mao ngắn, thưa thớt, nhưng phầncực trên của chúng phình ra chứa các giọt chất nhày, phần lớn các hạt nhày làthuần nhất trong đó thành phần chính là bicarbonat

Tế bào nội tiết

Tế bào nội tiết chiếm một tỷ lệ rất thấp, cực ngọn hẹp, trên mặt tự docủa chúng rất ít vi nhung mao Đặc điểm nổi bật của loại tế bào này là cáchạt chế tiết thuần nhất, sẫm màu, có hình dáng và kích thước đa dạng, to nhỏkhác nhau

Như vậy ở tá tràng không có hiện diện của tế bào chế tiết acid mà chỉ

có các tế bào bài tiết chất nhày, bicarbonat là những yếu tố bảo vệ chống loét

Tuy nhiên, tại đây chịu ảnh hưởng của acid clohydric từ dịch vị đổxuống, ảnh hưởng của dịch mật, dịch tuỵ trong đó có acid mật và muối mật;các tế bào nội tiết của tá tràng cũng bài tiết ra entero-gastrin, chất này vào máuquay lại dạ dày kích thích các tế bào thành sản xuất ra HCl [12],[15],[16]

Từ những đặc điểm nêu trên, cho thấy bệnh loét tá tràng phụ thuộc rấtnhiều vào độ pH của dịch vị ở dạ dày đổ xuống tá tràng

1.1.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh loét hành tá tràng

Loét dạ dày- tá tràng là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượtquá lớp cơ niêm Là bệnh mạn tính, tái phát và mang tính chất chu kỳ

Đã có nhiều thuyết giải thích sự hình thành và tồn tại của ổ loét như:Thuyết về rối loạn thần kinh thực vật của G Berrgaman (1913); thuyết vỏ nãonội tạng của K.M Bukov và I.T Kursin (1952); thuyết "stress" của H Selye(1953); thuyết acid, không có acid thì không loét của Schwartz năm 1910,

“loét là hậu quả vượt trội quá mức của các tác nhân ăn mòn trong dịch vị sovới khả năng bảo vệ của niêm mạc” [1],[2],[3] Các quan sát từ thực nghiệm,lâm sàng và điều trị, không thể phủ nhận ý kiến này Từ đó cho tới nhữngnăm 1980, thuyết này đã chi phối các phương pháp điều trị nội khoa [4].Trong các thập kỷ của thế kỷ XX người ta đề cập nhiều đến vai trò của yếu tốthần kinh và yếu tố thể dịch

Đến năm 1983 các nhà khoa học đã phát hiện trong dạ dày, tá tràng có

loại trực khuẩn hình cong tên là Helicobacter pylori và đã chứng minh nó là

một trong những nguyên nhân chính gây loét dạ dày, hành tá tràng

Quan điểm hiện nay cho rằng, có thể coi bệnh loét dạ dày tá tràng làmột bệnh có nhiều cơ chế và do nhiều nguyên nhân gây ra Cơ sở cơ chế bệnhsinh của loét dạ dày- tá tràng là sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ vàyếu tố tấn công tại niêm mạc dạ dày- tá tràng Sự mất cân bằng giữa các yếu

tố tấn công và bảo vệ tạo ra những vết gián đoạn ở niêm mạc Ổ loét là giớihạn cuối cùng của sự mất cân bằng đó

1.1.2.1 Các yếu tố nguy cơ của loét hành tá tràng

Bệnh loét dạ dày, hành tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa

một bên là hệ thống sinh loét acid-pepsin (yếu tố gây loét) và một bên là hệ thống bảo vệ niêm mạc (yếu tố bảo vệ) bao gồm: chất nhầy, bicarbonat, tế bào

biểu mô và prostaglandins [1], [2]

Trong hệ thống sinh loét dạ dày, hành tá tràng, acid-pepsin có vai tròquan trọng, ngoài việc sử dụng NSAIDs và hoặc aspirin, hội chứng Zollinger-Ellison, các yếu tố nguy cơ khác như rượu, thuốc lá, di truyền…thì việc phát

hiện ra Helicobacter pylori là cuộc cách mạng đã làm thay đổi sâu sắc sự hiểu

biết quan niệm truyền thống về bệnh sinh của loét Quan điểm ngày nay,

người ta cho rằng acid và Helicobacter pylori là hai đồng yếu tố quan trọng

trong sinh bệnh học loét dạ dày, hành tá tràng, trong đó việc nhiễm

Helicobacter pylori là nguyên nhân chính dẫn đến việc làm thay đổi sinh lý dạ

dày trong mối cân bằng hằng định nội môi giữa somatostatin, gastrin và acid

* Yếu tố gây loét:

- Acid clohydric và pepsin dịch vị

- Vai trò gây bệnh của Helicobacter pylori

- Thuốc chống viêm không steroid và steroid

- Vai trò của rượu, thuốc lá, stress

* Yếu tố bảo vệ

- Vai trò kháng acid của muối kiềm bicarbonat

- Vai trò chất nhầy mucin để bảo vệ niêm mạc

- Mạng lưới mao mạch của niêm mạc dạ dày

- Sự toàn vẹn và tái tạo của tế bào biểu mô và bề mặt niêm mạc dạ dày

tá tràng

Sự phá vỡ cân bằng giữa 2 nhóm yếu tố xảy ra khi nhóm yếu tố gâyloét tăng cường hoạt động mà không củng cố đúng mức hệ thống bảo vệ,ngược lại hệ thống bảo vệ suy kém nhưng yếu tố tấn công gây loét lại khônggiảm tương ứng Và hậu quả của sự phá vỡ cân bằng này đưa đến hình thànhloét dạ dày, hành tá tràng

Tuy cơ chế gây ổ loét kể trên đã được nhìn nhận một cách toàn diệnhơn nhưng chưa giải thích được tại sao ổ loét có tính chất khu trú và mang

tính chất mạn tính có từng đợt tiến triển Bên cạnh đó người ta nhận thấy cónhững yếu tố thúc đẩy bệnh loét tiến triển như sau:

- Quá căng thẳng về thần kinh, tâm lý, chấn thương về tình cảm, tinh thần

- Rối loạn chức năng nội tiết

- Rối loạn nhịp điệu và tính chất thức ăn: bữa ăn không đúng giờ, ănnhiều vị chua cay, lạm dụng rượu, thuốc lá

- Những đặc điểm về thể trạng, di truyền, trong đó có sự gia tăng sốlượng tế bào bìa mang tính chất gia đình

- Ảnh hưởng của môi trường sống: độ ẩm, nhiệt độ, thay đổi thời tiết

- Bệnh lý của một số cơ quan khác kèm theo: xơ gan, u tụy (hội chứngZollinger Ellison)

- Một số bệnh nội tiết: Basedow, cường vỏ thượng thận

Tất cả các yếu tố trên thúc đẩy sự tiến triển của bệnh đã giải thích đượcmột phần bệnh loét dạ dày tá tràng là bệnh mạn tính có từng đợt tiến triển [1]

- Chẩn đoán khi có cơn đau loét và được xác định bằng nội soi và phimchụp dạ dày tá tràng có barite cho thấy ổ loét đọng thuốc thường nằm theotrục của môn vị trên hai mặt hoặc hình ảnh tá tràng bị biến dạng

- Trong trường hợp loét mạn tính xơ hóa, hành tá tràng bị biến dạngnhiều, các nếp niêm mạc hội tụ về ổ loét làm môn vị bị co kéo, hoặc tá tràng

bị chia cắt thành 3 phần tạo thành hình cánh chuồn Một hình ảnh biến dạngkhông đối xứng làm dãn nếp gấp đáy ngoài và teo nếp gấp đáy trong tạo thànhtúi thừa Cole làm cho lỗ môn vị bị đổ li tâm

-Nội soi dạ dày tá tràng được coi la phương pháp có giá trị nhất trongchẩn đoán xác định loét Ngoài ra, nội soi còn cung cấp các thông tin: vị trí,

số lượng, kích thước, tính chất ổ loét như cấp hay mạn tính, nông- sâu, bờ đềuhay không đều, đáy sạch hay có chất hoại tử và các tổn thương kèm theo [17]

1.1.4 Biến chứng của loét dạ dày tá tràng

- Chảy máu ổ loét

- Thủng hoặc dò ổ loét

- Loét xuyên thấu cơ quan lân cận

- Hẹp môn vị

1.2 VAI TRÒ CỦA HELICOBACTER PYLORI

1.2.1 Vài nét về phát hiện Helicobacter pylori

Năm 1983 Marshall và Warren mới nuôi cấy thành công và chứngminh vai trò gây bệnh của vi khuẩn sống trong niêm mạc dạ dày được gọi là

Helicobacter pylori(HP) HP là trực khuẩn hình cong có kích thước từ 2-4 μmm, có từ 4-6 roi mảnh ở 1 đầu Nhờ có cấu trúc xoắn và các roi này, HP có

khả năng di chuyển luồn sâu xuống dưới lớp nhầy của bề mặt niêm mạc dạ

dày HP tiết ra các enzym: Catalase, oxydase, urease, phosphatase - kiềm,

glutamin transferase, lipase, protease…Trong các enzym nói trên đáng chú ý

nhất là urease Trong dạ dày, Helicobacter pylori sản sinh trong môi trường acid một lượng urease rất lớn, chỉ có Helicobacter pylori sống được trong môi

trường acid mạnh của dạ dày (pH = 1-2) Sự hiện diện của enzym này đồng

nghĩa với sự có mặt của Helicobacter pylori [18]

Hình 1.1 Vi khuẩn Helicobacter pylori

Enzym urease phân huỷ urea trong dạ dày thành amoniac và acid

cacbonic, giúp cho Helicobacter pylori xâm nhập vào niêm mạc dạ dày và có thể bảo vệ Helicobacter pylori khỏi bị ảnh hưởng của acid dịch vị Các enzym

tiêu huỷ protein (catalase, protease, phospholiphase…) cũng có vai trò trongbệnh sinh, đặc biệt protein gọi là “độc tố tế bào gây hốc” (vacuolatingcytotoxin, viết tắt là VaC) gây ra các không bào trong tế bào biểu mô niêmmạc Gen liên quan với chất protein độc này được gọi là VaC-A Một proteinkhác là sản phẩm của “gen A liên kết với độc tố tế bào” (Cytotoxin associatedgene A, viết tắt Cag-A) cũng có vai trò lớn trong bệnh sinh Những bệnhnhân viêm tá tràng, loét dạ dày tá tràng hầu hết nhiễm chủng mang gen cagA

- vacA, giả thuyết chúng giữ một vai trò quan trọng trong phát sinh bệnh.Những nghiên cứu gần đây cũng thấy rằng, chủng có chứa gen vacA s1a cómối liên quan lớn hơn với việc thâm nhiễm bạch cầu hạt và tế bào lympho ởniêm mạc hang vị Bệnh loét hành tá tràng thường thấy ở những bệnh nhânchứa chủng có kiểu gen s1a Những chủng có biểu hiện đồng thời cả cagA vàvagA thường gây ra những tổn thương nặng ở niêm mạc cả invitro và invivo,

có vai trò gây bệnh rõ rệt, những chủng này được gọi là “chủng độc ” và đượcxếp vào type I, phân biệt với type II (không có cagA và vagA) ít có khả năng

gây bệnh hơn Tất cả các yếu tố trên gây tổn thương niêm mạc qua phản ứngviêm tại chỗ với sự lôi kéo bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân trung tính,đại thực bào và lympho bào, trong đó sự đáp ứng của lympho bào nhằm duytrì đáp ứng viêm tại chỗ là quan trọng nhất Bên cạnh quá trình viêm, đáp ứngcủa niêm mạc dạ dày với những yếu tố có khả năng gây bệnh giải phóng racác cytokin khác nhau như: Interleukin-I (IL-I, IL-6, IL-8, yếu tố hoại tử u(TNF-°) cũng góp phần tăng phản ứng viêm, làm cho quá trình viêm nhiễmnặng lên: tế bào biểu mô phù nề, hoại tử bong tróc, tiếp đến là sự tác động củaacid và pepsin gây trợt rồi tạo thành ổ loét

1.2.2 Dịch tễ và đường lây truyền Helicobacter pylori

Hiện nay, Helicobacter pylori được coi là nguyên nhân quan trọng nhất

gây viêm dạ dày, loét dạ dày- tá tràng (LDD-TT) Nhiều công trình nghiên

cứu cho thấy tỷ lệ nhiễm H pylori trong cộng đồng dân cư là rất lớn, “ hầu

như một nửa dân số thế giới bị nhiễm vi khuẩn H pylori” Theo Trần ThiệnTrung, tỷ lệ nhiễm H pylori ở các nước phát triển là 25- 35%, ở các nướcđang phát triển là 40- 75% Trong các bệnh lý về dạ dày- tá tràng thì sự cómặt của H pylori còn cao hơn nhiều, trong viêm dạ dày là 80- 90%, loét tátràng là 95- 100%, loét dạ dày là 75- 85% [19] Theo nghiên cứu của NguyễnNgọc Chức tỷ lệ nhiễm H.pylory là 87,9 % trong loét hành tá tràng (LHTT)khoảng 82% trong LDD [20]

Người là vật chủ quan trọng nhất với H pylori Các cơ chế lây truyền của H pylori gồm lây từ người sang người thông qua nguồn nước bị nhiễm hoặc dịch tiết ở miệng [21] và lây do chăm sóc y tế Lây truyền H pylori từ

người sang người thông qua các đường: miệng - miệng, phân - miệng [22]

Lây truyền từ nguồn nước là do nước bị nhiễm H Pylori [21], [22]

Theo một nghiên cứu về loét dạ dày tá tràng tái phát sau 5 năm thì ghinhận không có trường hợp ở những bệnh nhân loét tá tràng tái phát và chỉ có

4% trường hợp loét dạ dày tái phát sau khi diệt HP thành công trong thời giantheo dõi trong 5 năm Ngược lại, những bệnh nhân còn HP thì tỷ lệ nhiễmtrùng dai dẳng H pylori ở tất cả trường hợp loét tá tràng và 92% trường hợploét dạ dày tái phát [23].

1.2.2 Các phương pháp phát hiện H.Pylori

Chẩn đoán chính xác sự có mặt của HP trong dạ dày có vai trò rất quantrọng đối với điều trị một số bệnh ví dụ như loét dạ dày tá tràng bởi nó liênquan đến việc sử dụng kháng sinh Hiện có 2 nhóm test chẩn đoán:

Các test xâm nhập

Mẫu được lấy bằng sinh thiết qua nội soi ống mềm bao gồm các loại xétnghiệm mô bệnh học, nuôi cấy và test nhanh urease

Các test không xâm nhập

Bao gồm test huyết thanh, test thở C13, kháng nguyên trong phân, khángthể trong nước tiểu, nước bọt

a.Các test xâm nhập (là những test mẫu bệnh phẩm được lấy từ sinh thiết qua

nội soi ống mềm)

+ Xét nghiệm tế bào học: qua chải, quệt hoặc áp mảnh sinh thiết trênlam kính để khô tự nhiên rồi cố định bằng cồn sau đó nhuộm Gram hoặcnhuộm Giemsa và đọc dưới kính hiển vi quang học Phương pháp này chophép nhận dạng vi khuẩn, thời gian cho kết quả nhanh sau 15-30 phút, độnhạy từ 85-90% tùy từng tác giả

+ Xét nghiệm nhanh urease: nhằm phát hiện men urease của vi khuẩn

H pylori (gần như là loại vi khuẩn duy nhất trong dạ dày tiết men urease với

khối lượng lớn) Thử nghiệm dương tính khi có sự hiện diện men urease của

H pylori làm giải phóng NH3, làm tăng pH và biểu hiện bằng việc đổi màuchỉ thị từ vàng sang đỏ tía theo phản ứng sau:

Đây là xét nghiệm thông dụng nhất, có độ nhạy cao 89-98% và độ đặchiệu rất cao 100% cho kết quả trong thời gian ngắn (từ 15 phút đến vài giờ).Đây là kĩ thuật thuận tiện, cho kết quả nhanh, giá thành rẻ, có thể áp dụng tạitất cả các cơ sở có nội soi dạ dày ống mềm.

+ Nuôi cấy vi khuẩn H pylori: về lý thuyết là test tốt nhất, tiêu chuẩn

vàng chẩn đoán nhiễm H pylori, nhưng xét nghiệm đòi hỏi kĩ thuật phức tạpnên chưa áp dụng thường quy trênlâm sàng Tuy nhiên, trong những trườnghợp tiệt trừ thất bại thì nuôi cấy H pylori để đánh giá độ nhạy với kháng sinh

+ Các test sinh học phân tử

Có 2 loại test sinh học phân tử được sử dụng để xác định HP hoặc sự cómặt của marker tạo độc lực của vi khuẩn Đó là kỹ thuật lai hóa tại chỗ (insituhybridization) và PCR (polymerase chain reaction) Độ nhạy và độ đặc hiệutrong chẩn đoán của 2 kĩ thuật này là 95% và 100% Đây là các kĩ thuật đòihỏi trang thiết bị và sinh phẩm đắt tiền, giá thành xét nghiệm cao nên hiện chỉthực hiện chủ yếu cho nghiên cứu

b Các xét nghiệm không xâm nhập

+ Chẩn đoán huyết thanh bằng phương pháp ELISA: là thử nghiệm được

sử dụng để phát hiện kháng thể IgG kháng H pylori Đây là một xét nghiệmthích hợp cho nghiên cứu dịch tễ học với độ nhạy trên 90% Nhược điểm lớnnhất của các test này là không có khả năng xác định người bệnh bị nhiễm HPtrước đó hay hiện đang bị nhiễm, do vậy khi các test này dương tính, chỉ cóthể là một trong các trường hợp: Một là bệnh nhân đang bị nhiễm HP ở thời

điểm xét nghiệm Hai là bệnh nhân đã bị nhiễm HP nhưng tại thời điểm xétnghiệm không còn HP nữa.

+ Phương pháp chẩn đoán nhiễm H pylori qua phân: trong những năm

gần đây xét nghiệm kháng nguyên H pylori trong phân sử dụng kháng thểđơn dòng thay cho kháng thể đa dòng mang lại độ chính xác cao, tươngđương nghiệm pháp thở

+ Nghiệm pháp thở C 13 hoặc C 14 : Xét nghiệm Urea qua hơi thở là một

test đơn giản cho phép xử lý hơi thở của bệnh nhân để phát hiện nhiểm khuẩn

Helicobacter pylori (HP) Nó được xem như là “tiêu chuẩn vàng” cho chẩn

đoán nhiễm khuẩn HP trong phòng thí nghiệm Bệnh nhân được cho uống 1lượng nhỏ ure có gắn 13 C hoặc 14C Enzym urease của Helicobacter Pylori (nếu có) sẽ nhanh chóng phân hủy ure thành ammoniac và dioxyt cacbon

phóng xạ 13-14 CO2 Dioxyt cacbon có hoạt tính phóng xạ này sẽ nhanh chóngchuyển vào máu và đi tới phổi, chúng sẽ được phát hiện qua khí thở ra

Hình 1.2 Nguyên lý test hơi thở tìm Helicobacter pylori

Nghiệm pháp thở là phương pháp chẩn đoán có độ nhạy cao 90-100%

và độ đặc hiệu cao 88-100% Đây là thử nghiệm thường được sử dụng đểđánh giá sau điều trị, thuận tiện cho chẩn đoán ở bệnh nhân trẻ em và cho

những nghiên cứu cộng đồng Bệnh nhân bị cắt đoạn dạ dày hoặc đang dùng cácthuốc ức chế acid thì kết quả sẽ không chính xác Những trường hợp vừa dùngkháng sinh xong thì phải sau 4 tuần mới có thể thực hiện lại xét nghiệm này.

Nhìn chung, các xét nghiệm không xâm nhập cũng chính xác như cácxét nghiệm xâm nhập Do đó, lựa chọn xét nghiệm nào để xác định nhiễm H.pylori là tùy điều kiện cụ thể của từng địa phương và từng trường hợp

1.3 ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ HELICOBACTER PYLORI

Phương thức điều trị hiện nay dựa trên quan niệm cơ chế bệnh sinh củabệnhlà sự mất cân bằng giữa các yếu tố bảo vệ niêm mạc và các yếu tố tấncông (acid và pepsin) với nguyên nhân sinh bệnh là nhiễm H.P Do vậy điềutrị loét tá tràng có nhiễm H.P là sự kết hợp các tiêu chí sau [17],[24]:

- Làm giảm tiết acid HCL và pepsin (giảm yếu tố tấn công)

- Dùng các thuốc có tác dụng bảo vệ niêm mạc (tăng cường yếu tố bảovệ)

- Dùng thuốc tiệt trừ H.P (điều trị nguyên nhân)

1.3.1 Nguyên tắc của thuốc điều trị

H.P là một vi khuẩn khó bị tiêu diệt vì nó nằm ở lớp màng nhày bao phủniêm mạc dạ dày là nơi thuốc không khuyếch tán tới được hoặc khuyếch tántới ít với nồng độ thấp không đủ diệt khuẩn H.P là một loại vi khuẩn pháttriển chậm, đòi hỏi phải phối hợp thuốc và dùng kéo dài Muốn đạt được hiệuquả cao cần sử dụng thuốc có khả năng ức chế toan mạnh thông qua cơ chếthể dịch và thời gian bán hủy chậm để chuyển H.P từ dạng xoắn khuẩn hoạtđộng sang dạng cầu khuẩn ngừng hoạt động do vậy nhóm thuốc ức chế bơmproton PPI (Proton PumpInhibitor) thường được lựa chọn Đối với kháng sinhphải chịu được môi trường acid, có tác dụng cộng hưởng tăng hiệu lực, lưukháng sinh ở dạ dày càng lâu càng tốt (chỉ dùng kháng sinh đường uống) vàkhả năng kháng thuốc với vi khuẩn ít nhất

* Các thuốc ức chế bơm proton (PPI).

Cơ chế tác dụng chung của các thuốc ức chế bơm proton là làm mất hoạttính của men H+/K+ATPase hay còn gọi là bơm proton Đây là gia đoạn cuối cùngcủa quá trình bài tiết axit Sự mất hoạt tính của bơm proton trong trường hợp nàykhông có khả năng phục hồi nên chỉ cần dùng một liều PPI cũng đủ ức chếtrong 24 giờ hơn 90% lượng bài tiết axit Nếu dùng liều cao các thuốc PPI sẽgây giảm axit mạnh hơn nữa Theo khuyến cáo mới sử dụng liều cao PPI 2lần/ ngày tăng hiệu quả điều trị của phác đồ diệt H.Pylory [7] Ngày nay cácthuốc PPI được sử dụng rộng rãi trong điều trị viêm loét dạ dày tá tràng có

nhiễm H.pylori ở cả người lớn và trẻ em Các loại thuốc PPI thường dùng là

omeprazole, lanzoprazole, rabeprazole và esomepazole

* Thuốc kháng thụ thể H 2

Cơ chế tác dụng của thuốc là gắn choán chỗ histamin H2 ở điểm cảm thụtrên tế bào thành dạ dày làm cho histamin H2 mất tác dụng trên tế bào thànhtrong quá trình tiết ra axit HCl Các thuốc nhóm này gồm có cimetidine,ranidine, fammotidine, nizatidine So với nhóm thuốc ức chế bơm proton thìthuốc kháng thụ thể H2 có tác dụng làm giảm chế tiết acid của dạ dày kémhơn Trong các phác đồ điều trị kết hợp thuốc kháng tiết acid, khuynh hướngchung hiện nay ủng hộ việc dùng PPI hơn là thuốc kháng thụ thể H2 [25]

* Các muối Bismuth

Dạng hòa tan của muối bismuth khi gặp môi trường axit trong dạ dày sẽ

kết tủa thành những vi tinh thể bismuth có tác dụng diệt H.pylori trực tiếp do

các vi tinh thể trên kết tụ bên trong và vách của tế bào vi khuẩn làm cô đặccác thành phần tế bào vi khuẩn

Các thuốc hiện nay hay được sử dụng là chế phẩm bismuth dạng keo(colloidal bismuth) như: Tripotasium Dicitrate Bismuth (TDB- biệt dược làDenol), Bismuth Subsalicylate (BSS), Colloidal Bismuth Subcitrate (CBS-

Biệt dược là Trymo) và dạng kết hợp Ranitidin- Bismuth- Citrade (TBC).

* Các thuốc kháng sinh

Kể từ khi H pylori được phát hiện đến nay, kháng sinh đã được chỉ địnhtrong điều trị các bệnh dạ dày do HP gây ra Với hơn 30 năm sử dụng tronglâm sàng, vấn đề tiệt trừ HP đã đạt nhiều thành công nhưng cũng gặp nhữngthách thức mới trong đó quan trọng nhất là vấn đề kháng kháng sinh của HP Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị tiệt trừ H.P từ trướctới nay gồm: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole hoặc Tinidazole,Tetracycline, Levofloxacin, Furazolidone, Rifabutin

1.3.2 Tình hình kháng thuốc kháng sinh của Helicobacter

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh của H.Pngày càng tăng cao ở các khu vực trên thế giới

A.Tình hình H pylori đề kháng kháng sinh trên thế giới

- Tình hình H.pylori đề kháng clarithromycin

Trên thế giới, giai đoạn 2009-2014, tổng hợp của Ghotaslou R cho thấy

tỷ lệ H pylori đề kháng CLR chung là 19,74% [26], ở kề ngưỡng đề kháng tối

đa ≥15-20% khi chọn lựa phác đồ kinh nghiệm lần đầu để điều trị tiệt trừ H.pylori theo hướng dẫn Maastricht IV [27] Chỉ có Châu Phi và Nam Mỹ có tỷ

lệ H pylori đề kháng CLR thấp hơn 15%, còn Châu Á, Bắc Mỹ và Châu Âuđều cao hơn 20%; tỷ lệ chủng H pylori ở Châu Á đề kháng CLR 27,46% caohàng thứ 2 trên toàn thế giới, đứng sau Bắc Mỹ là 30,80% [26]

Theo Megraud F (2013), việc sử dụng các macrolides tác dụng dài trongđiều trị cho bệnh nhân ngoại trú có liên quan đến tỷ lệ H pylori đề khángCLR nguyên phát

Ở một số nước có tỷ lệ H pylori đề kháng CLR giai đoạn sau cao hơngiai đoạn trước rõ rệt, như: ở Nhật Bản năm 2008 là 27,1% so với năm 1996

là 1,8% [28], ở Hàn Quốc giai đoạn 2009-2012 là 37,0% so với 2006-2008 là25,5%, 2003-2005 là 22,9% [29] và ở Singapore giai đoạn 2012-2014 là

17,1% cao hơn so với giai đoạn 2000-2002 là 7,9% [30].

Tình hình H.pylori kháng amoxiciclin

Tỷ lệ H.Pylori kháng amoxiciclin qua nhiều nghiên cứu là không đáng

kể Một nghiên cứu đa trung tâm Châu Âu 2004 cho thấy đề kháng với AMXhoặc là không hoặc dưới 1% cho thấy rằng sự đề kháng của HP với AMX làthấp [31] Nghiên cứu tại Singapo 2016 cho thấy sự kháng amoxiclin qua cácnăm là vẫn ổn định 3% (2000-2002), 4.4% (2012–2014) [30] Một nghiên cứu

ở Trung Quốc giai đoạn 2013-2016 cho thấy tỷ lệ kháng thuốc vớiamoxiciclin là 1.58 % [32]

Tuy nhiên một nghiên cứu tại Hàn Quốc thực hiện trong giai đoạn

2003-2012 cho thấy tỷ lệ kháng amoxiciclin tăng dao động từ 7.1% (2003-2005) lên18.5% (2009-2012) [29]

- Tình hình H pylori đề kháng levofloxacin

Trên thế giới, tỷ lệ H pylori đề kháng LVX chung giai đoạn 2009-2014

là 18,94% và tỷ lệ H pylori đề kháng LVX chung ở tất cả các châu lục đềucao hơn so với ngưỡng đề kháng tối đa 10% [26] khi chọn phác đồ ba thuốc

có LVX (PAL gồm: PPI+Amoxicillin+LVX) để điều trị tiệt trừ H pylori theokinh nghiệm [33],[34] Trong đó, tỷ lệ chủng H pylori đề kháng LVX ở Châu

Á là 25,28% cao hơn so với bốn châu lục còn lại [26]

Từ năm 1999 đến 2014, tỷ lệ H pylori đề kháng LVX đang gia tăng ởTrung Quốc, Hàn Quốc, Hoa Kỳ, Ý và Bulgari Năm 2015, tác giả Thung I.tổng hợp tỷ lệ H pylori đề kháng LVX ở Trung Quốc là 34,5%, ở Hoa Kỳ là31,9% [8]

Tỷ lệ đề kháng LVX có khuynh hướng gia tăng ở một số nước, giai đoạnsau cao hơn trước, như: ở Singapore giai đoạn 2012-2014 là 14,7% cao hơngiai đoạn 2000- 2002 là 5,0% [30], Iran: 30,6% (2014) so với 5,3% (2012)[35], Hàn Quốc 34,6% (2009-2012), 27,4% (2006-2008) so với chỉ 5,7% giai

đoạn 2003-2005 [29].

- Tình hình H.pylori kháng Metronidazole

Nhìn chung, tỷ lệ kháng metronidazole ngày càng tăng ở nhiều nước Tỷ

lệ kháng HP với metronidazole thay đổi từ 20-40 % ở Châu Âu và Mỹ, tỷ lệnày cao hơn nhiều ở các nước đang phát triển 50-80% ví dụ mexico 76.3%ngược lại tỷ lệ phổ biến ở Nhật Bản khá thấp 9-12% mức độ phổ biến ởCanada được báo cáo từ 18-22% Trong nghiên cứu đa trung tâm Châu Âunày tỷ lệ kháng tổng thể với metronidazole là 33.1% cho thấy sự gia tăng nhẹ

so với nghiên cứu trước đây năm 1991 ở Châu Âu nhưng ở các trung tâm kogiống nhau là 27.5% [31], [8]

Ở Singapore có sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ kháng thuốc đối vớimetronidazole giai đoạn sau cao hơn giai đoạn trước : 2000–2002 là 24.8%tăng lên ở giai đoạn 2012–2014 là 48.2 % [30]

Một nghiên cứu tại Trung Quốc giai đoạn 2013-2016 cho tỷ lệ khángMetronidazole ở mức khá cao 92.53% [32]

Tình hình H.pylori kháng Tetracyclin

Trên thế giới đề kháng của H.pylori với Tetracyclin cũng ở mức thấp,theo tác giả Thung I tổng hợp thì tỷ lệ kháng Tetracyclin ở Tây ban nha là0.7%, Anh 0.5%, và 0.5% ở Hồng Kông hoặc thậm chí vắng mặt ở nhiềuquốc gia [31],[8]

Tỷ lệ kháng thuốc đối với tetracycline tại Singapore qua các giai đoạnkhông có thay đổi nhiều (2000–2002: 5%; 2012–2014: 7,6%) [30] Tại HànQuốc tỷ lệ kháng tăng lên cao hơn qua các giai đoạn: 32.8 % ( 2006-2008) và35.2% (2009-2012) so với 18.6%( 2005-2005)[29]

B.Tình hình H.pylori đề kháng với kháng sinh ở Việt Nam

Trong nước có nhiều nghiên cứu đánh giá về tình hình H.pylori đề khángkháng sinh, với kết quả tổng hợp một số nghiên cứu trình bày ở bảng sau:

Bảng 1.1 Các nghiên cứu Helicobacter pylori đề kháng kháng sinh trong

nước giai đoạn 2000-2013

Tác giả

Năm nghiên cứu

Số bệnh nhân

Đặc điểm bệnh nhân

Loại kháng sinh(%)

Đề kháng ≥

2 loại kháng sinh

Nguyễn Thúy

Vinh [36]

2000 2001 2002

116 Chung 11.8

18.9 25.8

-(*)

35,3 45,9 64,5

- -

-11,8 16,2 21,0

Toàn [38]

2011

2012-56 Chung

Chưa điều trị HP

Đã điều trị HP

42,9 30,2 84,6

44,6 39,5 61,5

67,9 67,4 69,2

- 1,8

0,0 7,7

2 kháng sinh

45,6

Đinh Cao

Minh [41]

2013

2012-102 Đã điều trị

H.pylori

56.9 25.5 44.1 23.5 13.7 2 kháng

sinh 32,3 CLR: clarithromycin, LVX: levofloxacin, MTZ: metronidazole, TET: tetracycline, AMX:

amoxicillin (*): không đề cập

- Tình hình H pylori đề kháng với clarithromycin

Nghiên cứu của Nguyễn Thúy Vinh vào những năm 2000-2001 cho thấy

tỷ lệ đề kháng của H pylori với CLR ở nước ta còn thấp dưới 20% (năm 2000

là 11,8% và năm 2001 là 18,9%) [36], nhưng phần lớn các nghiên cứu kể từnăm 2002 đến nay trên cả nước đều cao hơn 20% [36] ,[40],[9],[39] Cụ thể,

tỷ lệ đề kháng chung dao động từ 25,8-44,7%, đề kháng nguyên phát daođộng từ 30,2-33,0% và đề kháng thứ phát dao động từ 56,9-84,6% Đây là

điều đáng lo ngại vì hiện tượng H Pylori đề kháng CLR làm giảm rõ rệt hiệuquả của phác đồ ba thuốc có CLR [42].

Dựa vào đồng thuận Maastricht IV (2012) [27] và theo tình hình H.pylori đề kháng với CLR qua các nghiên cứu trong nước đến năm 2013 [37],[41],[39],[38],[9] thì việc sử dụng CLR trong phác đồ ba thuốc có CLR để

tiệt trừ H pylori lần đầu theo kinh nghiệm hiện nay ở nước ta có thể không

còn phù hợp

- Tình hình H.pylori kháng amoxiciclin

Theo tác giả Nguyễn Thúy Vinh tỷ lệ kháng Amoxiciclin năm

2000-2002 là 11.8-21.0% [36] Giai đoạn 2000- 2013 tỷ lệ chủng H.pylori đềkháng cao nhất với amoxiciclin là 43.6% [38] Tuy nhiên hầu như các nghiêncứu khác đều cho tỷ lệ kháng Amoxiclin khá thấp < 10% [9],[37],[40]

- Tình hình H pylori đề kháng với levofloxacin

Tình hình H pylori đề kháng LVX còn ít được nghiên cứu (Bảng 1.1) Theo các báo cáo gần đây, tỷ lệ đề kháng của H pylori với LVX khá cao, dao động từ 18,4- 61,5% [41],[40],[9] Tỷ lệ H pylori đề kháng LVX nguyên phát

trong nghiên cứu của Phan Trung Nam là 39,5% (miền Trung) [40] cao hơncủa Trần Thanh Bình là 18,4% (khảo sát vừa ở TP Hồ Chí Minh vừa ở Hà

Nội) [9] Tỷ lệ H pylori đề kháng LVX thứ phát dao động từ 25,5- 61,5%

[41],[40]

Qua các nghiên cứu cho thấy H pylori đề kháng với LVX làm giảm rõ rệt

hiệu quả của phác đồ ba thuốc có LVX (PAL) trong điều trị lần hai gồm ức chếbơm proton (PPI), amoxicillin (AMX) và LVX, nên Marzio đề nghị chỉ dùng

phác đồ này ở những vùng có tỷ lệ H pylori đề kháng LVX ≤ 10% [34].

- Tình hình H.pylori kháng metronidazole

Tỷ lệ kháng metronidazole qua các nghiên cứu tương đối cao Tác giảNguyễn Thúy Vinh đã ghi nhận sự đề kháng metronidazole là 35.3-64.5%

(2000-2002) [36] Giai đoạn 2000- 2013, tỷ lệ chủng H pylori đề kháng cao nhấtvơi metronidazole là 94.2 % [38] Những yếu tố nguy cơ được ghi nhận liênquan đến kháng metronidazole có thể là do việc dùng metronidazole trong điềutrị nhiễm kí sinh trùng trước đó và điều trị bệnh lí nhiễm trùng nha khoa và sinhdục ở một nước khí hậu nhiệt đới và là nước đang phát triển như nước ta.

- Tình hình H.pylori kháng tetracyclin

Không có nhiều nghiên cứu về đề kháng tetracyclin, tuy nhiên nhữngnghiên cứu đã có cho thấy tỷ lệ kháng không cao, cao nhất là 23.5% vào năm2012-2013 [41] Việc ít dùng tetracyclin trong điều trị các bệnh lý hiện nay vàcần ≥ 3 đột biến ở vị trí 965-967 của 16S rRNA mới biểu hiện sự khángtetracycline của H Pylori làm tỉ lệ kháng tetracyclin thấp

Tỷ lệ H pylori đề kháng kháng sinh thay đổi giữa các nước khác nhautùy mức tiêu thụ kháng sinh của mỗi nước; giữa những nhóm bệnh nhân khácnhau tuỳ vùng địa lý, tuổi, giới, cơ cấu bệnh tật và một số yếu tố khác

Tỷ lệ H pylori đề kháng kháng sinh cần được xem xét là một hiện tượngtrong một thời gian và không gian nhất định Theo Megraud, nói chung quahầu hết các nghiên cứu trên thế giới, bằng các phương pháp khác nhau chothấy tỷ lệ H Pylori đề kháng cao với CLR, LVX, MTZ trong khi tỷ lệ H.pylori đề kháng với AMX, TET và rifabutin vẫn còn thấp [43]

1.3.3 Các phác đồ phối hợp thuốc trong điều trị

Theo Masstricht V/ Florence Consensus Report và The Toronto Consensusfor the treatment of Helicobacter pylori infection in Adults (2016) thì điều trịdiệt HP hiện nay phác đồ bộ 4 có Bismuth và phác đồ đồng thời là phác đồđầu tay được khuyến cáo

Kháng clarithromycin

thấp (<15%)

Kháng clarithromycin cao (>15%)

Kháng Metronidazole thấp (<15%)

kháng kép clarithromycin và metronidazole thấp (<15%)

kháng kép clarithromycin và metronidazole cao (>15%)

Sơ đồ Hướng dẫn điều trị Helicobacter pylori theo đồng thuận Maastricht V

(Malfertheiner P và cs, 2016 [7])

Sơ đồ 1.2 Sơ đồ tiệt trừ lần 2 (theo kinh nghiệm)

1.4 NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ TIỆT TRỪ H.PYLORI BẰNG PHÁC ĐỒ PBMT

1.4.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Thất bại với

PPI-amoxicillin-clarithromycin

Thất bại với bộ 4 có bismuth

Thất bại với bộ 4 không bismuth

Bộ 4 có bismuth

Hoặc bộ ¾ có Fluoroquinolone

Bộ ¾ có Fluoroquinolone

Bộ 4 có bismuth Hoặc bộ ¾ có Fluoroquinolone

Đến nay, với đồng thuận Maastricht V (2016), phác đồ PBMT được chỉ

định điều trị lần đầu bắt buộc cho những khu vực có tỷ lệ H pylori đề kháng

kép với cả CLR và MTZ cao hơn 15%; là một trong những chọn lựa cùng vớiphác đồ 4 thuốc không chứa bismuth và phác đồ đồng thời ở khu vực có tỷ lệkháng CLR ≥15%; là chọn lựa thay thế cho phác đồ ba thuốc có CLR ở vùng

có tỷ lệ đề kháng CLR <15% hoặc cho bệnh nhân dị ứng penicillin [7] Theođồng thuận Châu Á – Thái Bình dương (2009) và Maatricht IV (2012), phác

đồ PBMT được đề nghị sử dụng cho cả bệnh nhân chưa điều trị lẫn bệnh nhânsau thất bại lần đầu [27],[44]

Nghiên cứu của Laine L và cs (2003) cho thấy tỷ lệ tiệt trừ H pylori của

phác đồ PBMT 10 ngày cao hơn phác đồ OAC ở bệnh nhân điều trị lần đầu,theo ITT là 87,7 so với 83,2%, theo PP là 92,5 so với 87,1%, tương ứng, tuychưa có ý nghĩa thống kê, nhưng khác với phác đồ OAC, phác đồ PBMT đãvượt qua được đề kháng MTZ [45]

Nghiên cứu đa trung tâm của Delchier JC và cs (2014) điều trị H pyloribằng phác đồ PBMT trên nhóm bệnh nhân đã thất bại lần đầu với omeprazole,

AMX, CLR cho thấy đạt tỷ lệ tiệt trừ H pylori 93,2% (ITT) và 94,7% (PP)

[46] Malfertheiner và cs (2011) nghiên cứu 440 bệnh nhân được điều trị lầnđầu, ở 7 nước Châu Âu, so sánh hiệu quả phác đồ PBMT 10 ngày với phác đồ

ba thuốc OAC 7 ngày, nhận thấy tỷ lệ tiệt trừ H pylori ở nhóm PBMT cao

hơn nhóm OAC cả khi phân tích theo ITT (80,0% so với 55,0%) và PP

(93,0% so với 70,0%) Hiệu quả tiệt trừ H pylori của phác đồ PBMT không phụ thuộc vào H pylori đề kháng CLR và MTZ [47].

1.4.2 Các nghiên cứu tại Việt Nam

Với bệnh nhân sau điều trị thất bại lần đầu tác giả Trần Thiện Trung

(2009) so sánh kết quả tiệt trừ H pylori của phác đồ EBMT 14 ngày trên 26

bệnh nhân với phác đồ gồm esomeprazole, AMX và LVX (EAL) 10 ngày trên

19 bệnh nhân, cho thấy hiệu quả tiệt trừ H pylori theo ITT của phác đồ EBMT

là 93,3% cao hơn của phác đồ EAL là 57,9% và theo PP của phác đồ EBMT là95,7% cao hơn của phác đồ EAL là 58,8%, đều có ý nghĩa, với p< 0,05 [48].Tác giả Đặng Chiều Dương (2015) nghiên cứu hiệu quả trong tiệt trừH.pylori trên 43 bệnh nhân bao gồm cả bệnh nhân điều trị lần đầu và thất bại vớiphác đồ PAC cũng đạt được kết quả diệt trừu cao với tỷ lệ diệt trừ 97.7% [49]Kết quả nghiên cứu của Đặng Ngọc Quý Huệ (2018) so sánh kết quảđiều trị bằng phác đồ PBMT đối với nhóm bệnh nhân điều trị lần 1, lần 2 vàlần 3 đạt kết quả khả quan với tỷ lệ diệt trừ tương ứng là 79.5%, 84.1%,91.7%, 75.0% (theo ITT) và 90.7%, 86.1%, 91.7%, 78.9% (theo PP) [50]Cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa để đánh giá một cách toàn diện hiệuquả của phác đồ PBMT trong tiệt trừ vi khuẩn H.pylori trong bối cảnh khángthuốc ngày càng gia tăng như hiện nay

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là 61 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị loéthành tá tràng do nhiễm Helicobacter pylori tại khoa tiêu hóa bệnh viện BạchMai từ tháng 9/2017 đến tháng 9/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

- Tất cả các bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên được chẩn đoán loét hành tátràng bằng nội soi thực quản dạ dày tá tràng ống mềmtại phòng khám hoặckhoa Tiêu hóa- Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian nghiên cứu

- Chẩn đoán nhiễm Hecolibacter pylori khi dương tính với test urease,

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu, tuân thủ điều trị đầy đủ, đếnkhám kiểm tra đúng hẹn

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có loét hành tá tràng kèm theo: có bệnh lý ác tính, xuấthuyết tiêu hóa, nhiễm khuẩn nặng, suy gan, suy thận, bệnh tim nặng

- Bệnh nhân không tuân thủ theo điều trị

- Phụ nữ mang thai và cho con bú

- Bệnh nhân không trở lại tái khám và nội soi lần 2 sau 4 tuần kể từ ngàykết thúc điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp tiến cứu, so sánh kết quảtrước và sau điều trị.

2.2.2 Cách chọn mẫu

Cỡ mẫu cho nghiên cứu sẽ được lựa chọn theo phương pháp chọn mẫuthuận tiện, tất cả các bệnh nhân đến khám tại Khoa tiêu hóa bệnh viện BạchMai được chẩn đoán là loét hành tá tràng đủ tiêu chuẩn lựa chọn và đồng ýtham gia nghiên cứu sẽ được lựa chọn

2.2.3 Biến số và chỉ số nghiên cứu

Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu: Tuổi, giới, tiền sử hút thuốc lá,…Triệu chứng lâm sàng: Đặc điểm triệu chứng đau ,cường độ đau bụng(Không đau, đau rất nhẹ, đau dữ dội) Vị trí đau bụng (đau thượng vị, đauquanh rốn, không rõ vị trí đau), thời điểm đau (đau khi đói, đau khi no, đaukhông xác định thời gian)

Các triệu chứng cơ năng khác như ợ hơi, ợ chua, nôn, buồn nôn, khótiêu, mệt mỏi

Triệu chứng trên nội soi trước và sau điều trị

Tác dụng phụ xảy ra khi dùng phác đồ thuốc điều trị

2.2.4 Địa điểm nghiên cứu

Địa điểm thực hiện: tại Khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai

2.2.5 Phương tiện nghiên cứu

Máy nôi soi: máy nội soi dạ dày tá tràng ống mềm hiệu OLYMPUS hoặcFUJINON và trang thiết bị kèm theo (kìm sinh thiết) tại phòng nội soi khoatiêu hóa – bệnh viện Bạch Mai

Máy test thở 14C : Máy YH04E

Test urease: Test urease nhanh sử dụng trong nghiên cứu do Phòngnghiên cứu các vi khuẩn đường ruột Viện Vệ sinh dịch tễ sản xuất Cách thứcpha chế dung dịch test theo hướng dẫn của nhà sản xuất, dung dịch test saukhi pha chỉ được dùng trong ngày, trước khi sử dụng dung dịch có màu vàng

2.2.6 Các quy trình kỹ thuật trong nghiên cứu

a.Nội soi dạ dày tá tràng

Quy trình kỹ thuật nội soi được tiến hành theo hướng dẫn của Bộ y tếtheo ê kíp của Khoa nội soi tiêu hóa tại Bệnh viện Bạch mai có sự tham giacủa người nghiên cứu

+ Thứ tự đưa ống soi vào hầu họng, qua thực quản, xuống dạ dày và tá tràng.+ Nhận định các tổn thương trên dạ dày tá tràng bệnh nhân có loét hành

tá tràng: số lượng, vị trí, kích thước, đặc điểm ổ loét

Mỗi bệnh nhân tiến hành nội soi hai lần: trước điều trị và sau 4- 6 tuần điều trị

b Sinh thiết niêm mạc dạ dày để chẩn đoán HP bằng test urease

Tiến hành làm test: Lấy mảnh sinh thiết tại hang vị ngâm vào dung dịchthuốc thử Quan sát sự đổi màu của dung dịch thuốc thử sau 30 phút Nếudung dịch thuốc thử chuyển từ màu vàng sang màu đỏ cánh sen là test dươngtính Nếu không đổi màu là test âm tính

Bệnh nhân test urease sau điều trị cho kết quả dương tính được đánh giálại Hp bằng test thở 14C

c Test thở 14 C:

Bệnh nhân được hướng dẫn uống 1 viên thuốc có chứa ure gắn đồng vịphóng xạ 14C khi bụng đói với 100 ml nước sau đó ngồi yên 15 phút và đượchướng dẫn thở trong 3-5 phút vào thẻ đã quy định Đợi chờ kết quả máy đọc

tự động

2.2.7 Can thiệp điều trị bằng phác đồ bốn thuốc có Bismuth

Phác đồ nghiên cứu

1giờ

1giờ và trước đi ngủ

phút và trước đi ngủ ít nhất 15 phút

2.2.8 Các tiêu chuẩn đánh giá

a Tiêu chuẩn đánh giá hút thuốc lá

Định nghĩa hút thuốc lá theo Trung tâm kiểm soát và phòng bệnh Hoa Kỳ:người không hút thuốc là người hoàn toàn không hút hoặc có hút nhưng chođến nay (ở tại thời điểm khảo sát) hút tổng cộng <100 điếu; người hút thuốc látrước đây: có hút cho đến nay tổng cộng ≥100 điếu và hiện tại không hút;người đang hút:có hút tổng cộng cho đến nay ≥100 điếu và hiện vẫn đang hút

b Tiêu chuẩn đánh giá triệu chứng đau

Sử dụng thang điểm Vas: Người bệnh được yêu cầu đánh dấu mức độđau của mình Khoảng cách giữa điểm không đau đến điểm đau dữ dội tính từ

0 đến 10 điểm sau đó xác định nỗi đau của người bệnh

Đau ít: từ 1-3 điểm: Bn đau rất nhẹ đến đau nhẹ thỉnh thoảng đau nhói mạnhĐau trung bình: từ 4-6 điểm: Đau làm người bệnh chú ý, mất tập trungcông viêc, có thể thích ứng với nó đến đau nhiều hơn, bệnh nhân không thểquên sau đau nhiều phút, bệnh nhân vẫn có thể làm việc

Đau nhiều: từ 7-10 điểm: đau nhiều hơn, ảnh hưởng đến sinh hoạt hàngngày khó tập trung đến đau không thể nói chuyện được, nằm liệt giường

c.Đánh giá tác dụng phụ:

Ghi nhận có tác dụng phụ hay không và đánh giá mức độ tác dụng phụ:Tác dụng phụ: gồm mệt mỏi, buồn nôn, khó tiêu, tiêu chảy, … với cácmức độ nhẹ - vừa -nặng - rất nặng.

- Mức độ nhẹ: gây khó chịu thoáng qua, không ảnh hưởng đến sức khỏe

và sinh hoạt của người bệnh

- Vừa: gây khó chịu vừa cho người bệnh, nhưng không ảnh hưởng đếnsức khỏe và sinh hoạt của người bệnh

- Nặng: gây khó chịu cho người bệnh, có ảnh hưởng đến sức khỏe vàsinh hoạt của người bệnh, nhưng có thể chịu được và chưa cần ngưng thuốc

- Rất nặng: tác dụng phụ gây ảnh hưởng nặng lên sức khỏe và sinh hoạtcủa người bệnh, buộc phải ngưng dùng thuốc và kết thúc nghiên cứu

d Đánh giá kết quả cải thiện các triệu chứng

Thời gian hết đau:

Loại tốt (A): hết đau ≤ 7 ngày điều trị, không đau lại trong đợt điều trị Loại trung bình ( B): hết đau ≤ 8 – 14 ngày điều trị

Loại kém (C): Còn đau sau > 14 ngày nhưng vẫn hết đau sau điều trị Loại kém (D): không hết đau, đau tăng lên, ngừng hoặc phải thay thuốc

e Đánh giá tổn thương trên nội soi

Loét hành tá tràng: là những tổn thương mất niêm mạc phá hủy qua cơniêm hoặc sâu hơn

+ Số lượng ổ loét: 1 ổ, 2 ổ, > 2ổ

+ Vị trí: hành tá tràng

+ Kích thước ổ loét: nhỏ hơn 1cm; 1-1,5cm; > 1,5cm

+ Hình dạng ổ loét: theo phân loại nội soi của Kawai (1973), ổ loét có 4dạng phổ biến:

Dạng tròn hoặc bầu dục: hình dạng này thường gặp nhất qua nội soi,thường là những ổ loét ở giai đoạn mới, bờ ổ loét gọn, ranh giới rõ, niêm mạcxung quanh ổ loét nhô cao hơn một chút, không dúm

Dạng salami: ổ loét tiến triển của nhiều đợt, xen kẽ giữa những đợt

tiến triển với những đợt ổn định và làm sẹo, tạo ra hình ảnh ổ loét không đồngnhất, bờ không rõ rệt, chỉ còn là một vùng có những đám, chấm hoại tử có giảmạc, xen lẫn với những đám tổ chức hạt, lớp cơ niêm và lớp cơ đáy bị tổnthương Hình ảnh ổ loét không đồng nhất trông lỗ chỗ giống như một lát cắtcủa miếng xúc xích, nên còn gọi là loét dạng xúc xích (dạng salami).

Loét không đều: loét dạng "salami" sẽ tiếp tục tiến triển thành ổ loétvới bờ không đều, dúm, các nếp niêm mạc quy tụ sát bờ ổ loét trông giốngnhư hình nan hoa

Loét dài: đây là ổ loét ở giai đoạn cuối (tiến triển sau 10 - 15 năm), ổloét chỉ còn dài như một đoạn chỉ nhưng bờ dúm, đáy ổ loét nhẵn, thường cógiả mạc ít, bờ ổ loét chỉ gồ cao lên đôi chút nhưng kém mềm mại Đây là tổnthương mạn tính và rất khó liền sẹo

+ Phân chia các giai đoạn ổ loét qua nội soi theo Malano E L vàTamada F (1992):

H1: đáy ổ loét đầy và hẹp, lớp mô hạt xuất hiện, niêm mạc xung quanh

ổ loét giảm phù nề, xung huyết

H2: đáy ổ loét đã đầy, phẳng, miệng ổ loét thu hẹp nhiều, niêm mạcxung quanh hơi dúm lại và giảm phù nề, xung huyết

Loét liền sẹo:

S1: sẹo đỏ, ổ loét gần như đã lành, đáy đầy và phẳng, mặt còn lấm tấm

đỏ, niêm mạc xung quanh hơi phù nề và xung huyết