Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nén rifamicin 150 mg , isoniazid 100 mg

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO • • BỘ Y TẾ • • TRƯỜNG ĐẠI • HỌC DƯỢC HÀ NỘI • o • • a Ể i - LÊ THỊ HẢI YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN RIFAMPICIN 150 mg, ISONIAZID 100 mg Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm - bào chế Mã số : 607301 V ' V xể Người hướng dân khoa h ọc: PGS.TS Phạm Ngọc Bùng HÀ NỘI, Năm 2010 LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Phạm Ngọc Bùng Người thầy kính mến ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành đề tài luận văn Sự quan tâm bảo thây giúp tơi vượt qua khó khăn trình làm thực nghiệm Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới ThS Võ Quốc Ảnh thầy giáo, cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Vật lý- Hóa lý, Bộ mơn Bào chế, Bộ mơn dược lý, Bộ mơn Dược lâm sàng, Phòng thí nghiệm trung tâm, phòng Đào tạo Sau Đại Học- Trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ tạo điều kiện cho tơi suốt q trình học tập làm thực nghiệm Và cuối tói xin cảm ơn gia đình, người thân bạn bè ln quan tâm, giúp đỡ động viên học tập sống Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2010 Học viên Lê Thị Hải Yến MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đ ề CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan rifampicin, isoniazid 1.1.1 Rifampicin 1.1.2 Isoniazid 1.1.3 Vấn đề sử dụng thuốc điều trị la o 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định sinh khả dụng viên nén chứa R M P 1.2.1 Độ ổn định RMP mơi trường hòa t a n 1.2.2 Độ ổn định RMP viên phối h ợ p 11 1.2.3 Sinh khả dụng viên chống lao phối h ợ p 12 1.3 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo thuốc 16 1.3.1 Khái niệm sinh khả dụng tương đương sinh h ọ c 16 1.3.2.Phương pháp thiết kế nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo 19 1.3.3 Một số động vật sử dụng nghiên cứu đánh giá sinh khả 21 dụng thuốc dùng theo đường u ố n g CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 22 2.1 Đối tượng nghiên c ứ u 22 2.2 Nguyên liệu thiết bị nghiên c ứ u 22 2.2.1 Nguyên vật liệ u 22 2.2.2 Thiết bị nghiên c ứ u 23 2.3 Phương pháp nghiên c ứ u 23 2.3.1 Phương pháp bào chế viên chống lao phối hợp RMP- IN H 23 2.3.2 Phương pháp đánh giá số tiêu khối h t 27 2.3.3 Phương pháp đánh giá độ hoà tan hạt IN H 27 2.3.4 Phương pháp đánh giá độ hoà tan viên phối h ợ p 28 2.3.5 Phương pháp định lượng RMP, INH viên nén thành phần 29 2.3.6 Phương pháp thử độ ổn định viên phối h ợ p 30 2.3.7 Thẩm định phương pháp định lượng RMP huyết tương 31 2.3.8 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng RMP chó thí nghiệm 33 2.3.9 Phương pháp xử lý sổ liệ u 35 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 36 3.1 Khảo sát tốc độ hoà tan R M P 36 3.1.1 Khảo sát tốc độ hòa tan nguyên liệ u 36 3.1.2 Tốc độ hòa tan RMP H P T R 37 3.2 Khảo sát độ hòa tan viên nén RMP 150 mg, INH 100 m g 38 3.2.1 Khảo sát độ hòa tan số mẫu viên bào c h ế 38 3.2.2 Khảo sát tốc độ hòa tan viên đối chiếu 43 3.3 Nghiên cứu kĩ thuật bào chế viên nén RMP 150 mg,INH 100 mg 44 3.3.1 Nghiên cứu chọn tá dược xát hạt ướt qúa trình tạo hạt INH 44 3.3.2 Nghiên cứu biện pháp tạo hạt R M P 47 3.3.3 Xây dựng qui trình dập viên nén thành phần 49 3.4 Theo dõi đánh giá độ on định v iê n 51 3.5 Đánh giá sinh khả dụng RMP từ mẫu viên nghiên cứu chó thí 53 nghiệm 3.5.1 Xây dựng phương pháp định lượng RMP huyết tương 53 3.5.2 Kết đánh giá SKD RMP chó thí nghiệm 57 CHƯƠNG 4: BÀN L U Ậ N 61 4.1 ảnh hưởng INH đến độ hòa tan độ ổn định R M P 61 4.2 v ề biện pháp tránh tương tác dược chất để nâng cao độ ổn 61 định sinh khả dụng viên n é n 4.3 v ề chất lượng viên bào chế theo tiêu chuẩn USP 30 61 4.4 v ề độ ổn định viên bào chế đ ợ c 62 4.5 v ề đánh giá thông số AƯC, Cmax, Tmax RMP hấpthu từ viên nén 62 chó thực nghiệm KẾT LUẬN VÀ ĐÊ X U Ấ T TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 63 DANH MỤC CÁC CHỮ VIÉT TẮT RMP Rifampicin INH Isoniazid PZA Pyrazinamid ETH Ethambutol SKD Sinh khả dụng PVP Polyvinylpyrrolidone KTTP Kích thước tiểu phân DĐA Dược điển Anh TCDD Tiêu chuẩn dược dụng HPTR Hệ phân tán rắn Cmax Nồng độ đỉnh tmax Thời gian đạt nồng độ đỉnh 11/2 Thời gian bán thải DANH MỤC BẢNG Số bảng Tên bảng Trang Bảng 2.1 Nguyên vật liệ u 22 Bảng 3.2 Tốc độ hoà tan RMP môi trường pH 36 Bảng 3.3 Tốc độ hoà tan RMP áp dụng biện pháp tăng tốc độ hoà tan môi trường pH 37 Bảng 3.4 Bảng công thức số mẫu viên khảo s t 39 Bảng 3.5 Độ rã độ bền học mẫu v iê n 39 Bảng 3.6 Tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu viên 40 Bảng 3.7 Tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu viên 41 Bảng 3.8 Tốc độ hòa tan RMP từ mẫu viên 3, 42 Bảng 3.9 Tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu viên đối chiếu 43 Bảng 3.10 Bảng phân đoạn kích thước hạt tỉ trọng biểu kiến hạt INH bào chế với công thức khác n h a u 45 Bảng 3.11 Độ hòa tan INH từ hạt bao theo công thức M l, M2, M 46 Bảng 3.12 Các thông số kĩ thuật mẫu h t 47 Bảng 3.13 Bảng đo tỷ trọng độ trơn chảy hạt R M P 48 Bảng 3.14 Độ đồng khối lượng, hàm lượng viên bào c h ế 49 Bảng 3.15 Kết đo tốc độ hòa tan viên bào chế viên đối 50 chiếu môi trường pH Bảng 3.16 Kết định lượng mẫu viên sau theo dõi độ ổn định 51 Bảng 3.17 Kết đo tốc độ hòa tan viên bào chế sau theo dõi độ ổn đ ịn h 52 Bảng 3.18 Độ lặp lại phương pháp mẫu huyết tương có nồng đ ộ 55 Bảng 3.19 Nồng độ RMP tương ứng với diện tích p í c 55 Bảng 3.20 Độ phương pháp định lượng 56 Bảng 3.21 Hiệu suất chiết RMP từ huyết tươ ng 57 Bảng 3.22 Nồng độ RMP huyết tương chó uống viên bào chế 58 Bảng 3.23 Nồng độ RMP huyết tương chó uống viên đối chiếu 58 Bảng 3.24 Giá trị c max, Tmax, AUC hấp thu RMP cho chó uống 59 viên bào c h ế Bảng 3.25 Giá trị Cmax, Tmax, AUC hấp thu RMP cho chó uống 59 viên đổi chiếu Bảng 3.26 Khoảng tin cậy mức 90% tỷ lệ thơng số dược 60 động học DANH MỤC HÌNH Số hình Tên hình Trang Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén RMP 150 mg, INH 100 m g 24 Hình 3.2 Tốc độ hồ tan RMP mơi trường pH 36 Hình 3.3 Tốc độ hoà tan RMP áp dụng biện pháp tăng tốc độ hồ tan mơi trường pH 38 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu viên 40 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu viên 41 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu 42 viên , Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan RMP, INH từ mẫu 44 viên đối chiếu Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan viên bào chế viên 50 đối chiếu môi trường pH Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan mẫu viên bào chế sau 52 theo dõi độ on đ ịn h Hình 3.10 Sắc ký đồ RMP pha đ ộ n g 54 Hình 3.11 Sắc ký đồ huyết tương trắng Hình 3.12 Sắc ký đồ RMP huyếttương có chứa RMP, IN H 54 54 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn độ tuyến tính nồng độ diện tích p íc 55 Đ Ặ T V Ấ N ĐÈ • Bệnh lao gắn liền với phát triển xã hội loài người từ hàng ngàn năm nay, giới chưa khơng có quốc gia nào, khu vực nào, dân tộc người mắc bệnh lao chết lao Do phát minh thuốc hóa học chống lao khiến cho việc chữa lao đơn giản hiệu hơn, đồng thời phát sinh tâm trạng lạc quan y giới làm lãng quên bệnh nguy hiểm Ngày nay, bệnh lao xuất trở lại với đại dịch HIV/AIDS trở thành nguyên gây mắc bệnh tử vong chủ yếu, đặc biệt nước phát triển Trong điều trị sử dụng phối hợp nhiều thuốc cần thiết nhằm nâng cao hiệu điều trị ngăn chặn tượng kháng thuốc Tuy nhiên phải dùng nhiều loại thuốc thời gian dài gây nhiều bất tiện cho bệnh nhân Dạng chế phẩm phối hợp đời nhằm khắc phục khó khăn Hiện có nhiều dạng chế phẩm phối hợp 2, thành phần điều trị lao có thị trường, dược chất Rifampicin (RMP) Isoniazid (INH) dược chất điều trị lao đặc biệt số phác đồ điều trị thể bệnh lao dược chất dùng giai đoạn trì Đã có nhiều cơng trình nước ngồi nước nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng INH đến sinh khả dụng RMP chế phẩm phối hợp [8,13,27] Các nhà bào chế nước quan tâm nghiên cứu đưa nhiều hướng khắc phục để tăng sinh khả dụng RMP chế phẩm phối hợp chống lao Trong nước có đề tài nghiên cứu bào chế sinh khả dụng viên thành phần Rifampicin- Isoniazid- Pyrazinamid Vũ Thị Thu Hà (Luận văn thạc sĩ dược học năm 2007) [12], đưa vào sản xuất Khác với viên thành phần, viên thành phần RMP chiếm tỷ lệ lớn khối lượng viên bị khống chế (theo yêu cầu chương trình chống lao quốc gia) điều gây khó khăn kĩ thuật bào chế: HPTR RMP kết hợp làm hạt INH đảm bảo tiêu chất lượng viên Với mục đích lựa chọn phương pháp dập viên thích hợp để áp dụng biện pháp đảm bảo sinh khả dụng độ ổn định thuốc, thực đề tài: “ Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén Rifampicin 150mg- Isoniazid lOOmg” với mục tiêu sau: Bào chế viên nén có áp dụng biện pháp khắc phục tương tác RMP INH viên nén đường tiêu hoá Bước đầu theo dõi đánh giá độ on định viên bào chế Đánh giá SKD viên bào chế chó thí nghiệm, so sánh với viên thành phần Artesan (Đức) 57 E Khảo sát hiệu suất chiết từ huyết tương: Kết khảo sát trình bày bảng 3.21 Bảng 3.21: Phần trăm tìm lại RMP từ huyết tương Nơng độ Spíc mâu RMP Spíc mâu RMP % RMP (|ig/ml) huyết tương pha động (mAU) tìm lại (mAU) 16,32 17,40 93,8 81,46 84,73 96,1 10 192,51 194,5 99,0 15 272,09 275,86 98,6 370,47 377,65 98,1 30 494,74 511,67 96,7 Từ kết cho thấy, nồng độ khác nhau, hiệu suất chiết RMP nằm khoảng từ 93,8% đến 99% Kết phù hợp với kết nghiên cứu tác giả Lê Thị Luyến (93%-98%) Như phương pháp chiết RMP mô tả mục 2.3.7 có hiệu suất cao, đơn giản nhanh chóng, đáp ứng yêu cầu phương pháp phân tích dịch sinh học ứng dụng đánh giá sinh khả dụng theo dõi nồng độ thuốc điều trị 3.5.2 Kết đánh giá SKD RMP chó th í nghiệm Để đánh giá mức độ tốc độ hấp thu RMP viên bào ché được, tiến hành đánh giá thông số AUC, cmax, T m a x hấp thu RMP chó thí nghiệm So sánh thông số với thông số thu cho chó uống đồng thời viên RH Đức Các thơng số AUC, tính tốn dựa Kinetica 4.4.1 C m ax, Tmax 58 > r _ _ ĩ r Bảng 3.22: Nơng độ RMP hut tương chó ng viên bào chê Nồng độ RMP huyết tương chó (ng/ml) Thời STT Con Con Con gian Con Con sô Con số số sổ số sổ (giờ) 0 0,5 7,36 20,48 20,49 21,92 20,50 22,06 19,28 18,11 13,91 12,17 9,71 1,5 11 2,5 12 12 10 1,78 3,24 5,64 7,83 12,55 15,02 18,12 19,04 11,72 9,44 0 0 5,31 8,96 8,80 9,03 9,48 10,47 21,96 20,93 17,05 13,67 10,05 6,41 7,83 12,67 18,63 22,75 21,91 17,28 15,29 13,53 10,75 9,46 5,84 17,47 5,31 9,26 9,60 r > 2 ,6 23,38 24,02 22,44 22,62 20,17 18,98 15,19 11,62 r 10,11 11,75 14,75 22,51 20,55 17,07 13,55 10,07 r r Bảng 3.23 Nông độ RMP hut tương chó ng viên đơi chiêu Nơng độ RMP hut tương chó (|ig/ml) STT Thời gian Con sô Con Con Con Con Con số số số số số (giờ) 0 0,5 1,33 5,25 18,69 24,62 26,03 25,71 23,91 21,70 20,48 17,60 10 11 12 1,5 2,5 12 13,59 0 1,90 2,73 5,29 9,78 10,03 0 0 2,64 3,43 3,69 4,29 14,16 4,85 8,41 12,52 19,79 24,66 23,40 20,34 14,71 5,84 12,18 17,60 20,69 24,67 24,36 2,98 9,94 18,34 23,53 17,36 14,62 8,18 13,35 13,35 11,89 4,85 12,07 8,67 ,2 18,02 20,30 16,55 12,26 9,36 12,45 14,71 16,91 17,19 24,14 22,49 15,48 12,95 8,63 7,96 2 ,0 59 Bảng 3.24: Giá trị Cmax, Tmax, ti/ , AUCo-1 , AƯCo-00 hấp thu RMP cho chó uống viên bào chế AƯCo-00 Cá thê AUCo-1 Tmax (giờ) tl / (giờ) (ịig.h/ml) (ng.h/ml) 315,71 180,78 8,61 21,92 257,80 5,14 151,51 19,04 Trung bình Sd 11,78 6,83 7,84 164,87 160,18 219,57 169,92 174,47 260,31 268,30 401,28 269,24 295,44 2,28 24,16 56,01 21,96 22,75 24,02 22,51 22,03 2,5 2,5 3,67 6,59 1,65 1,83 ,11 Bảng 3.25: Giá trị Cmax> Tmax, ti/2 , AƯCo-1 , AUCo-00 hấp thu RMP cho chó ng viên đơi chiêu Cmax(^g/ml) Tmax (ểl®0 tl /2 (giờ) Cá thê AƯCo-co AUCo-1 (|ig.h/ml) (jig.h/ml) 26,03 7,03 224,46 418,83 18,02 4,45 157,72 217,12 23,53 8,19 160,75 413,35 163,84 24,66 2,5 7,89 264,05 24,67 198,29 263,81 5,32 24,14 4,96 173,14 231,15 Trung 23,51 • 3,42 179,70 301,38 6,31 bình Sd 2,81 1,60 26,40 90,74 1,11 r r r Fo-i2 = AUC -i2 (viên bào chế)/AƯC -i2 (viên đối chiếu)* 100%= 97,01% F -oo= AUCo-oo(viên bào chế)/AUC0-oo(viên đối chiếu)* 100%= 98,03% Cmax(viên bào chế)/Cmax(viên đối chiếu)* 100%= 93,7 % Tmax(viên bào chế)/Tmax(viên đối chiếu)* 100%= 1,07% 60 Phân tích thống kê với mức tin cậy 90% cho ta khoảng giới hạn tỷ lệ AUCo-1 , AUCo- 00, Cmax cá thể uống viên bào chế viên đối chiếu Kết thể bảng 3.26 Bảng 3.26: Khoảng tin cậy mức 90% tỷ lệ thơng số dược động học Chỉ sơ Tính theo giá trị chưa logarit Tính theo giá trị logarit hóa hóa Giới hạn Giới hạn Giới hạn Giới hạn 'c-'max ,8 1,007 0,923 1,168 AUCo- 12 0,872 1,070 0,899 1,231 AUCo- 12 0,817 1,174 0,865 1,250 Từ kết cho thấy sơ kết luận thuốc tương đương sinh khả dụng theo qui định FDA (giới hạn khoảng 0,8- 1,25) 61 C H Ư Ơ N G 4: 4.1 BÀ N L U Ậ N ảnh hưởng IN H đến độ hòa tan độ ổn định RMP Môi trường pH tương tự môi trường pH dày Chúng tiến hành khảo sát ảnh hưởng INH đến độ hòa tan RMP mơi trường để dự đoán tương tác thành phần viên nén bào chế môi trường hấp thu uống vào thể Kết cho thấy môi trường acid ảnh hưởng đến độ hòa tan RMP đồng thời có mặt INH làm tăng độ phân hủy RMP môi trường pH Vì để đảm bảo SKD RMP, cần uống chế phẩm chứa RMP lúc đói, có biện pháp làm giảm thời gian lưu thuốc dày thêm thành phần có tác dụng bảo vệ 4.2 biện pháp tránh tương tác dược chất đế nâng cao độ ổn định sinh khả dụng viên nén Biện pháp tạo hạt riêng bao màng hạn chế giải phóng dược chất vừa ý nghĩa hạn chế tiếp xúc dược chất viên (tăng độ on định viên nén) vừa có vai trò hạn chế hòa tan INH 20 phút đầu, tạo điều kiện cho RMP hòa tan trước Điều hạn chế thời gian tiếp xúc INH nồng độ cao với RMP môi trường hòa tan 4.3 chất lượng viên bào chế theo tiêu chuân USP 30 Do lựa chọn tá dược bao thích hợp, loại hạt bao có săn tương đối đồng tỷ trọng Việc sử dụng biện pháp cán hạt RMP làm tăng độ trơn chảy khối bột dập viên Viên nén bào chế đồng mặt khối lượng hàm lượng viên Việc sử dụng polyme thân nước, tá dược siêu rã nên viên có độ rã nhanh Việc sử dụng hệ PTR làm tăng SKD RMP Mau viên cho thấy dược chất hòa tan tốt, >90% lượng dược chất hòa tan sau 30 phút 4.4 độ ổn định viên bào chế Do thời gian hạn chế, nên nghiên cứu dừng lại mức độ theo dõi độ ổn định viên thời gian tháng Nói chung viên bào chế ổn định thời gian nghiên cứu 4.5 đánh giá thông sổ AƯC, Cmax , Tmax RMP hấp thu từ viên nén chó thực nghiệm Chúng tơi áp dụng ngun tắc phương pháp định lượng RMP tác giả Lê Thị Luyến [9] Do có thay đổi điều kiện chạy HPLC, nên thực thẩm định lại phương pháp Do kinh phí có hạn, chúng tơi thực thí nghiệm chó Việc thực 6 mẫu chó có ý nghĩa định hướng cho nghiên cứu lâm sàng người Các số liệu nghiên cứu cho thấy biện pháp bào chế chúng tơi có hiệu tăng độ ổn định sinh khả dụng viên nén chống lao thành phần xét mặt hấp thu RMP 63 K É T LU Ặ N VÀ Đ È X U Ấ T • A Kết luận Từ nghiên cứu rút số kết luận sau đây: Đã khảo sát hòa tan số mẫu viên nén cho thấy có mặt INH làm giảm tốc dộ hòa tan RMP mơi trường hòa tan Biện pháp tạo hạt bao hạt INH khắc phục tương tác INH với RMP viên nén (làm giảm độ ổn định) môi trường hòa tan Biện pháp tạo hạt RMP phương pháp cán hạt làm tăng độ trơn chảy tỷ trọng khối bột dập viên Viên nén bào chế đồng mặt khối lượng hàm lượng Bào chế viên nén RMP 150mg INH lOOmg có công thức viên sau: Công thức Cho viên Hạt RMP sau cán 209.8 mg tương đương 150 mg RMP Hạt INH 118,0 mg tương đương 100 mg INH Natricroscarmelose 10,5 mg Tinh bột 28.8 mg Magie strearat 3,7 mg Sơ cho thấy viên bào chế ổn định thời gian bảo quản tháng điều kiện thường lão hóa cấp tốc Đã chọn điều kiện thích hợp để định lượng RMP huyết tương chó Các thơng số AƯC, Cmax , Tmax RMP thu cho chó uống viên nén thành phần bào chế tương đương với thông số tương ứng uống viên RH Artesan (Đức) 64 B Đề xuất Với kết hạn chế luận văn này, xin đề xuất số kiến nghị sau: - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên để xác định tuổi thọ thuốc - Tiến hành đánh giá tương đương sinh học mẫu viên RMP 150mg, INH lOOmg người tình nguyện so sánh với chế phẩm thuốc chống lao thành phần tương ứng nhà sản xuất có uy tín TÀI L IỆ U T H A M K H Ả O Tiếng Việt Bộ môn bào chế (2006), Sinh dược học bào chế, Tài liệu đào tạo sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 7- 31, 112-126 Bộ môn dược lâm sàng (2006), Dược lâm sàng đại cương, Nhà xuất Đại học Y học, tr.9- 11 Bộ môn Dược lý (2004), Dược lý học lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội, tr 276- 281 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 856- 858 Bộ Y tế (2009), Hướng dẫn chẩn đốn, điều trị phòng bệnh lao Bộ mơn Hóa dược, (2002), Hóa dược 2, Trường Đại học dược Hà Nội, tr 255- 256 Dược điển Việt Nam III, (2002), Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 248251 Lê Thị Luyến (2006), Nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng RMP người tình nguyện nồng độ RMP huyết íưong bệnh nhân lao phổi, Luận án tiến sĩ Lê Thị Luyến, Hoàng Thị Kim Huyền, Thái Phan Quỳnh Như, Nguyễn Thị Liên Hương, Nguyễn Anh Đào, (2005), ửng dụng phương pháp sắc kỷ lỏng hiệu cao định lượng rifampicin huyết tương người nống đồng thời rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, Tạp chí Dược học 3/2005, tr 32- 34 10 Nguyễn Tứ Sơn (2006), Nghiên cứu số yếu tố ảnh hưởng đến độ on định rifampicin viên nén rifampicin, isoniazid, pyrcizinamid, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học 11 Nguyễn Anh Đào (2005), Nghiên cứu phương pháp định lượng RMP huyết tương sau uống hỗn hợp RMP, INH, PZA phương pháp HPLC áp dụng theo dồi bệnh lao AFB(+), Luận văn thạc sĩ dược học 12 Vũ Thị Thu Hà (2007), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén rifampin 150mg, isoniazid 75mg, pyrazinamid 400mg, Luận văn thạc sĩ dược học Tiếng Anh 13 Agrawals (1996), Comparative bioavaibiỉity of rifampicin, isoniazid and pyrazincimid from a four drug fix dose combination with separate formulation at the same dose levels, International Journal of pharmaceutics, p 125-126 14 Agrawal s., Singh I., Kaur SR., (2004), Bioequivalence assessment o f RMP, INH, PZA, ETH vs separate formulation, Int J clin Pharmacol Ther, p.474-481 15 Agrawal s., Yasranth A., Parasad V (2004), Solid-state characterization o f RMP samples and its biopharmaceiitic relevance , European journal of pharmaceutical Sciences, Vol 22 (2-3), p 127-144 16 Alfonso R.G (2000), Remington: Thescience and pratic o f Pharmacy, 20th Edition, Philadenphia college of Pharmacy and Science, p 1032 17 American society o f health system pharmacists (2002), AHFS Drug information 2002, p 482-526 18 Bernand F., Current status and future issue in pharmacokinetic research and clinical trial o f fix dose combination anti-tuberculosis drugs, Special program for Research and Training in tropical disease, p 15-17 19 Blomberg B., Evans, (2002), Informal consultation on 4-durg fixed dose combination compliant with the WHO model list o f essential drugs, WHO/CDS/TB, p 15-17 20 Bristish Pharmacopoeia (2008), Rifampicin , p 3049-3050 21 Connors K (1986), A hand book for pharmacists, Jonh Wiley & Sons, Inc, p.728-729 22 Gohel M.c, Sarvalya KG (2007), A novel solid dosage form of Rifampicin and Isoniazid with improved functionality, AAPS PharmsciTech , vol (3), p 133-139 23 Henwood S.Q, Lieberg w , (2000), Solubility and dissolution properties o f generic RMP raw material, Drugs development and Industrial pharmacy, p.403-408 24 Kathleen p., Martindal 33th edition, The pharmaceutic press, London, p.243-246 25 Laserson K.L, Kenyon A.s, T.A Kenyon, (2001), Substandard tuberculosis drug on global market and simple detection, IƯATLD, p.448-454 26 Padgaonka K.A, Revankar S.N, (1999), Comparative bioequivalence study o f rifampicin and isoniazid combination in healthy volunteers, Int J Tuberc Lung dis, (7), p.627-631 27 Panchagnula R., Agrawal s (2004), Biopharmaceutic and pharmacokinetic aspect o f variable bioavailability o f RMP, International Journal of pharmaceutics, vol 271, issues 1-2, p 1-4 28 Panchagnula R., Kaur KJ., Bioequivalence o f RMP when administered as a fix-dose combination formulation of four drugs versus separate formulation, Int J Clin pharmacol 2000, 22 (9),p 689-694 29 Peter G., (1991), Pharmaceutical bioequivalence, Marcel dekker, Inc 2nd edition, p 167-169, 223-231, 235-265 30 Pillai G, Fourie P.B, Padayatchi N., Onybujoh P.C., Mclleron H., Smith P.J, Gabriel G., (1999), Recent bioequivalence studies on fix-dose combination anti-tuberculosis drug formulation available on global market, Int J Tuberc Lung dis, p.317-321 31 Pleoquin C.A, Namdar C.A (1999), Pharmacokinetics of rifampin under fasting conditions, with food, and with antacid, Chest journal, vol 115 ( ), p 12-18 32 Quanyn A., Lawrence A (1999), Stability- Indicating HPLC methods for drug Analysis, p.333-334 33 Shishoo C.J., Shah s.A., Rathod I.R (2001), Impaired bioavaibility of rifampicin in presence o f isoniazid from fixed-dose combination formulations, International journal of pharmaceutics 228, p.53-67 34 Shishoo C.J., Shar s.A., Rathod I.R (1999), Stability of rifampicin in dissolution medium in presence o f isoniazid, International journal of pharmaceutics 190, p 109-123 35 Singh S., Mariappan T.T, Sankar R., Sarda N., Banijnder Singh, (2001), A critical review o f the probable reasons for the poor/variable bioavaibility o f rifampicin from anti-tubercular fix-dose combination (FDC) product, and the likely solution to the problem, International journal of pharmaceutics, vol 228 (1-2), p5-7 36 Singh S., Sankar R (2003), Behavior o f decomposition o f rifampicin in the presence o f isoniazid in the pH 1-3, Drug development and industrial pharmacy, vol 29, p733-738 37 The Merk Index (2001), Merck and Co., Inc, p 1474 38 ƯSP 30 (2007), p.3131-3132 39 Walter Lund (1994), The pharmaceutical codex, The pharmaceutic press, p 1039-1041 40 Zhao w , Li H (2002), “Pharmacodynamics and pharmacokinetics o f domestic fix-dose combination o f anti-tuberculosis drugs”, Zhonghua Jie He Xi Za Zhi, p.333-336 P H Ụ LỤ C ĩiị 100 isomazid - rilampicin - - 1 - - - - - - - - - - - 1— Phụ lục 00- I 1: sắc ký đồ li _ 1(1 định lượng viên RMP 150 T 1— -Ị - -r 1? mg, INH100mg isoniazid rifampicin Phụ lục 2: sắc ký đồ định lượng mẫu hòa tan viên RMP 150 mg, INH 100 mg tifa m p ic in 0— Phụ luc 3: sắc ký đồ nguyên liệu RMP mơi trường hòa tan I l isoniazid 30 : ' r \ r \ Phụ lục 4: Săc ký đô nguyên liệu INH môi trường hòa tan r ĩ ? Phụ lục 5: Săc ký đô viên đôi chiêu thời điêm 45 phút ... nghiên cứu - Viên bào chế: viên nén bào chế RMP 150 mg, INH 100 mg - Viên đối chiếu: Viên nén R-H với RMP 150 mg INH 100 mg công ty Artesan (Đức) sản xuất Lô sản xuất 09070 8, ngày sản xuất 1/200 9,. .. pháp dập viên thích hợp để áp dụng biện pháp đảm bảo sinh khả dụng độ ổn định thuốc, thực đề tài: “ Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén Rifampicin 15 0mg- Isoniazid lOOmg” với mục... sau: Bào chế viên nén có áp dụng biện pháp khắc phục tương tác RMP INH viên nén đường tiêu hoá Bước đầu theo dõi đánh giá độ on định viên bào chế Đánh giá SKD viên bào chế chó thí nghiệm, so