Nghiên cứu bào chế viên hoàn giọt rotundin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG VĂN CHUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HOÀN GIỌT ROTUNDIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI DƯƠNG VĂN CHUNG Mã sinh viên: 1301039 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HỒN GIỌT ROTUNDIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn chân thành đến: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên - người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết tận tâm hướng dẫn, động viên giúp đỡ q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS TS Nguyễn Văn Hân, DS Trần Trọng Biên có hướng dẫn mặt chuyên môn, giúp đỡ, tài trợ kinh phí tạo điều kiện cho tơi thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Nhân dịp tơi xin gửi tới bạn Lê Thị Phương tập thể sinh viên K68 thực nghiệm Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia lời chúc tốt đẹp nhất, người trợ giúp tơi thực khóa luận Cuối cho phép tơi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em bên, quan tâm, giúp đỡ học tập sống Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên Dương Văn Chung MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Rotundin 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng chế dược lý rotundin 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Một số chế phẩm chứa rotundin thị trường 1.2 Tổng quan viên hoàn giọt 1.2.1 Nguyên tắc bào chế viên hoàn phương pháp nhỏ giọt 1.2.2 Ưu nhược điểm viên hoàn giọt 1.2.3 Thành phần viên hoàn giọt 1.2.3.1 Dược chất 1.2.3.2 Tá dược 1.2.4 Một số tiêu chất lượng viên hồn giọt 1.2.5 Một số nghiên cứu bào chế viên hoàn giọt 1.2.6 Một số sản phẩm viên hoàn giọt thị trường 10 1.3 Thông tin acid glycyrrhizic 11 1.3.1 Cơng thức tính chất lý hóa 11 1.3.2 Một số nghiên cứu sử dụng acid glycyrrhizic để tăng độ tan 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Bào chế viên hoàn giọt rotundin 15 2.2.2 Đánh giá tiêu chất lượng viên hoàn giọt rotundin 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá đặc tính vật lý viên hồn 17 2.3.3 Phương pháp định lượng rotundin 18 2.3.4 Phương pháp đánh giá độ hòa tan 19 2.3.5 Phương pháp đánh giá tương tác lý hóa thành phần cơng thức 20 2.3.6 Phương pháp đánh giá độ ổn định viên hoàn giọt 20 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ nồng độ rotundin 21 3.2 Bào chế viên hoàn giọt rotundin 21 3.2.1 Khảo sát thông số kỹ thuật bào chế viên hoàn giọt rotundin 21 3.2.2 Xây dựng cơng thức bào chế viên hồn giọt Rotundin 25 3.3 Đánh giá tiêu chất lượng viên hoàn giọt rotundin 29 3.3.1.Các đặc tính lý hóa viên hoàn giọt rotundin 30 3.3.2 So sánh độ hòa tan viên hồn giọt rotundin với nguyên liệu, hỗn hợp vật lý viên rotunda 31 3.3.3 Đánh giá tương tác lý hóa rotundin PEG 4000, AG viên hoàn giọt 32 3.3.4 Bước đầu đánh giá độ ổn định viên hoàn giọt rotundin 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ AG Acid glycyrrhizic Bcdd Bào chế dễ dàng DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV hhvl Hỗn hợp vật lý LD50 Liều gây chết 50% (Lethal Dose) mtb Khối lượng viên trung bình PEG Polyethylen glycol SPSS 16.0 Phần mềm Statistical Package for the Social Sciences 16.0 USP 38 Dược điển Mỹ 38 (The United States Pharmacopeia 38) UV-VIS Vùng tử ngoại-khả kiến (Ultraviolet–visible) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Giới hạn phép thử đồng khối lượng viên hoàn giọt theo dược điển Trung Quốc 2010 Bảng 1.2 Giới hạn phép thử đồng phân liều viên hoàn giọt theo đươc điển Trung Quốc 2010 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 14 Bảng 3.1 Ảnh hưởng nhiệt độ pha đun chảy tới độ cầu đồng khối lượng 22 Bảng 3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ pha làm lạnh tới độ cầu đồng khối lượng 23 Bảng 3.3 Ảnh hưởng khoảng cách nhỏ giọt tới độ cầu đồng khối lượng 23 Bảng 3.4 Ảnh hưởng tốc độ nhỏ giọt tới độ cầu đồng khối lượng 24 Bảng 3.5 Ảnh hưởng chiều cao pha làm lạnh đến độ cầu đồng khối lượng24 Bảng 3.6 Độ cầu đồng khối lượng viên hoàn giọt với tỷ lệ rotundin : PEG 4000 khác 25 Bảng 3.7 Công thức bào chế viên hoàn giọt với tỷ lệ AG khác .27 Bảng 3.8 Ảnh hưởng lượng AG viên tới độ cầu, đồng khối lượng 27 Bảng 3.9 Độ cầu viên hoàn giọt trước sau thử độ cứng 31 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo phân tử rotundin Hình 1.2 Viên hoàn giọt Thiên sứ hộ tâm đan 11 Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo acid glycyrrhizic 11 Hình 2.1 Thiết bị nhỏ giọt tự chế tạo 15 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế viên hoàn giọt rotundin 16 Hình 2.3 Sơ đồ vị trí đặt viên phương pháp đo độ cứng 18 Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ rotundin 21 Hình 3.2 Đồ thị hòa tan viên hồn giọt rotundin mơi trường nước tỷ lệ dược chất : chất mang khác 26 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan viên hồn giọt rotundin mơi trường nước tỷ lệ AG khác 28 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan mẫu viên 0% AG, viên 6% AG mẫu tương ứng sau tháng lão hóa cấp tốc mơi trường nước 29 Hình 3.5 Viên hoàn giọt rotundin 30 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan rotundin viên hồn giọt, viên rotunda, nguyên liệu hỗn hợp vật lý .32 Hình 3.7 Phổ hồng ngoại rotundin, chất mang (CM), hỗn hợp vật lý (HHVL) viên hoàn giọt 33 Hình 3.8 Độ hòa tan viên hoàn giọt rotundin sau bào chế xong sau thử độ ổn định 34 ĐẶT VẤN ĐỀ Rotundin hay l-tetrahydropalmatin, alcaloid chiết xuất từ thực vật, sử dụng từ lâu với tác dụng an thần, gây ngủ, giảm đau dạng viên nén Tuy nhiên, rotundin có độ tan nước sinh khả dụng đường uống thấp Điều làm cản trở việc ứng dụng rotundin điều trị Do đó, biện pháp cải thiện độ tan tốc độ hòa tan, từ cải thiện sinh khả dụng đường uống rotundin cần thiết Đến nay, có nghiên cứu cải thiện độ hòa tan rotundin nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa [23], nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano [40] Viên hoàn giọt dạng bào chế đưa vào dược điển Trung Quốc Quá trình tạo viên nhỏ giọt tương tự trình bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy Cao chiết dược liệu hóa dược hòa tan/phân tán chất mang/hỗn hợp chất mang nóng chảy nhỏ giọt xuống pha lỏng làm lạnh để tạo viên hình cầu, dược chất tồn trạng thái phân tử độc lập, tiểu phân vơ định hình độ tan cải thiện đáng kể Ngồi ra, viên hồn giọt có ưu điểm bật viên kích thước nhỏ nên tiện dùng, đặt lưỡi; đồng phân liều cao; thành phần công thức, phương pháp thiết bị bào chế đơn giản; độ ổn định sinh khả dụng cao Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên hoàn giọt Rotundin” thực với mục tiêu: Bào chế viên hoàn giọt rotundin với chất mang PEG 4000 acid glycyrrhizic Đánh giá số đặc tính viên hoàn giọt bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Rotundin Tại Việt Nam, năm 1941, Bonnet Bùi Đình Sang chiết từ củ bình vơi Stephania rotunda Lour alcaloid đặt tên rotundin Năm 1965, alcaloid xác định l-tetrahydropalmatin [7] 1.1.1 Công thức hóa học Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo phân tử rotundin - Công thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol [5] - Tên khoa học: 5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxy-6H-dibenzo[a,g] quinolizin [5] - Tên khác: l-tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin 1.1.2 Tính chất lý hóa  Tính chất vật lý: - Rotundin tinh thể màu trắng hay vàng, không mùi, không vị Bị chuyển thành màu vàng tiếp xúc với ánh sáng nhiệt [5] - Độ tan: tan cloroform, tan ethanol ether, không tan nước, dễ tan acid sulfuric loãng [5] - Nhiệt độ nóng chảy: 141 – 144°C [5]  Tính chất hóa học [2]: - Rotundin mang hóa tính đặc trưng N bậc 3: tạo muối với acid vô cơ, phản ứng với thuốc thử chung alcaloid - Mạch kép: rotundin bị oxy hóa iod tạo thành palmatin có màu vàng 1.1.3 Tác dụng chế dược lý rotundin Ở mức độ phân tử rotundin, alkaloid tìm thấy hầu hết lồi thuộc chi Stephania, có lực gắn cao với receptor α1 α2 adrenergic, receptor D1, D2 AG thêm vào viên vài % nên không ảnh hưởng đến viên nhiều Độ cầu đồng viên phụ thuộc vào tỷ lệ AG thêm vào 100 % rotundin hòa tan 80 2% AG 60 4% AG 40 6% AG 20 8% AG 0% AG 0 15 30 Thời gian (phút) 45 60 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan viên hồn giọt rotundin mơi trường nước tỷ lệ AG khác Nhận xét: Theo Hình 3.3, rõ ràng %rotundin hòa tan tăng theo lượng AG có viên Khi tỷ lệ AG thấp từ - 4%, độ hòa tan khơng cải thiện so với viên gồm rotundin PEG 4000 mà giảm xuống việc thêm AG làm thay đổi thể chất viên, viên Tăng lượng AG viên lên - 8% độ hòa tan bắt đầu đạt tương đương so với viên khơng có AG , % rotundin hòa tan sau 60 phút đạt khoảng 85% Hệ số 𝑓2 đường biểu diễn độ hòa tan viên 6% 8% AG 85,2 ∈ (50,100) đường tương tự nhau, khơng có khác biệt đáng kể Tiếp tục tính tốn xác định hệ số 𝑓2 đường biểu diễn độ hòa tan viên 0% AG 6% AG thu kết 𝑓2 = 76,0, đường coi giống Như kết luận sau bào chế, vai trò chất diện hoạt thiên nhiên để cải thiện độ tan rotundin viên không đáng kể, cần tiến hành thêm thí nghiệm để thấy vai trò tích cực AG, sử dụng viên 0% AG, 6% AG để tiến hành thí nghiệm Tiến hành thử lão hóa cấp tốc hai mẫu viên 0% AG 6% AG điều kiện nêu mục 2.3.6, sau thời gian tháng, thử lại độ hòa tan mẫu so sánh với viên sau bào chế, kết thu trình bày Hình 3.4 28 % rotundin hòa tan 100 80 0% AG 60 6% AG 40 0% AG bảo quản tháng 6% AG bảo quản tháng 20 0 15 30 45 Thời gian (phút) 60 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan mẫu viên 0% AG, viên 6% AG mẫu tương ứng sau tháng lão hóa cấp tốc mơi trường nước Nhận xét: Theo Hình 3.4, dễ dàng nhận thấy độ hòa tan mẫu viên 0% AG sau tháng lão hóa cấp tốc giảm rõ rệt so với bào chế, sau 60 phút, % rotundin hòa tan giảm khoảng 10% Hệ số 𝑓2 thể tương đồng đường biểu diễn hòa tan viên 0% AG 48,7 < 50, chứng minh khác biệt chúng Đối với mẫu viên 6% AG, đường biễu diễn hòa tan sau bào chế sau lão hóa cấp tốc đươc coi giống nhau, 𝑓2 = 79,0 Hiện tượng tái kết tinh thường gặp hệ phân tán rắn [31], [34], rotundin bị kết tinh lại lão hóa cấp tốc AG có vai trò định việc giảm tái kết tinh Công thức viên 6% AG chọn công thức bào chế viên hoàn giọt rotunđin 3.3 Đánh giá tiêu chất lượng viên hoàn giọt rotundin Viên hoàn giọt rotundin sau bào chế theo phương pháp nêu mục 2.3.1, điều kiện kỹ thuật chọn mục 3.2.1 công thức chọn mục 3.2.2 với quy mô mẻ g cho kết mẫu viên Hình 3.5 Viên đánh giá tiêu chất lượng nêu phần phương pháp nghiên cứu 2.3 29 Hình 3.5 Viên hồn giọt rotundin 3.3.1.Các đặc tính lý hóa viên hồn giọt rotundin - Hình thức, cảm quan: hình cầu, kích thước khoảng – mm khơ, bề mặt nhẫn bóng có màu vàng nhạt giống màu dược chất trước bào chế, có vị - Khối lượng viên: 31,2 ± 0,6 mg - Đồng khối lượng: Khối lượng viên biến đổi từ 95,8 - 103,5% so với 𝑚𝑡𝑏 Kết đối chiếu với tiêu chuẩn đồng khối lượng chuyên luận Dripping pill dược điển Trung Quốc 2010 [9], trình bày Bảng 1.1, mục 1.2.4, viên có khối lượng trung bình từ 0,03 g đến 0,1 g có giới hạn: ± 12% u cầu: khơng viên có khối lượng vượt qua giới hạn, khơng có viên có khối lượng nằm khoảng giới hạn lần Kết luận: Đạt - Độ cầu: 1,03 - Kích thước: 3,66 ± 0,07 mm - Độ mài mòn: Đạt (0,1%) - Độ cứng: Kết đo độ cầu viên hoàn giọt trước sau thử độ cứng trình bày Bảng 3.9 30 Bảng 3.9 Độ cầu viên hoàn giọt trước sau thử độ cứng Độ cầu trước thử độ cứng Độ cầu sau thử độ cứng Viên 1,02 1,01 Viên 1,03 1,05 Viên 1,03 1,03 Viên 1,04 1,04 Viên 1,06 1,07 Viên 1,01 1,02 Trung bình 1,032 1,037 SD 0,017 0,022 Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 để xử lí số liệu, thu giá trị trung bình SD ghi Bảng 3.9 Sau xử lý số liệu thu kết độ cầu trước sau phép thử độ cứng khơng có khác biệt Kết luận: Đạt - Hiệu suất nhỏ giọt tạo viên: 5,12 7,00 × 100% = 73,1% - Định lượng: 4,52 ± 0,07 mg/viên Tương đương 101,5 ± 1,5% so với lượng rotundin đưa vào viên Nhận xét: Viên hoàn giọt bào chế có đặc tính đáp ứng yêu cầu độ cứng, độ mài mòn, đồng khối lượng Rotundin sau bào chế không bị phân hủy đáng kể, màu sắc viên hoàn giọt dược chất tương tự chứng tỏ phương pháp nhỏ giọt điều kiện kỹ thuật thích hợp áp dụng với dược chất bền với nhiệt ánh sáng rotundin Điều kiện nhiệt độ pha đun chảy 65°C tốc độ nhỏ giọt 20 ± giọt/phút chọn với mục đích giảm tối đa thời gian mức độ tiếp xúc với nhiệt rotundin 3.3.2 So sánh độ hòa tan viên hoàn giọt rotundin với nguyên liệu, hỗn hợp vật lý viên rotunda Kết thử hòa tan trình bày Hình 3.6 31 % rotundin hòa tan 100 80 rotundin 60 hhvl 40 Viên rotunda 20 Viên hoàn giọt 0 15 30 45 Thời gian (phút) 60 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan rotundin viên hoàn giọt, viên rotunda, nguyên liệu hỗn hợp vật lý Nhận xét: Theo Hình 3.6, hỗn hợp vật lý có độ hòa tan cao rotundin nguyên liệu, % hòa tan sau 60 phút 14,4% so với 9%, gấp 1,5 lần So sánh với hỗn hợp vật lý viên rotunda, viên hoàn giọt rotundin có độ hòa tan cao rõ rệt Lượng rotundin hòa tan sau 60 phút viên hồn giọt 84,3%, gấp lần so với viên rotunda (34,8 %), gấp gần lần so với hỗn hợp vật lý lần so với rotundin nguyên liệu Trong đó, phần lớn rotundin mẫu rotundin nguyên liệu hỗn hợp vật lý mơi trường hòa tan, làm chậm tốc độ mức độ hòa tan Trong viên hồn giọt, rotundin phân bố đồng chất mang thân nước, làm cho tính thấm ướt độ hòa tan cải thiện tốc độ lẫn mức độ Viên hoàn giọt cho thấy ưu điểm cải thiện độ tan tốt so với dạng viên nén Độ hòa tan viên hồn giọt đáp ứng u cầu 80% rotundin hòa tan sau 60 phút đặt mục 2.3.4 3.3.3 Đánh giá tương tác lý hóa rotundin PEG 4000, AG viên hoàn giọt Quang phổ hồng ngoại (IR) sử dụng để đánh giá tương tác thành phần viên hoàn giọt rotundin Tiến hành quét phổ hồng ngoại (IR) mẫu rotundin, chất mang, hỗn hợp vật lý, viên hoàn giọt trình bày mục 2.3.5, kết trình bày Hình 3.7 32 Hình 3.7 Phổ hồng ngoại rotundin, chất mang (CM), hỗn hợp vật lý (HHVL) viên hồn giọt Nhận xét: Theo Hình 3.7, Phổ hồng ngoại rotundin nguyên liệu cho pic đặc trưng phù hợp với tài liệu tham khảo [37] Phổ hồng ngoại viên hoàn giọt tương tự với hỗn hợp vật lý chất mang Chất mang chiếm tỷ lệ lớn công thức viên hỗn hợp vật lý, pic chất mang che gần hết pic rotundin, đó, liên kết hydro tương tác hóa học khác rotundin chất mang khơng tìm thấy Kết phổ hồng ngoại tương tác hóa học rotundin chất mang PEG, có tương tác vật lý [16] 3.3.4 Bước đầu đánh giá độ ổn định viên hoàn giọt rotundin Sau tiến hành thử lão hóa cấp tốc tủ vi khí hậu DEAYANGETS điều kiện trình bày mục 2.3.6, mẫu viên hồn giọt đánh giá tiêu lý hóa so sánh tương ứng với viên bào chế xong Kết thu được: - Cảm quan: Viên có hình cầu, khơ, bề mặt nhẵn bóng, màu vàng nhạt Do tác động nhiệt độ độ ẩm, rotundin bị phân hủy phần thành palmatin có màu vàng - Các tiêu khối lượng, độ cầu, kích thước trung bình khơng thay đổi so với viên bào chế - Đồng khối lượng, độ mài mòn, độ cứng: Đạt 33 - Định lượng: 4,45 ± 0,02 mg/viên, tương ứng 98,5 ± 0,4% so với viên bào chế - Thử hòa tan mẫu viên trước sau thử độ ổn định thu kết Hình 3.8 % rotundin hòa tan 100 80 60 Viên hoàn giọt 40 Viên sau thử độ ổn định 20 0 15 30 Thời gian (phút) 45 60 Hình 3.8 Độ hòa tan viên hồn giọt rotundin sau bào chế xong sau thử độ ổn định Nhận xét: Theo Hình 3.8, độ hòa tan sau 60 phút mẫu viên sau thử độ ổn định giảm không nhiều so với viên bào chế, 81,3% so với 84,3% Hệ số 𝑓2 đường cong hòa tan 79,0 ∈ (50,100), hai đường tương tự nhau, khơng có khác biệt đáng kể 34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên hoàn giọt Rotundin”, kết thu sau: Đã bào chế viên hoàn giọt rotundin với chất mang PEG 4000 acid glycyrrhizic đánh giá số đặc tính viên bào chế Cụ thể, viên bào chế phương pháp nhỏ giọt với thông số kỹ thuật nhiệt độ pha đun chảy 65°C, nhiệt độ pha làm lạnh 0°C, khoảng cách nhỏ giọt 15 cm, tốc độ nhỏ giọt 20 ± giọt/phút, chiều cao pha làm lạnh 40 cm; cơng thức bào chế có thành phần tỷ lệ rotuntin : PEG 4000 : AG tương ứng : 5,64 : 0,36 Đánh giá số đặc tính viên bào chế được:  Hình thức, cảm quan: hình cầu, kích thước khoảng – mm, khơ, bề mặt nhẫn bóng có màu trắng xanh giống màu dược chất trước bào chế, có vị  Độ cứng, độ mài mòn, đồng khối lượng đạt theo yêu cầu đặt phương pháp nghiên cứu  Kích thước 3,66 ± 0,07 mm, khối lượng 31,2 ± 0,6 mg, hàm lượng 4,52 ± 0,07 mg/viên  Hiệu suất nhỏ giọt tạo viên 73,1%  Độ hòa tan rotundin viên đạt 84,3% sau 60 phút, cải thiện đáng kể so với rotundin nguyên liệu, hỗn hợp vật lý viên Rotunda  Khơng phát tương tác hóa học thành phần viên  Bước đầu đánh giá độ ổn định viên điều kiện 40°C, độ ẩm 75%, viên ổn định sau tháng bảo quản Kiến nghị - Tiếp tục nghiên cứu độ ổn định viên hoàn giọt rotundin - Bao bảo vệ viên 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ môn Bào Chế (2017), Kỹ thuật bào chế dạng thuốc từ dược liệu, Thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.23-24 Bộ môn Công nghiệp dược (2006), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm tập I, Trường Đại học dược Hà Nội, Hà Nội, tr.144, 226-227 Bộ Y tế (2011), Dược liệu học, Tập I, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.191-222 Bộ Y tế (2011), Dược liệu học, tập II, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr.89-95 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội, tr.551-552 Trí Lê Dỗn, cộng (2014), "Nghiên cứu tác dụng giải lo âu, an thần, chống trầm cảm thực nghiệm loài Stephania sinica Dels hoạt chất LTetrahydropalmatin", Báo cáo hội nghị khoa học công nghệ 2014, Trung tâm thông tin-Thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.252-259 Viện dược liệu (2004), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tập 1, NXB khoa học kỹ thuật, Hà Nội, tr.210-215 Tiếng anh (2015), USP 38, pp 1432-1432 (2010), Pharmacopoeia of the people’s rebublic of China 2010, pp A-11-A-12 10 Abraham J I J O., Mathew F L O W E R L E T (2014), "Taste masking of paediatric formulation: a review on technologies, recent trends and regulatory aspects", Int J Pharm Pharm Sci, 6(1), 12-9, pp 11 Baltina L A., et al (2005), "High-resolution 1H and 13C NMR of glycyrrhizic acid and its esters", Chemistry of natural compounds, 41(4), pp 432-435 12 Bashiri-Shahroodi A., Nassab P R., et al (2008), "Preparation of a solid dispersion by a dropping method to improve the rate of dissolution of meloxicam", Drug development and industrial pharmacy, 34(7), pp 781-788 13 Chang Chih-Wei , et al (2016), "Enhanced solubility, dissolution, and absorption of lycopene by a solid dispersion technique: The dripping pill delivery system", Powder Technology, 301, pp 641-648 14 Chang Chih-Wei, et al (2017), "Development of a solid dispersion system for improving the oral bioavailability of resveratrol in rats", European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 42(2), pp 239-249 15 CHEN San-bao, ZHOU Lan-jiang (2008), "Study on formation technology of Berberine Hydrochloride Dropping Pills [J]", Qilu Pharmaceutical Affairs, 2, 027, pp 16 Hu L., et al (2011), "Effects of Tween-80 on the Dissolution Properties of Daidzein Solid Dispersion in Vitro", International Journal of Chemistry, 3(1), 68, pp 17 Hu Liandong, et al (2015), "Enhancement of oral bioavailability of curcumin by a novel solid dispersion system", Aaps Pharmscitech, 6(6), pp 1327-1334 18 Lakshmi N.V, et al (2011), "Enhancement of dissolution rate of atorvastatin calcium using solid dispersions by dropping method", Int J Pharm Tech Res, 3(2), pp 652-659 19 Liu X , et al (2012), "Responses of dopaminergic, serotonergic and noradrenergic networks to acute levo-tetrahydropalmatine administration in naïve rats detected at 9.4 T", Magn Reson Imaging, 30(2), pp 261-270 20 Liu Zhi-hong, et al (2017), "Preparation and Characterization of Silymarin Synchronized and Sustained Release Dropping Pill", Current Drug Delivery 14(5), pp 650-657 21 LUO Yan-na , QIN Si-min (2011), "Study on extraction of berberine hydrochloride and preparation condition of dropping pills [J]", Strait Pharmaceutical Journal, 6, 011, pp 22 Mantsch J.R , et al (2007), "Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine selfadministration and cocaine-induced reinstatement in rats", Psychopharmacology, 192(4), pp 581-591 23 Nguyen-Thach Tung , et al (2018), "Development of solidified selfmicroemulsifying drug delivery systems containing l-tetrahydropalmatine: Design of experiment approach and bioavailability comparison", International Journal of Pharmaceutics, 537(1–2), pp 9-21 24 Polyakov N.E , et al (2011), "Glycyrrhizic Acid as a Novel Drug Delivery Vector: Synergy of Drug Transport and Efficacy", The Open Conference Proceedings Journal, 2, pp 64-72 25 Polyakov N.E., et al (2008), "Complex of Calcium Receptor Blocker Nifedipine with Glycyrrhizic Acid", J Phys Chem B, 112(14), pp 4435-4440 26 Polyakov N.E., et al (2006), "Host-guest complexes of carotenoids with betaglycyrrhizic acid", J Phys Chem B, 110(13), pp 6991-6998 27 Qiu Ming-feng , et al (2005), "A new silymarin preparation based on solid dispersion technique", Advances in therapy, 22(6), pp 595-600 28 Raymond C Rowe (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition, pp 506-509, 549-553 29 Reddy B V., et al (2012), "Enhancement of oral bioavailability and dissolution rate of aceclofenac using solid dispersions by dropping method", Indian drugs, 49(12), pp 36-42 30 Skuli B , Orville H M (1956), "Production of water‐soluble or dispersible pills by the drop method", Journal of Pharmaceutical Sciences, 45(9), pp 618-623 31 Surana R, et al (2004), "Effect of preparation method on physical properties of amorphous trehalose", Pharm Res, 21(7), pp 1167-1176 32 U.S Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (1997), Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, pp 1-17 33 WANG Yan-bo , et al (2005), "Influence of l-tetrahydropalmatine on morphineinduced conditioned place preference", Chinese Pharmacological Bulletin, 12, pp 1142-1145 34 Wegiel LA, et al (2013), "Crystallization of amorphous solid dispersions of resveratrol during preparation and storage-Impact of different polymers", J Pharm Sci, 102(1), pp 171-184 35 Xu Xiao Lin , et al (2013), "Preparation of Vitamin C Dripping Pill and its Quality Evaluation", Advanced Materials Research, 602, pp 1215-1218 36 Yang Fu-Heng , et al (2015), "Bioavailability Enhancement of Paclitaxel via a Novel Oral Drug Delivery System: Paclitaxel-Loaded Glycyrrhizic Acid Micelles", Molecules, 20(3), pp 4337-4356 37 Yang S., et al (2015), "Characterization of a new anhydrous form of Rotundine and its monohydrate", Journal of Molecular Structure, 1095, pp 79-86 38 Yang Z , et al (2008), "Medication of l-tetrahydropalmatine significantly ameliorates opiate craving and increases the abstinence rate in heroin users: a pilot study", Acta Pharmacol Sin, 29(7), pp 781-788 39 Yue K , et al (2014), "L-Stepholidine, a naturally occurring dopamine D1 receptor agonist and D2 receptor antagonist, attenuates heroin selfadministration and cue-induced reinstatement in rats", Neuroreport, 25(1), pp 7-11 40 Zhai Yinglei, et al (2008), "Preparation and In Vitro Release of D,Ltetrahydropalmatine-Loaded Graft Copolymer Nanoparticles", Journal of applied polymer science, 110(6), pp 3525-3531 41 Zhang Qihong, et al (2018), "Preparation of curcumin self-micelle solid dispersion with enhanced bioavailability and cytotoxic activity by mechanochemistry", DRUG DELIVERY, 25(1), pp 198-209 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết thử hòa tan cơng thức mơi trường nước Bảng PL 1.1 Kết thử hòa tan cơng thức có tỷ lệ dược chất : chất mang khác Thời gian % rotundin hòa tan (phút) Tỷ lệ : Tỷ lệ : Tỷ lệ : Tỷ lệ : Tỷ lệ : 8,0 ± 1,7 13,9 ± 5,7 19,9 ± 5,9 24,0 ± 4,9 33,4 ± 1,4 10 14,5 ± 3,9 23,0 ± 2,7 29,6 ± 5,1 40,4 ± 7,0 49,5 ± 2,1 15 21,5 ± 6,5 30,4 ± 1,7 36,5 ± 6,4 51,2 ± 5,2 64,1 ± 1,7 30 35,5 ± 12,2 42,4 ± 4,2 52,3 ± 6,7 67,5 ± 5,4 77,0 ± 2,1 45 47,0 ± 18,7 48,1 ± 1,4 61,0 ± 6,1 76,3 ± 2,9 81,0 ± 2,8 60 48,5 ± 13,4 50,3 ± 0,6 65,5 ± 5,1 79,7 ± 3,1 83,5 ± 3,9 Bảng PL 1.2 Kết thử hòa tan cơng thức viên có tỷ lệ AG khác Thời gian (phút) % rotundin hòa tan Tỷ lệ : 2% AG 4%AG 6% AG 8% AG (0% AG) 24,0 ± 4,9 16,7 ± 2,2 19,8 ± 1,5 27,3 ± 1,8 29,9 ± 2,3 10 40,4 ± 7,0 27,6 ± 1,3 30,5 ± 2,1 42,3 ± 2,1 43,6 ± 1,5 15 51,2 ± 5,2 41,2 ± 0,5 43,5 ± 4,6 53,5 ± 4,2 54,2 ± 1,9 30 67,5 ± 5,4 58,2 ± 0,6 62,0 ± 1,5 70,3 ± 1,3 68,2 ± 1,6 45 76,3 ± 2,9 65,5 ± 1,0 68,7 ± 1,5 76,7 ± 1,8 78,4 ± 1,4 60 79,7 ± 3,1 73,0 ± 4,2 75,4 ± 0,9 84,3 ± 5,4 85,4 ± 2,5 Bảng PL 1.3 Kết thử hòa tan mẫu viên tỷ lệ : 6, viên 6% AG mẫu tương ứng sau tháng (s1t) lão hóa cấp tốc Thời gian % rotundin hòa tan (phút) Tỷ lệ : Tỷ lệ : (s1t) 6% AG 6% AG (s1t) 24,0 ± 4,9 16,5 ± 1,9 27,3 ± 1,8 22,4 ± 2,5 10 40,4 ± 7,0 32,5 ± 1,8 42,3 ± 2,1 40,9 ± 2,7 15 51,2 ± 5,2 41,9 ± 1,2 53,5 ± 4,2 54,0 ± 2,1 30 67,5 ± 5,4 53,9 ± 1,4 70,3 ± 1,3 69,8 ± 0,7 45 76,3 ± 2,9 63,6 ± 1,4 76,7 ± 1,8 76,1 ± 1,7 60 79,7 ± 3,1 68,8 ± 1,2 84,3 ± 5,4 81,3 ± 4,4 Bảng PL 1.4 Kết thử hòa tan rotundin viên hoàn giọt, viên Rotunda, nguyên liệu hỗn hợp vật lý Thời gian % rotundin hòa tan (phút) Viên hồn giọt Viên Rotunda Hỗn hợp vật lý Rotundin 24,0 ± 4,9 5,4 ± 0,5 2,6 ± 0,1 1,4 ± 0,1 10 40,4 ± 7,0 8,0 ± 1,4 5,0 ± 0,1 2,6 ± 0,2 15 51,2 ± 5,2 11,5 ± 0,2 7,0 ± 0,2 3,4 ± 0,5 30 67,5 ± 5,4 21,9 ± 1,3 10,3 ± 0,6 4,5 ± 0,2 45 76,3 ± 2,9 28,4 ± 0,1 13,1 ± 0,3 7,0 ± 0,3 60 79,7 ± 3,1 34,8 ± 0,8 14,4 ± 0,4 9,0 ± 0,1 Bảng PL 1.5 Kết thử hòa tan viên hồn giọt bào chế sau thử độ ổn định Thời gian % rotundin hòa tan (phút) Viên hồn giọt Viên sau thử độ ổn định 27,3 ± 1,8 22,4 ± 2,5 10 42,3 ± 2,1 40,9 ± 2,7 15 53,5 ± 4,2 54,0 ± 2,1 30 70,3 ± 1,3 69,8 ± 0,7 45 76,7 ± 1,8 76,1 ± 1,7 60 84,3 ± 5,4 81,3 ± 4,4 ... uống rotundin cần thiết Đến nay, có nghiên cứu cải thiện độ hòa tan rotundin nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa [23], nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano [40] Viên hoàn giọt dạng bào chế đưa... phương pháp thiết bị bào chế đơn giản; độ ổn định sinh khả dụng cao Do đó, đề tài Nghiên cứu bào chế viên hoàn giọt Rotundin thực với mục tiêu: Bào chế viên hoàn giọt rotundin với chất mang... mỏ, 14 Hình 2.1 Thiết bị nhỏ giọt tự chế tạo 2.2 Nội dung nghiên cứu 2.2.1 Bào chế viên hoàn giọt rotundin - Khảo sát thông số kỹ thuật để bào chế viên hoàn giọt rotundin:  Nhiệt độ pha đun