Nghiên cứu bào chế viên bao metronnidazol giải phóng tại đại tràng

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO • • B ộ Y TÉ • • TRƯỜNG ĐẠI • HỌC • DƯỢC • H À NỘI • - & & & LẠI THỊ VÂN QUỲNH NGHIÊN CỨU BÀO CHế VIÊN BAO METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN Vă N THẠC sĩ • • Dược HỌC • • Chun ngành:Cơng nghệ Dược phẩm Bào chế Mã số: 607301 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Hải HÀ NỘI - 2010 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến thầy TS Nguyễn Thanh Hải tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi thực đề tài Xin cảm ơn DS Nguyễn Cao Thắng, sinh viên Trần Quyết Tiến thực đề tài Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, kỹ thuật viên môn Công nghiệp dược, Bộ môn Bào chế - trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình bạn bè động viên, tạo điều kiện cho trình thực đề tài Hà Nội, ngày 20 tháng 01 năm 201.0 Học viên Lại Thị Vân Quỳnh ĐẶT Vấ N Đ Ề CHƯƠNG Tổ N G Q U A N .2 1.1 Thuốc giải phóng đại tràng .2 1.1.1 Đại cư ng 1.1.2 Đặc điểm sinh lý đường tiêu hóa liên quan đến dạng th u ố c 1.1.3 Các phương pháp bào chế thuốc giải phóng đại trà n g 1.2 Metronidazol 17 1.2.1 Công th ứ c 17 1.2.2 Tính c h ấ t 18 1.2.3 Dược động h ọ c 18 1.2.4 Tác dụng c h ế 18 1.2.5 Chỉ đ ịnh 18 1.2.6 Tương tác th u ố c 18 1.2.7 Tác dụng không mong m u ố n 19 1.2.8 Chống đ ịn h 19 1.2.9 Chế phẩm liều d ù n g 19 1.2.10 Các phương pháp định lượng m etronidazol 19 1.3 Một số cơng trình nghiên cứu liên quan đến dạng thuốc đến đích đại tràng 19 1.3.1 Các nghiên cứu liên quan đến m etronidazol hoạt chất khác điều trị lỵ amip đại tràn g 19 1.3.2 Các nghiên cứu liên quan đến dạng viên bao giải phóng đại tràng sử dụng gôm g u a r CHƯ ƠNG N G UYÊN LIỆU, THIế T BỊ VÀ PHƯ ƠNG PHÁP NGHIÊN C Ứ U 23 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên u 23 2.1.1 N guyên liệ u 23 2.1.2 Thiết b ị 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn m etronidazol .24 2.2.2 Phương pháp bào chế viên b a o .24 2.2.3 Các phương pháp đánh giá chất lượng viên bao m etronidazol nghiên c ứ u 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ T H ự C N G H IỆ M 32 3.1 Xây dựng đường chuẩn 32 3.1.1 Phương pháp đo quang môi trường HC1 ,1 N 32 3.1.2 Phương pháp đo quang môi trường đệm phosphat pH 7,4 33 3.1.3 Phương pháp đo quang môi trường đệm phosphat pH ,8 .34 3.2 Khảo sát xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng đích đại tràng 35 3.2.1 Ảnh hưởng tỷ lệ gôm guar Avicel PH 102 công thức màng bao môi trường pH khác n h a u 35 3.2.2 Ảnh hưởng tỷ lệ gôm guar Avicel PH 102 cơng thức m àng bao mơi trường có dịch vi sinh vật đại tràng lợn 37 3.2.3 Ả nh hưởng tỷ lệ gôm guar lactose công thức màng bao môi trường pH khác n h au 39 3.2.4 Ảnh hưởng tỷ lệ gôm guar lactose công thức màng bao mơi trường có dịch vi sinh vật đại tràng lợn 42 3.3 Khảo sát số tiêu viên bao metronidazol 45 3.3.1 Hàm lư ợ n g 45 3.3.2 Độ n g .46 3.3.3 Độ mài m òn 46 3.4 Nghiên cứu sơ độ ổn định viên bao metronidazol 47 CHƯ ƠNG BÀN LU Ậ N 49 4.1 dạng viên giải phóng đại tràng 49 4.2 môi trường thử hòa tan in vitro 50 4.3 định lượng hoạt chất metronidazol thử hòa tan .51 4.4 Ảnh hưởng tỷ lệ gơm guar đến giải phóng hoạt chất 51 4.5 Ảnh hưởng tá dược khác đến màng bao gôm guar 52 4.6 Nghiên cứu độ ồn định viên bao 52 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ Xu ấ T 53 Kết luận 53 Đề xu ất 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO CFU HPMC vsv : colony-forming units : hydroxypropylmethylcellulose : Vi sinh vật Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 23 Bảng 3.1: N ồng độ mật độ quang m etronidazol môi trường HC1 ,1 N 32 Bảng 3.2: N ồng độ m ật độ quang m etronidazol môi trường đệm phosphat pH ,4 33 Bảng 3.3: N ồng độ mật độ quang metronidazol môi trường đệm phosphat pH ,8 34 Bảng 3.4: Thành phần m àng bao gôm guar sử dụng Avicel PH 102 35 Bảng 3.5: Tỷ lệ (%) dược chất giải phóng cơng thức A l, A2, A3, A4 35 Bảng 3.6: Tỷ lệ (%) dược chất giải phóng công thức A2, A3, A4 37 Bảng 3.7: Tỷ lệ (%) dược chất giải phóng mơi trường có vi sinh vật mơi trường khơng có vi sinh vật công thức viên A 38 Bảng 3.8: Thành phần màng bao gôm guar sử dụng lactose 39 Bảng 3.9: Tỷ lệ (%) dược chất giải phóng cơng thức L l, L2, L3, L440 Bảng 3.10: So sánh tỷ lệ dược chất giải phóng cơng thức A I LI 41 Bảng 3.11: Tỷ lệ (%) dược chất giải phóng cơng thức L l, L2, L3, L4 mơi trường có dịch vsv đại tràng lợ n 42 Bảng 3.12: Tỷ lệ (%) dược chất giải phóng mơi trường có vi sinh vật mơi trường khơng có vi sinh vật cơng thức viên L 43 Bảng 3.13: Lực gây vỡ viên độ cứng viên L I 46 Bảng 3.14: Độ mài m òn viên bao L I 46 Bảng 3.15: Hàm lượng metronidazol viên trước sau thời gian bảo q u ản 47 Bảng 3.16: Tỷ lệ % m etronidazol hòa tan từ mẫu viên mơi trường khơng có vi sinh vật đại tràng lợn 47 Bảng 3.17: Tỷ lệ % m etronidazol hòa tan từ mẫu viên mơi trường có vi sinh vật đại tràng lợ n 48 Hình 2.1 Sơ đồ giai đoạn bào chế viên nhân m etronidazol 25 H ình 2.2 Sơ đồ giai đoạn bao v iê n 26 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn liên quan nồng độ m etronidazol môi trường pH m ật độ q u a n g 32 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn liên quan nồng độ m etronidazol môi trường đệm pH 7,4 m ật độ q u a n g 33 Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn phụ liên quan nồng độ m etronidazol môi trường pH ,8 m ật độ q u a n g 34 Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất viên A l, A2, A3, A 36 Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất cơng thức A2, A3, A4 m trường có dịch đại tràng lợ n 38 Hình 3.6: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất mơi trường có vi sinh vật khơng có vi sinh vật công thức viên A 39 Hình 3.7: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất viên L l, L2, L3, L 41 H ình 3.8: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất cơng thức A I L I 42 H ình 3.9: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng hoạt chất viên L I , L2, L3, L4 mơi trường có dịch đại tràng lợ n 43 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng dược chất m trường có vi sinh vật khơng có vi sinh vật công thức viên L 45 ĐẶT VẮN ĐÈ Dạng thuốc giải phóng đích đại tràng thu hút ý nhiều nhà khoa học Có nhiều phương pháp khác nhằm đưa dược chất đến đại tràng như: bao polyme trương nở hòa tan phụ thuộc pH, hệ thẩm thấu, hệ giải phóng theo thời gian vận chuyển đường tiêu hóa, hệ phân phối nhờ áp suất, sử dụng tiền thuốc sử dụng polyme bị phân hủy vi sinh vật đặc hiệu đại tràng Trong số phương pháp đó, việc sử dụng polyme tự nhiên bị phân hủy đặc hiệu vi sinh vật đại tràng hứa hẹn nhiều triển vọng [17] Trong số bệnh đại tràng hay gặp, lỵ amip bệnh phổ biến Việt Nam nước nhiệt đới phát triển điều kiện vệ sinh Bệnh sinh vật đơn bào Entamoeba histolytica gây Biến chứng lỵ amíp gây thủng ruột, xuất huyết tiêu hóa, lồng ruột, áp-xe gan, phổi, não Theo thống kê Tổ Chức Y tế Thế Giới, số người nhiễm lỵ amip nước nhiệt đới phát triển có lúc lên đến 50% dân số gây 100.000 ca tử vong năm [50] Do đó, việc điều trị lỵ amip việc làm cấp thiết Khi điều trị lỵ amip, thuốc điều trị cần phải đưa đến đại tràng diệt amip Tuy nhiên, với viên nén metronidazol thông thường, phần thuốc hấp thu vào tuần hoàn gây nhiều tác dụng khơng mong muốn Nhằm mục đích làm tăng hàm lượng metronidazol đại tràng, giảm lượng hoạt chất vào tuần hồn chung giảm tác dụng khơng mong muốn thuốc tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên bao metronidazol giải phóng đại tràng” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên bao metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp dập Đánh giá ảnh hưởng thành phần màng bao tới khả giải phóng hoạt chất từ viên Khảo sát số tiêu thử độ ổn định viên bào chế 3.3.2 Độ cứng Tiến hành đo lực gây vỡ viên 10 viên nén, lấy kết trung bình Phương pháp thử độ cứng trình bày mục 2.2.3.1 Kết trình bày Bảng 3.13 Bảng 3.13: Lực gây vỡ viên độ cúng viên L I Lực gây vỡ Đường kính Bê dày trung Độ cứng viên F (N) trung bình (cm) bình (cm) (N/cm2) 251 1,2 0,59 225,8 270 1,23 0,61 229,2 282 1,24 0,65 222,9 256 1,21 0,6 224,6 256 1,22 0,6 222,8 261 1,22 0,62 219,8 269 1,23 0,61 228,4 275 1,22 0,62 231,6 278 1,23 0,63 228,5 10 272 1,21 0,61 234,7 Trung bình 267 1,221 0,614 226,8 STT Nhận xét: Viên có lực gây vỡ viên trung bình 267 N, độ cứng trung bình 226,8 N/cm2, kết cho thấy viên đảm bảo độ cứng trình vận chuyển, bảo quản 3.3.3 Độ mài mòn Tiến hành đánh giá độ mài mòn 10 viên bao, làm lần lấy kết trung bình theo phương pháp trình bày mục 2.2.3.2, kết trình bày Bảng 3.14 Bảng 3.14: Độ mài mòn viên bao L I Lân đo M l(g ) M2 (g) X (% ) 75,395 75,365 0,039 75,267 75,233 0,045 75,078 75,038 0,053 Trung bình 75,247 75,212 0,046 Trong đó: M : khối lượng viên ban đầu 10 M2: khối lượng 10 viên sau thử mài mòn X: độ mài mòn Nhận xét: Độ mài mòn viên trung bình 0,046% < 1% Viên LI đạt yêu cầu độ mài mòn viên nén 3.4 Nghiên cứu sơ độ ổn định viên bao metronidazol Công thức LI bào chế theo mục 2.2.2 thử độ ổn định theo phương pháp trình bày mục 2 3.5 điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc, kết trình bày Bảng 3.15, Bảng 3.16 Bảng 3.17 Bảng 3.15: Hàm lượng metronidazol viên trước sau thời gian bảo quản Mầu viên Ban đầu % metronidazol 99,85 Điều kiện thường Lão hóa cấp tốc Sau tháng Sau tháng Sau tháng Sau tháng 98,34 98,03 97,50 95,13 Bảng 3.16: Tỷ lệ % metronidazol hòa tan từ mẫu viên mơi trường khơng có vi sình vật đại tràng lợn Thời gian (giờ) Tỷ lệ % metronidazol giải phóng theo thời gian Ban đầu Điều kiện thường Điều kiện lão hóa cấp tốc Sau tháng Sau tháng Sau tháng Sau tháng 0,55 0,77 0,63 ,0 1,50 5,30 4,97 6,56 8,16 8,89 24 99,95 96,54 94,36 96,55 94,55 Bảng 3.17: Tỷ lệ % metronidaz hòa tan từ mẫu viên mơi trường có vi sinh vật đại tràng lợn Tỷ lệ % metronidazol giải phóng theo thòi gian Thời gian (giờ) Ban đầu Điều kiện lão hóa cấp tốc Điều kiện thường Sau tháng Sau tháng Sau tháng Sau tháng 0,61 0,59 0,71 1,34 1,47 3,65 2,07 5,26 7,52 8,09 24 100 100 100 100 100 Ghi chú: sau 24 viên bị vỡ hồn tồn mơi trường có dịch sinh vật đại tràng lợn nên xem giải phóng 0 % Nhận xét - Cảm quan: Viên tròn đều, khơng bị bong mặt hay sứt cạnh - Hàm lượng dược chất: thay đổi không đáng kể so với bào chế - Độ hòa tan: So với ban đầu, viên trì khả bảo vệ dược chất đầu môi trường mô dày (pH 1) ruột non (pH 7,4) với tỷ lệ dược chất giải phóng 90%, có vi sinh vật đại tràng viên bị vỡ hoàn toàn dược chất giải phóng đạt 0 % C H Ư Ơ N G B À N L U Ậ N Metronidazol thuốc diệt amip thuộc nhóm dẫn xuất 5-nitroimidazol Tuy nhiên, hiệu điều trị amip đại tràng chưa cao thường phải dùng liều metronidazol cao liều bình thường đủ lượng hoạt chất đại tràng để diệt amip Trên giới, có nhiều cơng trình nghiên cứu dạng thuốc đến đích đại tràng để điều trị amip nhằm giảm liều dùng thuốc hạn chế tác dụng không mong muốn toàn thân 4.1 v ề dạng viên giải phóng đại tràng Đại tràng đường đưa thuốc quan trọng, thuộc đường tiêu hóa, có nhiều đặc điểm hấp thu khác biệt mà phần khác đường đường dùng khơng có Trên giới nhiều nghiên cứu sử dụng đại tràng để đưa thuốc vào thể Từ năm 1991, David R Friend giới thiệu tổng quát phương pháp để bào chế thuốc giải phóng đại tràng Đồng thời ông cho biết bào chế thuốc giải phóng đại tràng có nhiều ứng dụng quan trọng lĩnh vực dược trị liệu Một số bệnh, đặc biệt bệnh viêm nhiễm đại tràng, điều trị hiệu nhờ đưa thuốc tới giải phóng vùng bệnh [19] Sau đó, năm 1992, Randall J Mrsny hấp thu thuốc đại tràng xem đường sử dụng thuốc thay thể cho đường tiêm nêu nên tiềm hạn chế đường dùng Tác giả thảo luận phương pháp nghiên cứu tăng cường hấp thu thuốc đại tràng sở tác động đến chất tự nhiên hóa học sinh học đại tràng Tác giả nêu nỗ lực vấn đề nghiên cứu xác định yếu tố kiểm soát hấp thu thuốc đại tràng [24] Tại Việt Nam, dạng thuốc đến đại tràng đề tài mẻ cơng trình nghiên cứu vấn đề Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên bao metronidazol giải phóng đại tràng” hy vọng đóng góp dạng thuốc Với hướng nghiên cứu lựa chọn phương pháp sử dụng polyme tự nhiên bị phân hủy nhờ vi sinh vật đại tràng So sánh với phương pháp khác sử dụng pH, thời gian, áp suất, phương pháp có ưu điểm tính đặc hiệu cao, nguyên liệu sử dụng khơng độc, rẻ tiền Gơm guar có đặc tính trương nở, tạo gel tốt, không bị tan nhiều nước, chịu nén tốt dễ dập viên lựa chọn cho viên tác dụng đại tràng Ngoài ra, với điều kiện thí nghiệm sẵn có, phương pháp bao nén sử dụng để bao viên nhân Đây phương pháp đơn giản, dễ sử dụng Tuy nhiên, chưa có máy dập bao viên nên chúng tơi sử dụng máy dập tay, thủ cơng khó dập mẻ lớn Điều cần ý khắc phục cơng trình nghiên cứu sau 4.2 mơi trường thử hòa tan in vitro Mơi trường đại tràng khác biệt so với dày ruột non, đặc biệt có mặt hệ vi sinh vật, vậy, việc mơ xác mơi trường đại tràng điều kiện thử nghiệm hòa tan in vitro thách thức lớn Mặt khác, thử nghiệm in vitro khó thực mơ hình thử hòa tan dược điển Mỹ Ket có thêm phương pháp thử độ hòa tan khác thay nhằm mô tốt điều kiện đại tràng Chẳng hạn như: thêm enzyme phân hủy polysaccharid vào dịch thử, thêm dịch đại tràng chuột thêm phân người vào dịch thử, dung môi trường nuôi cấy nhiều giai đoạn [48], [49] Chúng lựa chọn dịch đại tràng lọn để thử hòa tan vì: + Dịch đại tràng lợn thu dễ dàng từ lò mổ lượng dịch thu lớn Khi mổ lợn, để đảm bảo điều kiện kỵ khí cho dịch đại tràng cần thắt hai đầu đại tràng lại Sau đó, tiến hành lấy dịch đại tràng điều kiện sục khí C 02 Tuy nhiên, việc lấy dịch đại tràng lợn có nhược điểm dịch đại tràng lần thử không giống ảnh hưởng thức ăn, thời gian tiêu hóa, thuốc người chăn ni sử dụng cho lợn Điều gây khó khăn cho việc định lượng hoạt chất mơi trường thử hòa tan + Do với đề tài nghiên cứu sau tiến hành ni chuột, cho ăn gơm guar để kích thích tạo enzym, sau tiến hành mổ lấy đại tràng chuột điều kiện sục khí C N để đảm bảo vi sinh vật kỵ khí khơng bị chết tiếp xúc Ơ2 khơng khí [29] Nhược điểm phương pháp lượng dịch đại tràng thu từ chuột ít, điều kiện ni, mổ phức tạp tốn 4.3 v ề định lượng hoạt chất metronidazol thử hòa tan Thành phần dịch đại tràng lợn phức tạp, nên việc định lượng metronidazol mơi trường thử khó khăn Để định lượng tiến hành ly tâm, lọc màng lọc loại khuẩn định lượng phương pháp HPLC [29] Phương pháp định lượng tốn kém, lượng metronidazol giải phóng bị mát trình ly tâm, lọc hấp thụ vào thành phần dịch đại tràng, nên kết đo chưa xác Vì vậy, chúng tơi chọn hướng xác định hàm lượng metronidazol viên lại Cách định lượng nhanh, rẻ Tuy nhiên, khó xác định thời điểm rã giải phóng viên lấy mẫu lúc 24 Do đó, cần có định lượng trước 24 để xác định thời điểm rã viên nghiên cứu sau 4.4 Ảnh hưởng tỷ lệ gơm guar đến giải phóng hoạt chất - Màng bao gôm guar bị phân hủy thành phần vi sinh vật đại tràng lợn giải phóng hoạt chất cho thấy chứng minh khả giải phóng đặc hiệu đại tràng gơm guar - Màng bao chứa gơm guar có tác dụng kéo dài thời gian giải phóng dược chất Ở tỷ lệ thích hợp gơm guar bảo vệ dược chất môi trường mô dày, ruột non đầu giải phóng hoạt chất sau 24 môi trường mô đại tràng - Tuy nhiên, tỷ lệ gôm guar cao, lớp gel trương nở dày enzym vi sinh vật đại tràng phân hủy hết lớp vỏ gel nên viên khơng rã hoạt chất giải phóng theo chế khuếch tán thụ động với tỷ lệ < 50% Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả khác [27], [29] 4.5 Ảnh hưởng tá dược khác đến màng bao gôm guar Avicel lactose lựa chọn để nghiên cứu ảnh hưởng tá dược khác đến thành phần màng bao gôm guar Kết cho thấy: - Cả Avicel lactose giúp cải thiện khả thấm nước vào màng bao gôm guar, giúp màng bao trương nở tạo điều kiện cho vi sinh vật đại tràng xâm nhập, phân hủy màng bao - Lactose với tỷ lệ thích hợp giúp viên tự rã giải phóng hoạt chất sau 24 với tỷ lệ >90% mà khơng cần có mặt vi sinh vật đại tràng lợn Điều thuận lợi thuốc diệt khuẩn dùng đại tràng, tá dược phụ thuộc vi sinh vật đại tràng, lượng vi khuẩn bị diệt đưa viên thứ thể làm cho viên thứ vào nhiều có khó giải phóng hoạt chất 4.6 Nghiên cứu độ ổn định viên bao Chúng đánh giá sơ độ ổn định viên bao metronidazol 200 mg nhằm nâng cao tính ứng dụng đề tài Trong điều kiện thường phòng thí nghiệm điều kiện lão hoá cấp tốc, sau tháng bảo quản tiêu đánh giá cảm quan, hàm lượng dược chất mức độ, tốc độ hoà tan dược chất viên không thay đổi chứng tỏ viên tương đối ổn định K Ế T L U Ậ• N V À Đ Ề X U Ấ T Kết luận Sau thời gian thực đề tài theo mục tiêu đề ra, thu số kết sau: xây dựng công thức bào chế viên bao metronidazol 200 mg giải phóng đại tràng phương pháp dập nén Bước đầu xác định công thức công thức viên metronidazol giải phóng đại tràng (cơng thức Ll) Công thức (mg) Nhân metronidazol Metronidazol 200 PVP K30 Crospovidon 12,5 Lactose 28,75 Aerosil 1,25 Mg Stearat 2,5 Màng bao Gôm guar 100 Lactose 357,5 PVP K30 35 Aerosil 2,5 Mg Stearat ảnh hưởng thành phần màng bao đến khả giải phóng hoạt chát - Xác định khác tỷ lệ (%) dược chất giải phóng mơi trường có vi sinh vật khơng có vi sinh vật Điều chứng tỏ có phân hủy vi sinh vật đại tràng màng bao sử dụng gôm guar làm chất mang - Vỏ bao gơm guar có tác dụng kéo dài thời gian giải phóng hoạt chất - Trong công thức màng bao phối họp với Avicel, tỷ lệ gơm guar 25% viên giải phóng đặc hiệu đại tràng, tăng tỷ lệ gơm guar (30% 35%) viên giải phóng < 50% dược chất sau 24 giờ, giảm tỷ lệ gôm guar (2 %) viên bị vỡ trước đến đại tràng - Trong công thức màng bao phối hợp với lactose, gôm guar chiếm tỷ lệ 20% 25% màng bao nén giúp bảo vệ dược chất đầu thử hòa tan giải phóng hồn tồn dược chất sau 24 mơi trường có vi sinh vật đại tràng Tỷ lệ gôm guar cao (30% 35%) viên giải phóng 90% hoạt chất sau 24 mơi trường có khơng có dịch đại tràng lợn khảo sát so tiêu nghiên cứu độ on định - Viên bao theo cơng thức LI có độ cứng cao, độ mài mòn thấp đảm bảo độ bền học viên - Sau tháng sơ đánh giá độ ổn định viên bao metronidazol theo công thức L điều kiện thường điều kiện lão hoá cấp tốc, nhận thấy, tiêu cảm quan, hàm lượng dược chất, độ hoà tan dược chất viên nang giảm không nhiều so với viên điều chế Đề xuất Từ kết nghiên cứu chúng tơi có đề xuất sau: - Nghiên cứu thử hòa tan điều kiện thử viên metronidazol thứ để xét ảnh hưởng metronidazol hoạt động vi sinh vật đại tràng, ảnh hưởng đến giải phóng hoạt chất viên thứ hai - Nghiên cứu bào chế quy mô lớn để khẳng định lại kết thực nghiệm - Tiến hành nghiên cứu đánh giá thơng số q trình bào chế - Vì nguồn ngun liệu gơm guar nước nên khó khăn q trình sản xuất quy mơ cơng nghiệp Do cần tiến hành nghiên cứu tá dược thay làm chất mang dạng thuốc tác dụng đích đại tràng Tá dược nghiên cứu thay pectin nguồn nguyên liệu sản xuất pectin nước lớn pectin sử dụng rộng rãi công nghiệp thực phẩm đặc biệt sản xuất bánh kẹo TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn bào chế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 2, tr 174 - 178 Bộ môn bào chế, Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, NXB Y học, tr 132-187, 210-238 Bộ môn Dược lý, Đại học Dược Hà Nội (2006), Dược lý học, tập 2, NXB Y học, tr 184 - 186 Bộ mơn Hóa dược, Đại học Dược Hà Nội (1998), Hốa dược,Trung tâm thông tin thư viện - Đại học Dược Hà Nội, tr 310 - 312 Bộ môn Sinh lý học (1999), Sinh lý học, NXB y học, tập Dược điển Việt Nam III (2002), Phụ lục 26, 30, tr 179 Phan Thị Thu Hà (2008), Nghiên cứu điều chế tá dược dập thẳng dùng bào chế giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, trường ĐH Dược Hà Nội Phạm Thị Minh Huệ cs (2009), “Nghiên cứu bào chế viênnén captopril giải phóng theo nhịp”, Tạp chí dược học, 397, tr 23-27 Từ Minh Koóng, Nguyễn Thanh Hải (2008), “Thuốc tới đích”, Tạp chí dược học, 388, tr 2-3, 17 10 Từ Minh Koóng, Nguyễn Thanh Hải (2008), “Thuốc tới đích”, Tạp chí dược học, 389, tr 2-4, 35-38 11 Lại Thị Vân Quỳnh (2006), Nghiên cứu chế thử tá dược dập thẳng từ tinh bột calcỉ phosphat, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ đại học, trường ĐH Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 12 Michael E Aulton (1998), Pharmaceutics: the sciences o f dosage form design, Chuchill Living Stone, p 197-209, 423-424 13 Gilbert s Banker and Christopher T Rhodes (2002), Modem pharmaceutics, Fourth edition, Merkel Dekker, p 324-330 14 Abdul w Basit (2005), “Advances in colonic drug delivery:, Drugs, 65 (14), p 1991 -2 0 15 Sandrine Bourgois, Richard Harvey and Elias Fattal (2005), “Polyme colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins and nucleic acids”, Am J Drug Deliv., 3(3), p 171 - 204 16 Chourasia MK, Jain SK (2004), “Potential of guar gum microspheres for target specific drug release to colon”, JD rug Target, 12(7), p 435 - 442 17 M K Chourasia and s K Jain (2004), “Review: Polysaccharides for colon targeted drug delivery”, Drug Deliv., 11, p - 148 18 M.K Chourasia and s K Jain (2004), “Design and development of multiparticulate system for targeted drug delivery to colon”, Drug Deliv., 11, p 201-207 19 David R Friend (1991), “Colon-specific drug delivery”, Adv Drug Deivl Reviews, 7, p 149-199 20 David R Friend and Thomas N Tozer (1992), “Drug glycosides in oral colonspecific drug delivery”, J Cont Rel., 19, p 109-120 21 Alvarez Fuentes et al (2004), “Development of enteric coated timed-release matrix tablets for colon targeting”, J Drug Target, 12, p 607-612 22 Anekant Jain, Yashwant Gupta and Sanjay K Jain (2007), “Potential of calcium pectinate beads for target specific drug release to colon”, J Drug target, 15, p 285-294 23 Munira Momin and K Pundarikakshudu (2007), “Design, development and in vitro evaluation of sennosides tablets containing pectin HPMC for colonic drug delivery”, Ind J Pharm Sci., 69(3), p 394-401 24 Randall J Mrsny (1992), “The colon as a site for drug delivery”, J Cont Rel., 22, p 15-34 25 Mundargi et al (2007), “Development of polysaccharide-based colon targeted drug delivery systems for the treatment of amoebiasis”, Drug Dev Ind Pharm., 33, p 255-264 26 Y.S.R Krishnaiah et al (1998), “Evaluation of guar gum as a compression coat for drug targeting to colon”, Int J Pharm., 171, p 137-146 27 YS Krishnaiah et al (2002), "Design and in vitro evaluation of oral colon targeted drug delivery systems for tinidazol", J Drug Target., 10, p 579-584 28 Y.S.R Krishnaiah et al (2002), “In vitro drug release studies on guar gumbased colon targeted oral drug delivery systems of 5-fluorouracil tablets”, Eur J Pharm Scien., 16, 185-192 29 Y.S.R Krishnaiah et al (2002), “Studies on the development of oral colon targeted drug delivery systems for metronidazole in the treatment of amoebiasis”, Int J Pharm., 236, p 43-55 30 Y.S.R Krishnaiah et al (2003), “In vivo evaluation of guar gum-based colontargeted drug delivery systems of omidazole in healthy human volunteers”, J Drug Target., 11, p 109-115 31 Y.S.R Krishnaiah et al (2003), “In vivo pharmacokinetics in human volunteers: oral administered guar gum-based colon-targeted 5-fluorouracil tablets”, Eur J Pharm Scien., 19, 355-362 32 Y.S.R Krishnaiah et al (2003), “Pharmacokinetic evalution of guar gum based colon targeted drug delivery systems of tinidazole in healthy human volunteers”, Eur J Pharm Scien., 10, p 263-268 33 YS Krishnaiah et al (2003), "Pharmacokinetic evaluation of guar gum-based colon-targeted oral drug delivery systems of metronidazole in healthy volunteers", Eur J Drug Metab Pharmacokinet , 28, p 278-294 34 Shantha L Kosaraju (2005), “Colon targeted delivery systems: Review of polysaccarides for encapsulation and delivery”, Critical reviews in food science and nutrition, 45, p 251-258 35 Kumar p, Singh s, Mishra B (2008), “Colon targeted delivery systems of metronidazole based on osmotic technology: development and evaluation”, Chem Pharm Bull, 56(9), p 1234 - 1242 36 Mine Orlu et al (2006), “Design and evaluation of colon specific drug delivery system containing flurbiprofen microsponges”, Int J Pharm., 318, p 103-117 37 Dilip M Praikh (1997), Handbook o f pharmaceutical granulation, Marcel Dekker INC, p 526-531 38 Y v Rama Prasad et al (1998), “In vitro evaluation of guar gum as a carrier for colon-specific drug delivery”, J Cont Rel., 51, 281-287 39 Micheál J Rathbone, Jonathan Hadgraft, Michael s Roberts (2003), Modified-Release drug delivery technology, Marcel Dekker Inc, p 224-228 40 Hans Schreier (2001), Drug targeting technology: Physical-ChemicalBiological methods, Merkcel Dekker, p 36-37 41 V.R Sinha et al (2005), “In vivo evaluation of time and site of disintegration of polysaccaride tablet prepared for colon-specific drug delivery”, Int J Pharm., 289, p 79-85 42 V.R Sinha, Rachna Kumria (2001), “Polysaccharrides in colon-specific drug delivery”, Int J Pharm., 224, p 21 - 33 43 Naikwade Sonali et al (2008), “Development of time and pH dependent controlled release colon specific delivery of tinidazole”, DARU, 16(3), p 119-127 44 The British Pharmacopoeia, (2007), metronidazole 45 The United States Pharmacopoeia 29 (2006) 46 Th F Vandamme et al (2002), “Review: The use of polysaccharides to target drugs to the colon”, Carbonhydrate Polymes, 48, p 219-231 47 Neena Washington, Clive Washington, Clive Wilson (2000), Physicological Pharmaceutical: Barriers to Drug Absorption, CRC Press, p 149 - 151 48 Libo Yang (2008), “Biorelevant dissolution testing of colon-specific delivery sytems activated by colonic micro flora”, J Cont Rel., 125, p 77-86 49 Libo Yang et al (2002), “Colon-specific drug delivery: new approaches and in vitro/in vivo evaluation”, Int J Pharm., 235, p 1-15 50 http://www.who.inưvaccine research/diseases/soa parasitic/en/indexl html ... thuốc tiến hành đề tài: Nghiên cứu bào chế viên bao metronidazol giải phóng đại tràng với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên bao metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp dập Đánh... thuốc giải phóng đại tràng Hệ bào chế giải phóng đại tràng phải đạt yêu cầu khơng giải phóng hoạt chất dày ruột non cho phép giải phóng hoạt chất đại tràng Đối với dạng thuốc đích đại tràng, ... non Đại tràng chia thành manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống, đại tràng xích ma, trực tràng hậu mơn Đường kính đại tràng giảm liên tục từ cực đại (khoảng 8,5 cm) manh tràng